CS226006B2 - Method of preparing 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline - Google Patents

Description

Vjrnniez se týká nového chemického způsobu výroby 7,8-dichlor-1,2,3,4-tetaihydroisochinolinu, který spočívá v tavení chloridu hlinitého s N-halogenethyl nebo N-hynrooyyethn-2,3-dichlorbenzylaminy.

Určité substituované 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinoliny již byly popsány jako inhibitory fenylethanolamin-N-meehyniransferázy (viz americký patent č. 3 939 164). Popsaný způsob výroby těchto sloučenin spočívá v hydrogenaci odpooídajících isochinolinů.

Způsob podle vynálezu je v zásadě možno, popsat následujícím reakčním schématem:

(I)

Cl (II) v němž X znamená hydroxyskupinu, atom chloru nebo bromu.

Vzhledem k dosažení dobrého výtěžku je výhodným zbytkem ve významu symbolu X atom chloru nebo hydroxylová skupina. Z hlediska celkových výrobních nákladů je pak nejvýhodnéjším zbytkem ve významu symbolu X hydroxylová skupina.

VVcbozí S^-dichlorbenzylamin obecného vzorce I je možno použt bu3 ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jejíž přítomnost na dusíkovém atomu nebrání cyklizaci nebo tvorbě komplexu s chloridem hlinitým, nutného pro proběhnutí cyklizace. Výhodnými solemi jsou hydrohalogcnidy, zejména hydroobhorid, i když je obecně možno použít libovolnou sůl, 226006 · o níž je v daném oboru známo, že je použitelná pro syntézy. Jako příklady těchto solí lze uvést sulfáty, fosfáty, sulfemáty, meethrylulfomáty, acetáty, msleáty, nitráty, formiáty, oxaláty a Ji^né obvyklé soli.

Pokud se používá výchozí meleeiál ve formě báze, je přeměňován na hydrochhorid in šitu působením chlorovodíku -vznikajícího v průběhu reakce. Je zřejmé, že rovněž i Ji^né soli o_í..i-₍^,u být v průběhu reakce obdobně přeměňovány na hydrocHlorid.

Jako - cyklizačoí činidlo se používá chlorid hlinitý, který se zbytkem ve významu «ymbo*X tvoří Friedel-Crlfesův komplex, který podléhá cykl-izaci za vzniku žádaného produktu. K reakci je - možno pouužt st^e^chi^om^e^:rické mnoožtví chloridu hlinitého, v praxi se i”ek dávě přednost pouští 2 až 3 mooekvivelentů chloridu hlinitého, vztaženo na benzyl»mi.n. Po;užití n·. 1bytku cyklizečního činidle není reakci na závadu, nehledíme-M ovšem na - vyššímáVl·ady. Foku ' ve výchozí látce znamená X hydroxylovou skupinu, je zapotřebí použít ještě delší mol ekvivalent chloridu hlinitého.

K regulaci teploty výsledné eutektické směsi nebo k podpoře reakce je možno chlorid hlinitý rovněž mííit s jitými solemi. Takovýmito solemi jsou neobvykleji halogenidy alkalických kovů nebo halogenidy amooooé. Jako příklady lze uvést chlorid ι^^ι^ιο/) chlorid sodný nebo chlorid draselný. Tyto delší soli se ' obvykle pou^v^í v VatalytCckýcl ^n^svích, tj. v nižších oež seechioietrických množ^ích vzhledem k chloridu hlinitmmu. Výhodným reakčním čioideem je kombinace chloridu hlinitého a chloridu amoonoého.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se výchozí beozylamio nechá reagovat· s chloridem hliniýým v - nepřítomnooti organického rozpouštědla při teplotě zajištující dobrý kontakt mezi ^akčními složkami.

Obecně je možno reakci provádět při teplotě zhruba od 160 do 210 °C, po dobu od - 5 do 18 hodio. Reakční doba lochoolteloё závisí na reakční teplotě a reakce se normálně oechá probíhat až do prakticky úplného ukončení. Velmi dobrých výtěžků se dosahuje při teplotě zhruba od 180 do 200 °C a při reakční době v rozmezí od 8 do 12 hodio. ZnammeO-li X atom - chloru - oebo hydroxylovou skupinu, dosahuje se za těchto podmínek výtěžků zhruba od 80 do 85 %. V průběhu reakce se uvolňuje chlorovodík, který je třeba, jak je v daném oboru známé, zachycovat oebo odvádSlt.

Reelk&iní směs - se účelně zpracovává o sobě známým způsobem, oejobvyykeji rychlým ochlazením, odstraněním hlinitých solí a následující extrakcí s vyčištěním žádaného produktu.

* V/cIioszzC látky obecného vzorce I se připravují N-alkylací eehaool8minu za pouští 2,3-dichlorbeozaldehydu za redukčních podmínek a následujícím působením t^hi^oo^^Lchlori^d^u v případě, že se má připravit příslušný chlorderivát (sloučenina vzorce I, v němž X znamená atom chloru). Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru, atom bromu oebo hydroxylovou skupinu, jsou novými látkami.

Rylo zjištěno, že prováděním reakce při vyšších teplotách je - možno dosáhnout lepších a reprodu^ovatl^jších výtěžků žádaného 7)8-dichlořtetahl'ydroisochinoliou) přičemž postup sám je - lépe upotřebitelný v . technickém mžitku a dosahuje se při něm vysokého prosazení produktu.

Výhodné provedení způsobu podle vynálezu, při němž se používá výchozí mateiál obsahující ve významu symbolu X atom chloru, je ještě mnohem přek^^t^i^p^i^Č^jjéí v tom ohledu, že během reakce dochází jen ve velmi malém mměltku k dehelogunaci oebo nepravidelné s^bn^ci halogenovaného' kruhu. Rylo rovněž možno očekávat sžbbtitlci druhého halogenu ne kruhu ve výchozím beozylamLou) čímž by se cyklizace ztížila.

NeH^hoodOjŠí provedení způsobu podle vynálezu spočívá v pouští výchozího benzylaminu s tuminální neaktivovanou hydroxylovou skupinou (sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu). Při tomto provedení není nutno připravovat příslušný halogenderivát, přičemž se při· něm dosahuje stále ještě velmi dobrých výtěžků.

VyináLez ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v·žád . nám směru neomeeuue.

Přk la 'dl

V 7 1 ethanolu se za míchání a záhřevu rozpuutí 1 kg (5,71 mol) 2,3-dichlorbenz8ldehydu e k roztoku se při teplotě místnosti přikape 353,5 ml (5,85 mol) ethanolaminu. Reakce se nechá probíhat přes noc, načež se k výsledné směsi během 3 hodin pomalu přidá za chlazení

278,7 g (7,37 mol) natruumborohrdridu. Reakční směs se 36 hodin míchá, pak se odpaří na olejovitý zbytek, který se osmrát extrahuje vždy 1 litrem ethyletheru. Etherický extrakt ' se promije šestkrát vždy 350 ml 20% kyseliny chlorovodíkové nasycené chloridem sodným, spojené kyselé extrakty se ochladí na 0 °C, pevným hydroxidem sodným se zelkelizují ne pH 12 ε extrahuuí se ethyl-etherem.

Etherické extrakty se v/suuí, odpaří se, zbytek se nechá přes noc stát při teplotě 4 °C, pak se vyjme směsí isopropylalkoholu a etheru, ochladí se a podrobí se reakci s plynným chlorovodíkem, při níž se vyloučí bílý krystalický N-^hУdtsyerhyll2,3-iichlsrbenzylaminAnalýze:

vypočteno: ‘ 42,13 % C, 4,71 % H, 5,46 % N, 41,46 % Cl; nalezeno: 41,77 % C, 4,69 % H, · 5,54 % N, 41,85 % Cl.

g (0,18 mol) N-lhldOoχlehyl-2,3-iichlorbenzylθminu se smísí s 63 g (0,47 mol) chloridu hlinitého a 7,5 g (0,4 mol) chloridu amomného, a směs se za míchání zalhřeje na 195 °C (při teplotě cca 180 °C vznikne tavenina). Po 1 hodině se k reakční směsi přidá druhý podíl chloridu hlinitého (63 g) a v záhřevu na teplotu 195 až 200 °C se pokračuje ještě 7 hodin. Po ukončení reakce se směs ochladí na 80 °C a tavenina se přidáním 75 ml.chlorbenzenu převede na pohyblivou kapalinu.

Po dalším ochlazení na 36 °C se reakční směs vylije do 1 litru 10% kyseliny chlorovodíkové, roztok se ochladí a zalkalizuje se pevným hydroxidem sodným ns pH 11 (podle pH-paaívku). Alkalická vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 700 ml meet^enchloridu, spojené organické fáze še vysuší a z^l^uu^ltí se na · polovinu svého původního objemu.

Do zbylého meelhřlenchlsridového roztoku se uvádí plynný chlorovodík, čímž · se vysráží surový produkt. Získá se 34,98 g (80,58 %)/<surového 7,8-iichlsг-1,2,3,4-tetrahlirsisschinschloridu, jehož čistota je podle vysokotlaké kapalinové chrsmaaogrtfir 90,15 %.

Příklad 2 ‘

K roztoku 14,1 g (0,004 mol) N-hyli·osχle^hl-2,3-iichlorbenzylaminu ve 120 ml chloroformu · se pomelu přidá 14,1 g (0,118 mol) thisnylchlsriiu, směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 0 °C. Ve výtěžku·88,1·% se získá bílý N-chloret hyl-2,3-dichStrrθnzyaθminhydrochlorii.

Analýza: vypočteno: 39,31 % C, 4,03 % H, 5,09 % N, 51,57 % Cl; . nalezeno : 38,80 % C, 3,92 % H,· 5,05 · % N, 51 ,83 % Cl.

4,0 g (14,55 maol) N-chΓorethyl-2,3-dCchSobrnnzyaaminhyirschlsriiu se smísí s 0,3 g (5,7 oooI) chloridu amomného a 4 g (30 оюо1) · chloridu hlinitého, směs se vnese do válcové reakční nádoby opatřené visutým míchadlem a reakční nádoba se vloží do olejové lázně zahří226006 voně пв 180 až 185 °C. Dojde к pomalému vývoji plynu a směs přejde ne pohyblivý tmavý roztok. Po 1,5 hodiny se přidá chlorid hlinitý v množství 3 g (22,5 mmol) a v reakci se pokračuje 16 hodin. Reakční směs se ochladí na 90 °C a za intenzivního míchání se vylije do studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (25 ml koncentrovaná kyseliny smísené se 75 ml vody s ledem). Po promíchání při teplotě místnosti se získá téměř čirý roztok, který se ochladí a přidá se к němu 10 g viněnu amonného a 50% roztok hydroxidu sodného.

Přechodně se vysráží hydroxid hlinitý, který ae rozpustí při dalším přidávání báze do pH 12. Produkt se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 2,8 g se rozpustí v etheru а к roztoku se přidá roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu.

Směs s vyloučeným pevným produktem se promíchá při teplotě 20 °G, produkt se pak odfiltruje a promyje se studeným isopropylalkoholem. Získá se 2,82 g (11,83 mmol, 81 %) 7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu o teplotě tání 221 až 224 °C, jehož čistota podle plynové chromatografie Činí 99 %.

Příklad 3 (a) 2,0 g (7,3 mmol) N-chlorethyl-2,3-dichlorbenzylaminu se smísí s 0,2 g (3,7 mmol) chloridu amonného s 2 g (15 mmol) chloridu hlinitého, a směs se nechá analogickým postupem jako v příkladu 2 reagovat při teplotě 178 až 183 °G. Dojde к vývoji kyselého plynu a směs přejde na jasně červenou tavenlnu. Po 1,5 hodiny se přidá dalších 1,5 g (11,25 mmol) chloridu hlinitého, přičemž dojde к dalšímu vývoji kyselého plynu. Reakční směs se míchá⁴ještě 16 hodin. Po této době se obsah baňky, tvořený černou taveninou, rychle vnese do intenzivně míchaného ledově chladného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25 ml koncentrované kyseliny + 75 ml vody s ledem).

Výsledná směs se energicky míchá bž do ohřátí na teplotu místnosti. Ve výsledném slabě olivově zeleném roztoku se rozpustí 10 g vinanu amonného a roztok se 80% pevným hydroxidem sodným zalkalizuje ne pH 12. Produkt se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethyletheru, nažloutlá organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se do konstantní hmotnosti zbytku. Sytě Žlutý nebo nahnědlý olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi 15 ml diethyletheru a 10 ml isopropylalkoholu, roztok se ochladí na 0 °C a za intenzivního míchání se do něj až do pH 2 uvádí plynný chlorovodík. Zhruba při pH 4 se začne tvořit bílá sraženina. Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C, produkt se odfiltruje a promyje se studenou směsí diethyletheru a isopropylalkoholu. Po vysušení přes noc při teplotě 26 °C za tlaku 10,1 kPa, se získá 1,50 (86,2 %) žádaného 7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje produkt jako hlavní složku žádaný tetrahydroisochinolin spolu s pouze stopovým množstvím rychleji postupujícího materiálu.

b) Za použití stejných reakčních podmínek a způsobu izolace se reakci 2,0 g (6,0 mmol) N-hydroxyethyl-2,3“dichlorbenzylaminhydrobromidu s 5 g (37,5 mmol) chloridu hlinitého a 0,3 g (5,6 mmol) chloridu amonného v tavenině získá 1,19 g (75,3 %) 7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochloridu, jehož čiptota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie Činí 95,1 %.

(O Z 2,9 g (7,8 mmol) hydrochloridu hydroxyderivátu se získá 1,52 g (81,7 %) produktu o čistotě 98,7 %.

d) Směs 4,0 g (11 mmol) N-bromethyl“2,3“dichlorbenzyleminhydrobromidu (připraven dvenáctihodinovým varem pod zpětným chladičem směsi N-hydroxyethy1-2,3-dichlorbenzylaminu s 48% kyselinou bromovodíkovou), 9,6 g (72 mmol) chloridu hlinitého e 0,5 g (5,1 mmol) bromidu amonného se nechá shoro popsaným způsobem reagovat při teplotě 167 °G, přičemž v češe C se přidají 4 g chloridu hlinitého, v čase 1 hodina 3 g e v češe 3 hodiny 2,6 g chloridu hlinitého. Získá se 0,789 g (30,7 %) nečistého produktu ve formě hydrochloridu.

(p) Změs 2,9 g (7,8 mmol) N-hydroxyethyl-2,3-dichloi'benzylaminhydrochloridu, 5,0 g (37,5 rnmol) chloridu hlinitého a 0,13 g (5,1 mmol) chloridu sodného se nechá reagovat s chlorideo hlinitým, který se přidává postupné tak, že v čase 0 se přidají 2 g, v čase 1/2 hodiny 1 g a v čase 1 1/4 hodiny 2 g. Získá se 1,57 g (81,7 %) žádaného produktu, jehož Čistota podle plynové ch:rornaac^o^r^E^f^:íe činí 97,3 %.

(f) Směs 2,0 g (7,8 ochoD N-hhrddoyethhl-2,3-dichlorbenzylaoinlhydrochloridu a 5 g (37,5 rnmol) chloridu hlinitého se nechá reagovat shora popsartrn postupeo s hío, že se chlorid hlinitt přidává postupné tak, že se v čase 0 přidají 2 -g, v čase 1/2 hodiny 1 g e v čase 1 1/4 hodiny 2 g. Získá se 1,62 g (87,1 %) 7,8-dichlor-1,2,3,4-httrehydroislchinolinhydrochloridu, jehož čistota podle plynové chromatoorafie činí 97,93

Příklad 4 ' '· (a) Srnés 2,0 g (7,8 rnmol) N-hhndrlyretlhe-2,3“dichllrbenzyltoirthydroohloridu, 0,3 g (5,6 rnmol) chloridu a 5 g (37,5 rnmol) chloridu hlinitého, ' který se přidává postupné, a to v čase 0 v onooství 2 g, v čase 1/2 hodiny v ondství 1 g ⁸ v . čase 1 1/4 hodiny v гапс^^1 2 g, se nechá reagovat postupeo- popsaný rn v příkladu 3, při teplotě 160 °C. Získá se 1,0 g (86 %) produktu, jehož čistota podle plynové chromθtoorθfie činí 58,4 %.

(b) Toutéž reakcí prováděnou - při teplotě 140 °C se získá 1,54 g (82,8 %) nezrterlvaného výchozího a8tceiálu.

Claims (4)

1. Způsob výroby 7,8-dicllor-1,2,3,4-tttaehrdroisocliooliou, vyznnaující se Οίϋ, že se N-chLoreth^l-, N-broInathhl- nebo N-hhlldrlyrehhe-2,3-drchlorbenzrlamio ve fnoě volné báze nebo adiční soli s kyselinou nechá reagovat s chlorideo hlinitý v htveoroě, při teplotě od 160 do 210 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyzn^č^jcí se Cío, že se jako výchozího arninu použije N-hydroxyethhl-2,3-dichlorbenzyl8minu nebo jeho hydrlhalortnidu.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyzn^jící se tíffi, že se k chloridu hli-niééniu přidává katalytické onooství halogenidu alkalického kovu nebo halortnidu tmoшréhl.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznávající - se -Cío, ' že se k chloridu hliniéamu ' přidá katalytické oDnož^í chloridu arnonného a reakce se provádí 8 až 12 hodin při teplotě od 180 do 200 °C.