SU860698A3 - Способ получени 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина - Google Patents

Description

Процесс проводд т в присутствии каталитических количеств галогенида металла или галогенида аммони  при 180-200 С, согласно схеме

Х-СНг-СНг

где X - гидроксил, хлор или бром,

2,3-Дихлорбензиламиновый исходный продукт I может быть использован в форме основани  или кислого аддукта, остаток которого не преп тствует циклизации или образованию .алюминийхлоридного комплекса, необходимого дл  циклизации, Гидрогалогенидные соли, в особенности гидрохлориднне,  вл ютс  предпочтительными , однако с этой целью может быть использована люба  соль, котора  ь технике известна как приемлема  дл  проведени  реакций синтеза . Примерами таких солей  вл ютс  сульфатные, фосфатные, сульфаматные , метилсульфонатные,ацетатные, малеатные,. нитратные, формиатные, оксалатные и другие обычные соли.

2-Замещен.этил-2,3-дихлорбензиламин получают из бензальдегида и более дешевого этаноламина, циклизации его с помощью хлористого алюмини , что позвол ет сократить процесс на 1 стадию. Выход целевого продукта увеличиваетс  до 75% и хорошо воспроизводитс  на полупромышленных установках. Кроме того, предлагаемый метод проще в аппаратурном оформлении , так как не требует применени  аппарата дл  гидрировани .

Пример 1. При перемешивании и нагревании готов т раствор 1 кг (5,71 моль) 2,3-дихлорбензальдегида в 7 л этанола. При комнатной температуре по капл м добавл ют 353,5 мл (3,85 моль) этаноламина. После проведени  реакции в течение ночи в реакционную смесь постепенно при охлаждении в течение 3 ч добавл ют 278,7 г (7,37 моль) натрийборгидрида . Затем реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Далее из смеси отгон ют летучие компоненты, а образовавшийс  масл нистый остаток экстрагируют восемью однолитровыми порци ми диэтилового эфира.эфирные выт жки прерывают шестью 350-миллилитровыми порци ми 20%-ной сол ной кислоты, насыщенной хлористым натрием . Объединенные кислотные экстракты охлаждают до Ос и довод т их рН до 12 добавлением твердого гидрата окиси натри  с последующей экстракционной обработкой диэтиловьм эфиром . Полученные эфирные экстракты высушивают и отгон ют из них летучую фракцию. После вьщержки в течение

ночи при остаток раствор ют в смеси иэопропанола с диэтиловым эфиром , охлаждают и обрабатывают газообразным хлористым водородом, в результате чего выдел ют белые кристаллы N-(2-оксиэтил)-2,З-дихлорбензиламина гидрохлорида.

Найдено,%: С 41,7; Н 4,69; N 5,54; Ci -41,85.

Вычислено,%: С 42,13; Н 4,71; N 5,4; С1 41,46.

50 г (0,18 моль) N-(2-оксиэтил)-2 ,3-дихлорбензиламина смешивают с 63 г (0,47 моль) хлористого алюмини  и 7,5 г (0,4 моль) хлористого аммони . Эту смесь нагревают при перемешивании до 195с (расплав образуетс  примерно при 180с) .По истеч-ении 1 ч в реакционную смесь добавл ют вторую часть (63 г) хлористого алюмини  и нагревание продолжают в течение 7 ч, поддержива  реакционную температуру 195-20ос. В конце реакции реакционную смесь охлаждают до и дл  разбавлени  расплава с целью его превращени  в подвижную жидкость в него добавл ют 75 мл хлорбензола. После дальнейшего охлаждени  до реакционную смесь выливают в 1 л 10%-ной сол ной кислоты. Затем раствор охлаждают и довод т его рН до 11 (по лакмусовому бумажному индикатору) путем добавлени  в него твердого гидрата окиси натри . Дл  экстракционной обработки щелочной водной фазы используют 3 порции метиленхлорида по 700 мл. Объединенную органическую фазу высушивают и концентрируют до половины ее первоначального объема . Затем через метиленхлоридный раствор дл  осаждени  сырого продукта пропускают газообразный хлористый водород. В результате получают 34,98 г (выход 80,58%) сырого 7,8-дихлор-1 ,2,3,4-тетрагидроиэохинолина гидрохлорида , степень чистоты jKOTOporo, определенна  жидкостным хроматографическим анализом под вы- соким давлением, составл ет 90,1%.

Пример 2. В раствор 14,1 г (0,004 моль) N-(2-oкcнэтил)-2,3-диxлopбeнзилaминa в 120 МП хлороформа добавл ют 14,1 г (0,118 моль) тионилхлорида. Олесь вьщерживают при температуре кипеии  с применением обратного холодильника в течение 3 ч при перемешивании, а затем охлаждают до . Полученный белый продукт (88,1%) Представл ет собой N-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензиламин гкдрсйслорид.

Найдено,%; С 38,80; Н 3,92} N 5,05; се 51,83

Вычислено,%: С 39,31; Н 4,03; М 5,09; С1 51,57.

4,0 г (14,55 ктоль) М-(2-хлор)-2 ,3-дихлорбензнламина гидрохлорида, 0,3 г (5,7 ммоль) хлористого a woни  и 4 г (30 ммоль) хлористого алюмини  смешивают и помещают в цилиндрический реактор с установленной наверху мешалкой, и затем реактор погружают в масл ную баню, нагретую до leO-ieS C. Во врем  реакции из смеси медленно вьодел етс  газ, а в конце реакции смесь представл ет собой подвижный темный раствор. По истечении 1,5 ч добавл ют 3 г (22,5 ммоль) хлористого алюмини  и реакцию продолжают в течение еще 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до и выливают в интенсивн перемешиваемый раствор холодной разбавленной сол ной кислоты дл  прекращени  реакции (25 мл концентрированной кислоты, смешанной с 75 мл смеси воды со льдом). После перемешивани  при комнатной температуре раствор становитс  почти прозрачным . Далее этот раствор охлаждают и обрабатывают 10 г виннокислого аммони  и раствором гидрата окиси натри . Образуетс  осадок гидрата окиси алюмини , который раствор етс  при добавлении в смесьдополнительного количества основани  до рН 12. Конечный продукт экстрагируют этилацетатом и подвергают обратной промывке рассолом. После сушки над сульфатом натри  продукт упаривают до маслоподобного остатка (2,8 г)., который затем раствор ют в диэтиловом эфире и обрабатывают изопропаноловым раствором хлористого водорода. Белый твердый продукт,который в результате образуетс , перемешивают при , затем отфильтровывают , промывают холодным изопропанолом и получают 2,82 г (11,83 ммоль) ai%) 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида с температурой плавлени  221-224 0, степень чистоты которого равна 99% по данным газохроматографического анализа Пример 3.а ) 2,О (7,3 ммоль N-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензиламина , 0,2 г (3,7 ммоль) хлористого

аммони  и 2 г (15 ммоль) хлористого алюмини  смешивают и провод т реакцию по аналогии с примером 2 при 178-183 с. В ходе протекани  реакции выдел етс  кислый газ, а смесь образует  рко-красный расплав. По истечении 1,5 ч в смесь добавл ют дополнительно 1,5 г (11,25 ммоль) хлористого алкмини . Из реакционной смеси выдел етс  дополнительное количество кислого газа. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 16 ч. К концу этого промежутка времени содержимое колбы в виде черного расплава быстро выливают в охлаждаемый льдом раствор сол ной кислоты, который подвергают интенсивному перемешиванию (25 мл концентрированной сол ной кислоты и 75 мл смеси воды со льдом). Образовавшуюс  смесь быстро перемешивают до охлаждени  до комнатной температуры . При этом прозрачный светлый оливково-зеле : лй раствор содержит 10 г растворенного в нем виннокислого аммони . Далее этот раствор титруют до величины рН 12 добавлением гидрата окиси натри  (80%). После этого продукт экстрагируют 3 порци ми по 150 мл диэтилового эфира, а светложелтый органический слой высушивают

10 над сульфатом натри , выпаривают из него летучую фракцию и получа от темно-золотой или светло-коричневый маслообразный продукт посто нного веса. Полученный продукт раствор ют

15 в смеси 15 мл диэтилового эфира с 10 мл изопропанола, охлаждают раствор до и пропускают через него хлористый водород при интенсивном перемешивании, снижа  рН до 2, причем при рН равной приблизительно 4 на20 чинает образовыватьс  белый осадок. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при , отфильтровывают продукт и промывают его холодной смесью диэтилового эфира с

25 изопропанолом. Выход 7,8-дихлор-1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида составл ет 1,50 г, или 86,2%, после сушки в течение ночи при и давлении 760 мм рт.ст.

0 Тонкослойный хроматрграфический анализ показывает целевой тетрагидроизохинолин в качестве основного компонента , который содержит лишь следы более подвижного материала.

5

d) В тех же самых реакционных услови х с использованием тех же методов выделени  провод т реакцию 2,0 г (6,0 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3тдихлорбензиламина гидробромида в расплаве с 5 г (37,5 г ммоль) хло0 ристого алюмини  и 0,3 г (5,6 ммоль) хлористого аммони , в результате чего получают 1,19 г (75,3%) 7,8-дихлор-1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты кото5 рого по данным жидкостного хроматографического анализа под высоким давлением составл ет 95,1%.

&) Из смеси 2,9 г (7,8 ммоль) оксигидрохлоридной соли получают

0 1,52 г (81,7%) продукта 98,7%-ной степени чистоты.

t) В соответствии с вышеизложенным при 167.С провод т реакцию смеси 4,0 г (11 ммоль) N-(2-бромэтил)5 -2,3-дихлорбензиламина гидробромида, полученного обработкой Н-(2-оксиэ .тил) -2,3-дихлорбензиламина 40%-ной бромистоводородной кислотой с кип чением и применением обратного холо0 дильника в течение 12 ч, 9,6 г (72 ммоль) хлористого алюмини  и 0,5 г (5,1 ммоль) бромистого аммони  с добавлением хлористого алюмини  в количестве 4 г в самом начале реакции , 3 г по истечении 3 ч, в реэультате чего получают 0,789 г (30,7%) неочищенного продукта в виде хлористоводородной соли.

С) Провод т реакцию смеси 2,9 г (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида, 5,0 г (37,5 ммоль) хлористого алюмини  и 0,13 г (5,1 ммоль)хлористого натри  с добавлением хлористого алюмини  в количестве 2 г в самом начале реакции , 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,57 г (81,7%) целевого продукта 97,3%-ной степени чистоты , согласно данным газожидкостного хроматографического анализа.

6) В соответствии с вышеизложенным провод т реакцию смеси 2,0 г (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида и 5 г (37,5 ммоль) хлористого алюмини  с добавлением хлористого алюмини  в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,62 г (87,1%) 7,8-ДИХЛОР-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида , степень чистот которого по данным газожидкостного хроматографического анализа составл ет 97,93%.

Пример 4. л) Реакцию примера 3 провод т с использованием смеси 2,0 г (7,8 ммоль) N-(2-оксИэтил) -2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида 0,3 г (5,6 NiMonb) хлористого аммони  и 5 г (37,5 ммоль) хлористого

алюмини , причем последний ввод т в реакционную «смесь в количес тве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, при , в результате чего получают 1,6 г (86%) чистого (по данным газожидкостного хроматографического анализа) продукта.

6} Идентичную реакцию провод т при с получением 1,54 г (82,8%) непрореагировавшего исходного материала.

Claims (2)

1. Способ получени  7,8-дихлор-1 ,2,3,4-тетрагидроизохинолина, о тличающийс  тем, что, с целью увеличени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса, N-(2-хлорэтил )-, N-(2-бромэтил)- или N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламин в свободном виде или в виде аддитивной соли циклизуют в присутствии хлористого алюмини  при 160-210 С.

2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что процесс провод т в присутствии каталитических количеств галогенида щелочного металла или галогенида аммони  при 180-200 С

Источники;информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент США 3939164, кл. 260-286, опублик. 1976.