FI65062B - Foerfarande foer framstaellning av 7,8-diklortetra-1,2,3,4-hydroisokinolin-hydroklorid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7,8-diklortetra-1,2,3,4-hydroisokinolin-hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- FI65062B FI65062B FI792436A FI792436A FI65062B FI 65062 B FI65062 B FI 65062B FI 792436 A FI792436 A FI 792436A FI 792436 A FI792436 A FI 792436A FI 65062 B FI65062 B FI 65062B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- hydrochloride
- reaction
- menetelmä
- aluminum chloride
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- MPGYNUDLCXDURR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 MPGYNUDLCXDURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- WFPUBEDBBOGGIQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 WFPUBEDBBOGGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000718000 Pulex irritans Species 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- JQCIWDPPLPGGMG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromoethanamine Chemical class BrCCNCC1=CC=CC=C1 JQCIWDPPLPGGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003134 phenylethanolamine n methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
RÄSr^l M (11)*^»ULUTUSJULKAISU n
flgäA 1 J 1 1 UTLÄCCNINGSSICRIFT OOUOZ
^ V ^ (51) K*.»k.3/1nt.CL3 C 07 D 217/02 SUO M I — Fl N LAN D pi) hKMttlhtkwm-htintnieimini 792^36 (22) H»k#ml*p*lY* —An*öknln|wi«j 06.08.79 ' ' P3) Alkupthrt—Giltl|h*tsda( 06.08.79 (41) Tullut JuIMmIcsI — Bllvlt offantllg ^ q2 Qq
Patentti· ia rekisterihallitus .... .._______ ... , .
* (44) NlhtlvUulpenoo ]· kuuLJulluUun pvm.— or> n Arj
Patent· och registerstyrelten AnsBlam utbfd och utl.*krift«n puWtc«r»d jU.ii.öj (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeut —Begird priorlttt 10.08.78 USA.(US) 932586 (71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Bing Lun Lam, Wynnewood, Pennsylvania, Wilford Lee Mendelson, King of Prussia, Pennsylvania, Charles Barton Spainhour, Jr., Cherry Hill,
New Jersey, USA(US) (71+) Berggren Oy Ah (5I+) Menetelmä 7,8-dikloori-l,2,3,^-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 7»8-diklortetra--1,2,3,U-hydroisokinolin-hydroklorid Tämä keksintö koskee uutta kemiallista menetelmää 7,8-dikloori- I, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridin valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisusta 3 939 164 tunnetaan tiettyjä substituoitu-ja 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliineja, joita voidaan käyttää fenyyli-etanoliamiini-N-metyylitransferaasin inhibiittoreina. Tämän julkaisun mukaan näitä yhdisteitä valmistetaan hydraamalla vastaavia iso-kinoliineja.
Teoksessa Organic Reactions, VI, luvut 2,3 ja 4 on esitetty useita yleisiä synteettisiä menetelmiä isokinoliinien valmistamiseksi. Näillä menetelmillä voidaan usein myös valmistaa osittain hydrat-tuja isokinoliineja.
Julkaisuissa Bull. Soc. Chem. 1953, 75; 1963, 2292; Ann. Chem.
1973, 1552; J. Heterocycl. Chem. 8, 839 (1971); 11, 8907 (1974); J. Med. Chem. 16, 342 (1973) on esitetty useiden aromaattisten yhdisteiden valmistus erilaisilla renkaansulkemismenetelmillä. Tällöin päätehiiliatomissa on useimmiten aktivoiva ryhmä, kuten fenyyli tai jokin haarautunut ryhmä.
2 65062
Julkaisussa Tetrahedron Letters 39, 3319 (1969) on esitetty l-aryyliamino-3-fenyyli- tai tienyyli-3-alkanolien syklisointi käyttäen rikkihappoa, jolloin saadaan aryylisubstituoituja tet-rahydrokinoliineja.
S.W. Deady et.a. ovat julkaisuissa Aust. J. Chem. 26, 2063 (19 73) ; Chemical Communication 1971, 799 ja J. Chem. Soc. (C), 1973, 782 kuvanneet tiettyjen tetrahydroisokinoliinien valmistusta kuumentamalla N-bromietyylibentsyyliamiineja alumiiniklori-din kanssa dekaliinissa lämpötilassa 120-155°C. Deadyn et ai. mukaan on tällaisen molekyylinsisäisen syklisointireaktion, jossa lähtöaineen alkyleeniketjun primäärisessä hiiliatomissa on ei-aktivoitu bromisubstituentti, saanto 60-70 %. On kuitenkin ilmennyt, etteivät nämä saannot ole toisiinnettavissa. Yleensä toivottua reaktiota ei tapahdu tai saadaan korkeintaan 30 % saantoja. Lisäksi muodostuu huomattavia määriä tervamaisia sivutuotteita. Verrattuna US-patenttijulkaisusta 3 939 164 tunnettuun hydra-usmenetelmään ei Deadyn menetelmällä saavuteta mitään kaupallisia etuja, johtuen reaktiseoksen komplisoidusta jatkokäsittelystä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 7,8-dikloori-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinln hydrokloridin valmistamiseksi on tunnusomaista, että N-hydroksietyyli-N-2,3-diklooribentsyyliamiinin emäksenä tai happo-additiosuolana annetaan reagoida alumiinikloridin kanssa ilman orgaanista liuotinta lämpötilassa n. 160-210°C, kunnes reaktio on mennyt loppuun.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää edustaa seuraava reaktio: ho-ch2 f'ϊι
ΛΛ ^NH
C1 T CH2 Cl T
C1 Cl
I II
N-hydroksietyyli-N-2,3-dikloori-bentsyyliamiinilähtöainetta (I) voidaan käyttää emäksenä tai happoadditiosuolana, jonka suuruus typpiatomissa ei estä syklisoitumista tai alumiinikloridikomplek-sin muodostumista, joka on välttämätön syklisoimiselle. Halogeeni- 65062 3 vetysuolat, erityisesti hydrokloridi ovat suositeltavia, vaikka mitä tahansa suolaa, jonka tiedetään alalla olevan hyödyllinen synteettisiin reaktioihin, voidaan käyttää. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, metyyli-sulfonaatti, asetaatti, maleaatti, nitraatti, formaatti, oksalaat-ti ja muut yleiset suolat.
Kun käytetään emästä, se konvertoituu hydrokloridisuolaksi in situ reaktion aikana kehittyneen kloorivedyn vaikutuksesta. Myös muut suolat voidaan samaan tapaan konvertoida hydrokloridisuolaksi reaktion aikana, kuten alaan perehtyneille on ilmeistä.
Syklisointiaine on alumiinikloridi, joka muodostaa Friedel-Crafts-kompleksin lähtöaineen -OH ryhmän kanssa, joka vuorostaan sykli-soituu muodostaen halutun tuotteen. Käytännössä 2-3 mooliekviva-lenttia alumiinikloridia verrattuna bentsyyliamiiniin on suositeltava määrä. Liialliset määrät syklisointiainetta eivät ole haitallisia lukuunottamatta kustannuslisää.
Alumiinikloridiin voidaan myös sekoittaa muita suoloja saadun eutektisen seoksen lämpötilan säätämiseksi tai reaktion auttamiseksi. Tällaisia suoloja ovat yleisimmin alkalimetallihaloge-nidi tai ammoniumhalogenidi. Esimerkkejä ovat ammoniumkloridi, natriumkloridi tai kaliumkloridi. Näitä lisättyjä suoloja käytetään tavallisesti katalyyttisiä määriä, ts. alle stökiometriset määrät laskettuna alumiinikloridista. Suositeltava epäorgaaninen reagenssi on alumiinikloridi- ammoniumkloridi.
Tämän keksinnön mukainen reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa n. 180-200°C 8-12 tunnin aikana, jolloin saadaan n. 80-85 %:n saannot. Reaktion aikana tapahtuu kloorivedyn kehittymistä, joka on otettava talteen tai johdettava ulos alalla tunnetulla tavalla.
Reaktioseos puhdistetaan alalla tunnetuin menetelmin. Yleisimmin reaktioseos kaadetaan veteen, alumiinisuolat poistetaan ja sen jälkeen haluttu tuote uutetaan ja puhdistetaan.
Kaavan I mukainen uusi lähtöaine valmistetaan N-alkyloimalla eta-noliamiini käyttäen 2,3-diklooribentsaldehydiä pelkistävissä olosuhteissa.
4 65062
Keksinnön mukaan on havaittu, että suorittamalla reaktio ilman orgaanista liuotinta korkeissa lämpötiloissa saadaan haluttua 7,8-dikloori-tetrahydroisokinoliinia yllättävän korkeilla saannoilla, joten menetelmä on helposti sovellettavissa kaupalliseen mittakaavaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli 1 kg (5,71 mol) 2,3-diklooribentsaldehydiä 7 litrassa etanolia, valmistettiin sekoittaen ja kuumentaen. Huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain 353,5 ml (5,85 mol) etanoliamii-nia. Kun reaktion oli annettu jatkua yli yön, 278,7 g (7,37 mol) natriumboorihydridiä lisättiin hitaasti samalla jäähdyttäen kolmen tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 36 tuntia. Seos stripat-tiin öljyksi ja uutettiin 8:11a yhden litran erällä etyylieetteriä. Eetteri pestiin kuudella 350 ml:n erällä 20 %:sta kloorivetyhappoa, joka oli kyllästetty natriumkloridilla. Yhdistetyt happouutteet jäähdytettiin 0°C:een ja muutettiin pH-arvoon 12 kiinteällä natrium-hydroksidilla ja uutettiin sitten etyylieetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin ja stripatiin. Kun jäännöstä oli säilytetty 4°C:ssa yli yön, se liuotettiin isopropanolieetteriin, jäähdytettiin ja annettiin reagoida kloorivetykaasun kanssa N-hydroksietyyli-N-2,3-di-klooribentsyyliamiinihydrokloridin valkoisten kiteiden erottamiseksi.
Laskemalla kaavasta: C 42,13; H 4,71; N 5,46; Cl 41,46 Kokeellisesti : C 41,77; H 4,69; N 5,54; Cl 41,85 N-hydroksietyyli-N-2,3-diklooribentsyyliamiiniin (50 g, 0,18 mol) sekoitettiin 63 g (0,47 mol) alumiinikloridia ja 7,5 g (0,4 mol) ammoniumkloridia. Seos kuumennettiin sekoittaen 195°C:een (sulate muodostui n. 180°C:ssa). Yhden tunnin kuluttua lisättiin toinen erä alumiinikloridia (63 g) reaktioseokseen ja kuumennusta jatkettiin 7 tuntia pitäen reaktiolämpötila 195-200°C:ssa. Reaktion Lopussa se jäähdytettiin 80°C:een ja 75 ml klooribentseeniä lisättiin sulatteen laimentamiseksi Liikkuvaksi nesteeksi. Kun reaktio-seos oli jäähdytetty edelleen 36°C:een, se kaadettiin L Litraan LO %:sta kloorivetyhappoa. Liuos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumhydroksidilla pH-arvoon 11 (paperin mukaan). Metyleenikloridia, 3 x 700 ml käytettiin emäksisen vesifaasin uutta- 65062 5 miseen. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Kaasumaista kloorivetyä johdettiin sitten metyleenikloridiliuokseen epäpuhtaan tuotteen saos-tamiseksi. Saanto oli 34,98 g (80,58 %) epäpuhdasta 7,8-dikloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia, joka oli 90,15 %:sesti puhdasta korkeapainenestekromatografisen analyysin mukaan.
Esimerkki 2 (a) N-hydroksietyyli-N-2,3-diklooribentsyyliamiinin hydrobro-midia (2,0 g, 6,0 mmol), ammoniumkloridia (0,3 g, 5,6 mmol) ja alumiinikloridia (5 g, 37,5 mmol) sekoitettiin keskenään ja vietiin öljyhauteeseen upotettuun sylinterimäiseen reaktoriin, jossa oli yläpuolinen sekoitus. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 178-183°C: ssa. Hapanta kaasua kehittyi ja seos muodostui kirkkaanpunaiseksi sulatteeksi. 1,5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 1,5 g (11,25 mmol) alumiinikloridia. Lisää hapanta kaasua kehittyi. Reaktioseoksen sekoittamista jatkettiin 16 tuntia. Tämän ajan kuluttua pullon sisältö kaadettiin mustana sulatteena nopeasti jääkylmään kloori-vetyhappoliuokseen, jota sekoitettiin nopeasti (25 ml väkevää happoa ynnä 75 ml jäävettä). Saatua seosta sekoitettiin nopeasti, kunnes se saavutti huoneen lämpötilan. Kirkkaaseen vaaleaan olii-vinvihreään liuokseen oli tällöin liuenneena 10 g ammoniumtartraat-tia. Liuos titraattiin sitten pH-arvoon 12 kiinteällä natrium-hydroksidilla (80 %). Tuote uutettiin sitten 3 x 150 ml:n erällä etyylieetteriä ja vaaleankeltainen orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja stripattiin syvän kullanväriseksi tai vaaleanruskeaksi öljyksi, jonka paino pysyi muuttumattomana, öljy liuotettiin sitten 15 ml:aan dietyylieetteriä ja 10 ml:aan isopropanolia, jäähdytettiin 0°C:een ja kloorivetyä johdettiin liuokseen hyvällä sekoituksella pH-arvoon 2 saakka. Valkoista sakkaa alkoi muodostua pH-arvolla n. 4. Reak-tioseosta sekoitettiin sitten 15 minuuttia 0°C:ssa, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä dietyylieetteri/isopropa-noliseoksella. Halutun 7,8-dikloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-hydrokloridin saanto oli 1,19 g tai 75,2 % (95,1 %:sesti puhdasta korkeapainenestekromatografiän mukaan) kuivauksen jälkeen yli yön 26°C:ssa 760 mmHg:n paineessa. Ohutlevykromatografia osoitti halutun tetrahydroisokinoliinin olevan pääkomponenttina, jossa oli vain hivenmäärä nopeammin juoksevaa materiaalia.
6 65062 (b) Käyttäen samoja reaktio-olosuhteita ja eristysmenetelmiä antoi seos, jossa oli 2,9 g (7,8 mmol) hydrokloridisuolaa, 1,52 g (81,7 %) 98,7 %:sesti puhdasta tuotetta.
(c) Seoksen, jossa oli 2,9 g (7,8 mmol) N-hydroksietyyli-N- 2.3- diklooribentsyyliamiinin hydroklorida, 5,0 g (37,5 mmol) alu-miinikloridia ja 0,13 g (5,1 mmol) natriumkloridia, annettiin reagoida lisäten alumiinikloridia 2 g hetkellä 0; 1 g 1/2 tunnin kohdalla ja 2 g 1 1/4 tunnin kohdalla, jolloin saatiin 1,57 g (81,7 %) 97,3 %:sesti puhdasta tuotetta kaasu-nestekromatografian mukaan.
(d) Seoksen, jossa oli 2,0 g (7,8 mmol) N-hydroksietyyli-N- 2.3- diklooribentsyyliamiinin hydrokloridia ja 5 g (37,5 mmol) alumiinikloridia, annettiin reagoida kuten yllä lisäten alumiinikloridia 2 g hetkellä 0; 1 g 1/2 tunnin kohdalla ja 2 g 1 1/4 tunnin kohdalla, jolloin saatiin 1,62 g (87,1 %) 7,8-dikloori- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia, joka oli 97,93 %:sesti puhdasta kaasunestekromatografiän mukaan.
Esimerkki 3 (a) Esimerkin 2 mukainen reaktio suoritettiin seoksella, jossa oli 2,0 g (7,8 mmol) N-hydroksietyyli-N-2,3-diklooribentsyyliamiinin hydrokloridia, 0,3 g (5,6 mmol) ammoniumkloridia ja 5 g (37,5 mmol) alumiinikloridia, joista viimemainittua lisättiin 2 g hetkellä 0; 1 g 1/2 tunnin kohdalla ja 2 g 1 1/4 tunnin kohdalla 160°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 1,6 g (86 %), 58,4 %:sesti puhdasta (kaasunestekromatografia) tuotetta.
(b) Identtinen reaktio, joka suoritettiin 140°C:ssa antoi 1,54 g (82,8 %) reagoimatonta lähtöainetta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93258678 | 1978-08-10 | ||
| US05/932,586 US4251660A (en) | 1978-08-10 | 1978-08-10 | Method for preparing tetrahydroisoquinolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792436A7 FI792436A7 (fi) | 1980-02-11 |
| FI65062B true FI65062B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65062C FI65062C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=25462546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792436A FI65062C (fi) | 1978-08-10 | 1979-08-06 | Foerfarande foer framstaellning av 7,8-diklortetra-1,2,3,4-hydroisokinolin-hydroklorid |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251660A (fi) |
| EP (1) | EP0008405B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5524196A (fi) |
| AR (1) | AR220218A1 (fi) |
| AT (1) | ATE258T1 (fi) |
| AU (1) | AU522843B2 (fi) |
| BG (1) | BG32714A3 (fi) |
| CA (1) | CA1130290A (fi) |
| CS (1) | CS226006B2 (fi) |
| DD (1) | DD145532A5 (fi) |
| DE (1) | DE2961141D1 (fi) |
| DK (1) | DK330579A (fi) |
| ES (1) | ES483151A1 (fi) |
| FI (1) | FI65062C (fi) |
| GR (1) | GR69853B (fi) |
| HU (1) | HU178110B (fi) |
| IE (1) | IE48618B1 (fi) |
| IL (1) | IL57980A (fi) |
| IN (1) | IN152421B (fi) |
| IT (1) | IT1227791B (fi) |
| MX (1) | MX5581E (fi) |
| NO (1) | NO153807C (fi) |
| NZ (1) | NZ191227A (fi) |
| PH (1) | PH24441A (fi) |
| PL (1) | PL217684A1 (fi) |
| PT (1) | PT70029A (fi) |
| RO (1) | RO78160A (fi) |
| SU (1) | SU860698A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA793308B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3272044D1 (de) * | 1981-11-27 | 1986-08-21 | Smithkline Beckman Corp | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| US4541954A (en) * | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2771468A (en) * | 1954-02-19 | 1956-11-20 | Sterling Drug Inc | 4-aralkyl-3-morpholones, 4-aralkyl-3-homomorpholones and their preparation |
| US3947456A (en) * | 1970-01-06 | 1976-03-30 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted 4-phenyl isoquinolines |
| US3752892A (en) * | 1970-03-11 | 1973-08-14 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepine derivative method and composition thereof |
-
1978
- 1978-08-10 US US05/932,586 patent/US4251660A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-27 IN IN470/DEL/79A patent/IN152421B/en unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793308A patent/ZA793308B/xx unknown
- 1979-08-02 IT IT7924894A patent/IT1227791B/it active
- 1979-08-03 PH PH22859A patent/PH24441A/en unknown
- 1979-08-03 AU AU49547/79A patent/AU522843B2/en not_active Ceased
- 1979-08-03 AR AR277592A patent/AR220218A1/es active
- 1979-08-03 CA CA333,200A patent/CA1130290A/en not_active Expired
- 1979-08-06 IL IL57980A patent/IL57980A/xx unknown
- 1979-08-06 GR GR59778A patent/GR69853B/el unknown
- 1979-08-06 FI FI792436A patent/FI65062C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-06 ES ES483151A patent/ES483151A1/es not_active Expired
- 1979-08-06 NZ NZ191227A patent/NZ191227A/xx unknown
- 1979-08-06 PT PT70029A patent/PT70029A/pt unknown
- 1979-08-07 DK DK330579A patent/DK330579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-07 EP EP79102847A patent/EP0008405B1/en not_active Expired
- 1979-08-07 AT AT79102847T patent/ATE258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-07 JP JP10115279A patent/JPS5524196A/ja active Pending
- 1979-08-07 DE DE7979102847T patent/DE2961141D1/de not_active Expired
- 1979-08-08 RO RO7998406A patent/RO78160A/ro unknown
- 1979-08-09 HU HU79SI1715A patent/HU178110B/hu unknown
- 1979-08-09 DD DD79214893A patent/DD145532A5/de unknown
- 1979-08-09 NO NO792601A patent/NO153807C/no unknown
- 1979-08-09 CS CS795460A patent/CS226006B2/cs unknown
- 1979-08-09 IE IE1534/79A patent/IE48618B1/en unknown
- 1979-08-10 PL PL21768479A patent/PL217684A1/xx unknown
- 1979-08-10 SU SU792798064A patent/SU860698A3/ru active
- 1979-08-10 MX MX798312U patent/MX5581E/es unknown
- 1979-08-10 BG BG044609A patent/BG32714A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ciganek | Tertiary carbinamines by addition of organocerium reagents to nitriles and ketimines | |
| Claus et al. | N-aryl sulfimides | |
| KR20060066733A (ko) | 4-아미노-3-퀴놀린카보니트릴의 제조방법 | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| PL90016B1 (en) | Substituted diphenyl ethers[au5758673a] | |
| FI65062B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7,8-diklortetra-1,2,3,4-hydroisokinolin-hydroklorid | |
| JPS6113472B2 (fi) | ||
| KR850003893A (ko) | 11-치환된 5h,11h-피롤로[2,1,-c][1,4]벤즈옥사제핀의 제조방법 | |
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| Oae et al. | The pschorr cyclization of aromatic amines with t-butyl thionitrate in nonaqueous media. | |
| CN110218190A (zh) | 一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法 | |
| NO151892B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av basisk substituerte fenylacetonitriler | |
| CN116143689A (zh) | 2,3,5,6-四取代吡啶类化合物的合成方法 | |
| US4503276A (en) | Process for separating nitration isomers of substituted benzene compounds | |
| CA2266357C (en) | Pictet-spengler reaction for the synthesis of tetrahydroisoquinolines and related heterocyclic compounds | |
| Dell'Erba et al. | Reactions of arylazosulfones with the conjugate bases of (tert-butoxycarbonyl) methyl and tosylmethyl isocyanide. Synthesis of substituted 1-arylimidazoles | |
| US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
| US10611745B2 (en) | Process for preparing 5-phenoxy-1(3)isobenzofuranone | |
| US7763661B2 (en) | Ortho-substituted pentafluorosulfanyl benzenes, method for the production thereof and their use as synthesis intermediates | |
| Gewald et al. | Synthesis of new substituted 1‐(3‐pyridyl) pyridinium salts and 3, 4‐diamino‐2 (1H)‐pyridinones | |
| SU640663A3 (ru) | Способ получени производных нитрохиназолинона | |
| Skiles et al. | Alternative Methods for Alkylation of Isoquinoline Reissert Compounds | |
| CA1210780A (en) | Process for preparing secondary amines | |
| CN115722266B (zh) | 一种氮杂卡宾-胺基-钌催化剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |