HU178110B - Process for producing 7,8-dichloro-tetrahydro-isoquinoline - Google Patents

Description

a!) etanolamint 2,3-diklór-benzaldehíddel reagáltatunk redukáló körülmények között, majd a kapott, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű terméket adott esetben ismert módon a megfelelő, X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, adott esetben a (II) általános képletű 1 vegyületet — ahol a képletben X jelentése klórvagy brómatom vagy hidroxilcsoport - savaddíciós sójává alakítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport — vagy annak sav- 1 addiciós sóját alumínium-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószer kizárásával, 160-210 °C hőmérsékleten, adott esetben katalitikus mennyiségű szervetlen só jelenlétében, vagy a₂) valamely (II) általános képletű — ahol a 2 képletben X jelentése klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport — vegyületet vagy annak savaddíciós sóját alumínium-kloriddal reagáltatunk szerves oldószer kizárásával, 160—210 °C hőmérsékleten, adott esetben katalitikus mennyiségű szervetlen só 2 jelenlétében.

7- és 8-helyzetben halogénatommal szubsztituált

1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok ismeretesek az irodalomból mint feniletanolamin-N-metiltranszferáz inhibitorok (3 939 164 számú Amerikai 3

Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ezeket a vegyületeket az úgynevezett Pomeranz-Fritsch reakcióval állítják elő úgy, hogy egy 2,3-szubsztituált benzaldehidet egy 2,2-di(rövidszénláncú alk5 oxi)-etil-amínnal reagáltatnak és a kapott 2,2-di(rövidszénláncú alkoxi)-N-(2,3-szubsztituált benzilidén)-etil-amint savkatalizátor jelenlétében ciklizálják. A benzaldehidszármazékot es a dialkoxi-etil-amint előnyösen szerves oldószer, például toluol 0 jelenlétében reagáltatják egymással, célszerűen refluxhőmérsékleten. A gyűruzaráshoz savas katalizátorként például kénsavat vagy foszfor-pentoxidot alkalmaznak.

A gyűrűzárási reakciót követően a 7,8-szubszti5 tuált izokinolinszármazékokat katalitikusán hidrogénezik, például platina-oxid katalizátor alkalmazásával.

A találmányunk szerinti új eljárásnak számos előnye van a fent leírt ismert eljáráshoz képest. A 3 Pomeranz-Fritsch módszer bonyolult, több lépéses reakció, melyhez költséges kiindulási anyagok és drága felszerelés szükséges. Kiindulási anyagként hemiacetált alkalmaznak, míg a találmányunk szerinti eljárásban az igen könnyen beszerezhető és 5 olcsó etil-amint használjuk. A dialkoxi-etil-amin kiindulási anyag előállítása is meglehetősen költséges, mert azt — mint a 3 939 164 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példájában ismertetik - azeotróp desztillációval hajt) ják végre. Emellett a kiindulási anyagok előáll! 178110 tása, reagáltatása és a gyűrűzárási reakció után még külön lépésben kell végrehajtani a gyűrű hidrogénezését, költséges hidrogénező berendezésben, platina-oxid katalizátor alkalmazásával. A találmányunk szerinti eljáráshoz ezzel szemben semmiféle ⁵ különleges berendezés nem szükséges, és az egy lépésben végrehajtható, ha X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk — ebben az esetben 2 lépést takarítunk meg az ismert módszerhez képest - vagy két lépésben ^!ö kivitelezhető, ha előbb az X helyén halogénatomot tartalmazó. (II) általános képletű vegyületet állítjuk elő.

További előnye új eljárásunknak, hogy a 75-80%-os kitermeléssel hajtható végre. Kísérle- ¹⁵ teink szerint az ismert Pomeranz-Fritsch reakció laboratóriumi méretben 45-50%-os, félüzemi méretben 23% körüli kitermeléssel valósítható meg. A hidrogénezési lépés ugyan 80%-os kitermelést ad, de az utólagos tisztítás hidrogénezés után igen ²⁰ nehéz, és csak 37%-os kitermeléssel hajtható végre.

A találmányunk szerinti eljárás lényegét a reakcióvázlat szemlélteti, a (II) képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport. A reakció akkor ‘ hajtható végre jó kitermeléssel, ha X ²⁵ jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport Az előállítási költségeket is figyelembe véve a legelőnyösebb, ha X jelentése hidroxilcsoport.

A (II) általános képletű kiindulási anyagot bázis formájában vagy olyan savaddíciós sójaként hasz- ³⁰ nálhatjuk fel, melyben a nitrogénatom közelében levő csoport térkitöltése nem olyan nagy, hogy gátolná a gyűrűzáródást vagy az annak előfeltételeként kialakítandó alumínium-klorid komplex képződését. Bármely olyan só megfelelő, mely az Ts irodalmi adatok szerint az előállítási eljárások során alkalmazható, különösen előnyösek azonban a halogénhidrogénsavakkal képzett sók, elsősorban a sósavas sók. Alkalmazhatók ezenkívül például a foszfátok, a szulfátok, a szulfamátok, a metilszulfoná- ^4/i tok, az acetátok, a maleátok, a nitrátok, a formiátok, az oxalátok és más, általánosan ismert sók is.

Ha a kiindulási anyagot bázis formájában használjuk, az a reakcióelegyben in situ átalakul hidro- ⁴klorid sóvá a reakció során fejlődő hidrogén-klorid gáz hatására. Más savakkal képzett sók is átalakíthatok hidioklorid sóvá hasonló módon a reakció során, ez az átalakítás szakember számára nem jelent nehézséget. ⁵⁰

Gyűrűzáró ágensként alumínium-klorídot alkalmazunk, mely Friedel-Crafts komplexet képez az X szubsztituenssel, ez a komplex gyűrűzáródással azonnal a kívánt termékké alakul. Az alumínium- 55 -kloridot alkalmazhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben. a gyakorlatban a benzilamin 1 móljára számítva 2—3 mólekvivalensnyi mennyiségű alumínium-kloridot alkalmaznak. A gyűrűzárószer feleslegben való alkalmazása az előállítási költség nőve- 60 kedésén kívül semmiféle hátránnyal nem jár. Ha X jelentése hidroxilcsoport, egy mólekvivalensnyivel több alumínium-klorídot kell alkalmazni.

Az alumínium-kloridhoz más sókat is keverhetünk az eutektikus elegy hőmérsékletének szabá- 65 lyozása vagy a reakció katalizálása céljából. Ilyen sók általánosságban az alkálifém-halogenidek vagy az ammónium-halogenidek, például az ammónium-klorid, a nátrium-klorid vagy a kálium-klorid. Ezeket a sókat általában katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, azaz az alumínium-kloridhoz képest sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségben. A legelőnyösebb az alumínium-klorid/ammónium-klorid szervetlen reagens alkalmazása.

A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a benzilamin származékot az aíumínium-kloriddal szerves oldószer kizárásával olyan hőmérsékleten reagáltatjuk, mely jó érintkezést biztosít a reagensek között. Általában a reakciót 160—210 °C hőmérsékleten, 5—18 óra reakcióidő alkalmazásával hajtjuk végre. A reakcióidő természetesen függvénye a reakcióhőmérsékletnek, a reakciót általában addig folytatjuk, míg az átalakulás be nem fejeződik. Igen jó kitermelést érhetünk el, ha a reakciót 180—200 °C-on 8-12 óra hosszat folytatjuk. Ezen körülmények között, ha X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport, a kitermelés 80—85%. A reakció során hidrogén-klorid fejlődés tapasztalható, a gázt ismert módon el kell nyeletni vagy el kell vezetni.

A reakcióelegyet célszerűen az irodalomban ismert módon dolgozhatjuk fel. A feldolgozás általában a reakcióelegy lehűtéséből, az alumíniumsók eltávolításából és a termék extrahálásából és tisztításából áll.

A (II) általános képletű kiindulási anyagot etanolamin N-benzilezésével állíthatjuk elő. Éne a célra 2,3-diklór-benzaldenidet használunk redukáló körülmények között, majd a kapott terméket tionil-kloriddal kezeljük, ha a klórszármazékot kívánjuk előállítani. Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport, új vegyületek.

Azt tapasztaltuk, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten végrehajtva sokkal kevésbé ingadoznak a 7,8-diklór-tetrahidro-izokinolin kitermelési értékei, ha a reakciót az iparihoz közelálló méretekben, nagy anyagmennyiségekkel hajtjuk végre.

A találmányunk szerinti eljárásnak különösen az az előnyös foganatosítás-módja meglepő, melyben X jelentése a (II) általános képletben klóratom. Váratlan módon azt tapasztaltuk, hogy a reakció folyamán igen csekély mértékű a dehalogéneződés és a gyűrűn a halogénszubsztituensek átrendeződése. A benzilamin kiindulási anyag halogénszubsztituenseinek kicserélődése várhatóan megnehezítette volna a gyűrűzárási reakciót.

A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, melyben X jelentése terminális, nem-aktivált hidroxilcsoport.

Ennek a foganatosítási módnak az alkalmazása esetén nincs szükség a halogénszármazék külön lépésben történő előállítására, és a reakció nagyon jó kitermeléssel hajtható végre.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni, anélkül, hogy oltalmi körét a példákra akarnánk korlátozni.

1. példa liter etanolban keverés és melegítés közben feloldunk 1 kg (5,71 mól) 2,3-diklór-benzaldehidet, majd szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk ⁵

353,5 ml (5,85 mól) etanolamint. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd hűtés közben 3 óra alatt hozzáadunk 278,7 g (7,37 mól) nátrium-bórhidridet. Az elegyet 36 órát keverjük, bepároljuk, és a kapott olajos anyagot nyolcszor extrahál- ¹⁰ juk 1-1 liter etiléterrel. Az éteres extraktumokat hatszor mossuk 350-350 ml 20%-os, nátrium-kloriddal telített sósavoldattal. Az egyesített savas extraktumokat 0 °C hőmérsékletre hűtjük, pH-jukat 12-re állítjuk szilárd nátrium-hidroxiddal, majd etil- ¹⁵ éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat szárítjuk, majd 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Azután a maradékot i-propanoléter elegyben oldjuk, hirtelen lehűtjük, majd hidrogén-klorid gázzal reagáltatjuk, az N-hidroxietil- ²⁰ -2,3-dikIór-benzilamin-hidroklorid fehér kristályok formájában válik ki.

Analíziseredmények·.

			25
számított:	C =42,13%,	H = 4,71%,
	N = 5,46%,	Cl =41,46%,
talált:	C =41,77%,	H = 4,69%,
	N = 5,54%,	41,85%. ’	30

g (0,18 mól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benziiamint összekeverünk 63 g (0,47 mól) alumínium-kloriddal és 73 g (0,4 mól) ammónium-kloriddal. Az elegyet keverés közben 195 °C hőmérsékletre melegítjük (180 °C körüli hőmérsékleten megöl-35 vad). 1 óra múlva hozzáadunk további 63 g alumínium-kloridot és még 7 óra hosszat 195—200 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 75 ml klórbenzolt az olvadék hígítása ⁴⁰ céljából. A kapott folyadékot tovább hűtjük 36 °C hőmérsékletre, majd 1 liter 10%-os sósavoldatba öntjük. Az oldatot lehűtjük, és szilárd nátrium-hidroxiddal pH = 11-re lúgosítjuk meg, a pH-t indikátorpapírral ellenőrizzük. A vizes fázist háromszor ⁴⁵ extraháljuk 700-700 ml metilén-kloriddai, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és térfogatuk felére sűrítjük be. Ezután a metilén-kloridos oldaton hidfogén-klorid gázt áramoltatunk keresztül, hogy kicsapjuk a terméket. 34,98 g (az elméleti kitermelés ^so 80,58%-a) nyers 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-izoki· nolint kapunk, melynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 90,15%.

Fehér színű N-klóretil-2,3-diklór-benzilamin-hidrokloridot kapunk az elméletileg számított 88,1%-ának megfelelő mennyiségben.

Analíziseiedmények:

számított:	C =39,31%,	H = 4,03%,
	N = 5,09%	Cl =51,57%,
talált:	C =38,80%,	H = 3,92%,
	N = 5,05%	Cl = 51,83%.

4,0 g (14,55 millimól) N-klóretil-2,3-diklór-benzilamint összekeverünk 0,3 g (5,7 millimól) ammónium-kloriddal és 4 g (30 millimól) alumínium-kloriddal, és a keveréket felsőkeverésű, 180-185 °C-os olajfürdővel melegített hengeres reaktorba öntjük. A keverék lassú gázfejlődés közben könnyen folyó sötét színű olvadékká alakul át. Másfél óra múlva újabb 3 g (22,5 millimól) alumínium-kloridot adunk hozzá és a reakciót további 16 órán át keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékletre hűtjük, majd híg hideg sósavoldatba öntjük (25 ml koncentrált sósav és 75 ml jeges víz keveréke), melyet intenzíven keverünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük, a kapott, majdnem teljesen tiszta oldatot lehűtjük és 10 g ammónium-tartarátot, valamint 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A képződött alumínium-hidroxid csapadék feloldódik, amint a pH-t bázissal 12-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk és konyhasóoldattal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a kapott 2,8 g olajat feloldjuk éterben és i-propanolos hidrogén-kloriddal kezeljük. A képződött fehér csapadékot 20 °C hőmérsékleten keveijük, szüljük és hideg i-propanollal mossuk. 2,82 g (11,83 millimól az elméleti kitermelés 81%-a) 221-224 °C olvadáspontú 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, tisztasága gázkromatográfiás módszerrel mérve 99%.

3. példa

a) összekeverünk 2,0 g (7,3 millimól) N-klóretil-2,3-diklór-benzilamint, 0,2 g (3,7 millimól) ammónium-kloridot és 2 g (15 millimól) alumínium-kloridot, és a keveréket a 2. példában leírttal analóg módon kezeljük 178-183 °C hőmérsékleten. Savas gáz fejlődik és a keverék világosvörös olvadékká alakul. 1,5 óra eltelte után további 1,5 g (11,25 millimól) alumínium-kloridot adunk az olvadékhoz, ennek hatására ismét savas gáz fejlődik. A reakcióelegyet még 16 órát keveijük, majd a fekete színű olvadékot gyorsan jéghideg, intenzíven kevert sósavoldatba öntjük (25 ml tömény sósav és 75 ml jeges víz elegye). A kapott elegyet intenzíven keveijük, míg szobahőmérsékletre felmelegszik, majd a tiszta, olajzöld színű oldatban feloldunk 10 g ammónium-tartarátot. Ezután az oldat pH-ját szilárd, 80%-os nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk, majd háromszor extraháljuk 150-150 ml etiléterrel, a világossárga színű szerves fázist nátrium-szuflát

2. példa

14,1 g (0,004 mól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin 120 ml kloroformmal készített oldatához lassan hozzáadunk 14,1 g (0,118 mól) tionilkloridot.

Az elegyet keveijük és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük.

felett szárítjuk, és súlyállandóságig bepároljuk. A kapott aranyszínű vagy világosbarna olajat feloldjuk 15 ml dietÚéter és 10 ml i-propanol elegyében, 0°C hőmérsékletre hűtjük és hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta keverés közben. A gázbevezetést addig folytatjuk, míg az oldat pH-ja 2-re nem csökken, pH = 4-től kezdve fehér csapadék válik ki az oldatból. A reakcióelegyet ezután még 15 percig keverjük 0°C hőmérsékleten, szűrjük és a szilárd anyagot hideg dietiléter/i-propanol eíeggyel mossuk, majd egy éjszakán át szárítjuk 26 °C hőmérsékleten, 760 Hgmm nyomáson, 1,50 g (az elméletileg számított 86,2%-a) 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva a termék csak nyomokban bizonyult szennyezettnek.

b) összekeverünk 2,0 g (6 millimól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin-hidrobromidot, 5 g (37,5 millimól) alumínium-kloridot és 0,3 g (5,6 millimól) ammónium-kloridot, és a kapott keveréket az a) részben leírtakkal azonos módon és reakciókörülmények között kezeljük, 1,19 g (az elméleti 75,3%-a)

7,8-diklór-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk, melynek tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve 95,1%.

c) A hidroxi-származék-hidroklorid só 2,9 g-jának (7,8 millimól) felhasználásával készített keverékből 1,52 g (az elméleti mennyiség 81,7%-a) 98,7%-os tisztaságú terméket állítliatunk elő.

d) összekeverünk 4,0 g (11 millimól) N-brómetil- 2,3 - d i k 1 ór-be nzilamin-hidrob romidot (előállítása: N-hidroxietü-2,3-diklór-benzilamint 48%-os brómhidrogénsawal forralunk visszafolyatás közben 12 óra hosszat), és 0,5 g (5,1 millimól) ammónium-bromidot. A keveréket 167 °C fölötti hőmérsékletre hevítjük, és összesen 9,6 g (72 millimól) alumínium-kloridot adunk hozzá a következő részletekben: a reakció megkezdésekor 4 g-ot 1 óra eltelte után újabb 3 g-ot és 3 óra eltelte után további 2,6 g-ot. 0,789 g (az elméleti mennyiség 30,7%-a) nyersterméket kapunk hidrokloridsó formájában.

e) Összekeverünk 2,9 g (7,8 millimól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin-hidrokloridot és 0,13 g (5,1 millimól) nátrium-kloridot. A keverékhez összesen 5,0 g (37,5 millimól) alumínium-kloridot adunk a következő részletekben: a reakció megkezdésekor 2 g-ot, fél óra elteltével újabb 1 g-ot és 1,25 óra elteltével további 2 g-ot, 1,57 g (az elméJeti mennyiség 81,7%-a) terméket kapunk, melynek tisztasága gáz-folyadék kromatográfiás módszenei mérve 97,3%.

f) 2,0 g (7,8 millimól) N-hidroxietil-2,3-diklórbenzilamin-hidrokloridhoz összesen 5,0 g (37,5 millimól) alumínium-kloridot adunk az alábbi részletekben: a reakció megkezdésekor 2 g-ot, fél óra elteltével újabb 1 g-ot, és 1.25 óra elteltével további 2 g-ot. 1,62 g (az elméleti mennyiség 87,1%-a),

7,8-diklór-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk, melynek tisztasága gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel mérve 97,93%.

4. példa

a) összekeverünk és a 3. példában leírttal analóg módon reagáltatunk 2,0 g (7,8 millimól) N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamin-hidrokloridot és 0,3 g (5,6 millimól) ammónium-kloridot, a keverékhez összesen 5 g (37,5 millimól) alumínium-kloridot adunk a következő részletekben a reakció megkezdésekor 2 g-ot fél óra múlva 1 g-ot és 1,25 ója elteltével újabb 2 g-ot. A reakciót 160 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. 1,6 g (az elméleti mennyiség 86%-a) terméket kapunk, melynek tisztasága gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel mérve 58,4%.

b) Az a) részben leírttal analóg módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót 140 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, a kiindulási anyag 82,8%-át (1,54 g) reagálatlan formában kapjuk vissza.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (1) képletű 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) etanolamint 2,3-diklór-benzaldehiddel reagáltatunk redukáló körülmények között, majd a kapott, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű terméket kívánt esetben a megfelelő, X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk ismert módon, kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése klórvagy brómatom vagy hidroxilcsoport — savaddíciós sójává alakítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése klór- vagy' brómatom vagy hidroxilcsoport — vagy annak savaddíciós sóját alumínium-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószer kizárásával, 160-210°C hőmérsékleten, kívánt esetben katalitikus mennyiségű szervetlen só jelenlétében, vagy a₂) valamely (II) általános képletű - ahol a képletben X jelentése klór- vagy brómatom vagy hidroxilcsoport - vegyületet vagy annak savaddíciós sóját alumínium-kloriddal reagáltatunk szerves oldószer kizárásával, 160—210 °C hőmérsékleten, adott esetben katalitikus mennyiségű szervetlen só jelenlétében.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a^ vagy a₂) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként az N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamint vagy annak halogénhidrogénsawal képzett savaddíciós sóját alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti ai) vagy a₂) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként az N-hidroxietil-2,3-diklór-benzilamint vagy annak sósavval képzett savaddíciós sóját alkalmazzuk.
4. 4. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szervetlen sóként alkálifém-halogenidet vagy ammónium-halogenidet alkalmazunk katalitikus mennyiségben.
5. 5. Az 1-3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szervetlen sóként ammónium-kloridot alkalmazunk katalitikus mennyiségben.
6. 6. Az 1—4. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szervetlen sóként ammónium-kloridot alkalmazunk katalitikus mennyiségben, és a reakciót 180—200 °C hőniér⁵ sékieten hajtjuk végre.