CS219950B2 - Method of making the derivatives of the n-phenoxypiperidine - Google Patents

Method of making the derivatives of the n-phenoxypiperidine Download PDF

Info

Publication number
CS219950B2
CS219950B2 CS806568A CS656880A CS219950B2 CS 219950 B2 CS219950 B2 CS 219950B2 CS 806568 A CS806568 A CS 806568A CS 656880 A CS656880 A CS 656880A CS 219950 B2 CS219950 B2 CS 219950B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
propoxy
group
radical
formula
acid
Prior art date
Application number
CS806568A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter-Gunar Friebe
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Wolfgang Schaumann
Otto-Henning Wilhelms
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS219950B2 publication Critical patent/CS219950B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I A~° (I) kde znamenají
Ri. vodík alkanoylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, fenacetylo.vou skupinu, fenylovou skupinu, thiofen-2-karbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, a to nesubstituované .nebo. substituované methylovou skupinou, methoxyskupinou, 'hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou, acetoxyskupinou nebo fluorem.
: R2 hydroxymethylovou skupinu, kyanoskuprn^ lH4etiwo-S-ylovou skupinu, amtáoxh novou skupinu, amidinovou skupinu nebo skupinu —CO—R3,
R3 hydroxylovou .skupinu, alkoxyskupinu až se 2 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu, která může být popnpa^ substrtuována ϋΗ-tetrazol-5-ylovou skupinou,
X iminoskupinu nebo oxyínethylenovou skupinu,
A .propylenovou skupinu,
B valenční čárku. nebo 4-hydroxypyrimidin-2,5-diylovou sl^upm^ jakož i jejich farmakoiogicky nezávadných solí.
Vynález se týká rovněž farmaceutických preparátů, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I pro. výrobu takovýchto preparátů, přicemž sloučeniny podte vynáíezu se popřípadě používají ve formě solí netoxických anorganických a organických kyselin nelbo. bází.
Látky podle vynálezu působí antialergicky především na základě .jejich silného antihistaminického účinku, který je prokazatelný na kůži a bronchiálním systému. Dále vynikají zřetelně antiedematózní a antiflogisitickou účinností.
V DOS 27 37 630 byly již popsány heterocyklické oxyalkylpiperidlny s fenoxymethylovou skupinou v poloze 4, avšak tyto sloučeniny mají Jblokuj^ .vtestnostL
Acylové skupiny sub^ituentu Rjl mohou znamenati nízké alkanoylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány halogenem nebo arytem, nebo karbocykhcké nebo. heterocykhráé aroylcre sltupmy, které mohou být popřípadě substituovány halogenem
219S50 hydroxylovou skupinou, nízkou alkylovou skupinou, nízkou alkoxyskppinou, níztou alkoxykarbonýlovou skupinou, nízkou acyloxyskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, ammoskupinou, mtrilovou skupinou, trif-luormethylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nízkou alkylthioskupinou nízkou alkylsulflnylovou skuptaou, nízkou alkylsulfonylovou skupinou, nízkou alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, acylaminoskupinou, nízkou hydroxyal-kylovou skupinou nebo nízkou alkoxyalkylovou skupinou, přičemž alkyl je rovněž nízký. Nízké alkylové zbytky v uvedených skupinách obsahují 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, .přičemž zbytky mohou mít rovný nebo rozvětvený řetězec.
Heterocyklické aroylové skppiny jsou například furankarbonylový zbytek, thiofenylkarbonylový zbytek, a pyridinkarbonylový zbytek, karbocyklické aroylové skupiny znamenají například benzoylový zbytek.
Dále pod substítuentem Rj lze rozumí cyktoa^ylkarboxydovou kyselinu, pričemž cykloalkylový úbytek je s výhodou cyklopropylový zbytek, cyklobutylový zbytek, cyklopentylový zbytek, cyklohexylový zbytek.
Dále lze pod substítuentem Ri — acylový .. zbytek. rozumní i kyselinotvorné zbytky sulfonových kyselin jako například benzensulfoové kyseliny a methansufonovto kyseliny. Výraz aryl v definici substítuentu R znamená s výhodou íenytový nebo naftylový zbytek. Popřípadě .přítomné substítuenty arylu jsou hydroxyzbytky, halogen, nízký alkylový zbytek nebo nízký alkoxyzbytek s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jakó · atomy halogenu přichází v · úvahu fluor, chlor, a brom.
Alkylenové zbytky vyjádřené A mohou irnt rovný nebo rozv^vený řetězec. Výhodný je trimethylenový zbytek.
Kromě sloučenin uvedených v příkladech jsou předmětem předloženého vynálezu zejména všechny látk^ Meto vykazují všechny možné kombinace substituentů uvedených v příkladeceh.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.(, X a A mají shora uvedený význam, B znamená valenční čárku a r2 kyanoskupmu, jako· meziprodukty pro výrobu analogických sloučenin s R2 — lH-tetrazol-5-yl.
Podstata způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterých znamenají
Rl vodík alkanoylovou skupinu až se 4 atomy uhlíky cykloalkankarbonylovou sku pinu až se 7 atomy uhlíku fenacetylovou skupinu, fenylovou skupinu, thioíen-‘2-karbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, a to nesubsjituované nebo substituované methylovou skuρinou, ma^x^^^no^ hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, nitroskupínou, acetoxyskupinou nebo fluorem,
R2 hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, amidoxinovou skupinu, amidinovou skupinu nebo skupinu — CO—R3,
R3 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu až se 2 atomy uhlfcu nebo aminoskupinu, která může být popřípadě substituována 1H-tetrazol-5-ylovou skupino^
X iminoskupinu nebo oxymethylenovou skupinu,
A propylenovou skupinu, B vatenční · čá?ku nebo 4-hydroxypyrimidin-2,5-diylovou skupinu, jakožto i jejich farmakologioky nezávadných solí, spočívá v ^, že se sloučeniny ohecráho vzorce II r1x-Q/h (ID ve kterém ‘ · Rj a χ maj shora uvedený význam, nechá •zreagovat v rnertrnm rozpouštčdl·e, s výhodou nízkém alkoholu jeho například isoPropanolu, v přhomnosti natriumisopropanolátu, při teplotách 0 až 150 °C se slom čeninou . ohecného vzorce · III ! ' Y,—A—Y3 (III), ve kterém 1 Yt a Y2 znamenají · reaktivní zb^k^ kteto se dají nukleofilně vytčsnití, jako chlo^ ιbrom, mes^ox^b^ek tosyloxyzhytek a 1 A má shora uvedený význam a se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) ve kterém B a R mají sliora uvedený význam, produkt se potom popřípadě · když Ri je vodík, acyluje nebo když Rt je acylskupina tato zmýdetol, popnpadě se skupina B—R2 převede ·zmýdelnčním, esterifikací, amtíatí nebo redukcí o sobě známým způsobem v jinou skupinu B—R a získaný reakční pro.-; dukt se popnpa^ převede ve farmakologicky nezávadnou sůl.
(Způsob podle vynálezu se provádí například tak, že se ne^rive tonďmzují sloučeniny obočného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV a získaný reakční produkt se izoluje. Tento meziprodukt se potom nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Reakce se provádí v alkalickém prostiíedí, s výhodou mztám atootolu jako· například isopropanolu v přítomnosti natriumisopropanolátu.
Jiná varianta způsobu spočívá v tom, že se nejdříve sloučeniny obecného vzorce II nechají zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III; potom - se získaná reakční směs nechá zreagovat se sloučeninami obecného* vzorce IV na požadovaný konečný produkt obecného vzorce I.
Dodatečné převedení skupiny R, v obecném vzorců I v jinou skupinu R se provádí například acylací sloučeniny obecného vzorce I, va kterém R.t je vodík, sloučeninou R—Z, přičemž Z představuje reaktivní zbytek. Reaktivní zbytky Z mohou být všechny zbytky, které se- používají v chemii peptidu k aktivaci karboxylových kyselin, například atomy halogenu, azidoskupiny, alkyloxyskupiny, aryloxyskupiny a acyloxyskupiny.
Dodatečné převedení skupiny B—-R se provádí například kyselou nebo alkalickou hydrolýzou na karboxylovou skupinu nebo karboxamidovou skupinu, reakcí kyanoskupiny s kyselinou dusíkovodíkovou nebo solí této kyseliny na l^H-t^el^i^c^zo]^-^5-ylskupinu, přeměnou kyanoskupiny v azidoximovou skupinu, přeměnou amidoximové skupiny v amidinovou skupinu, esterifikací karboxylové sku^n^ hydrolýzou esterové skupiny, redukcí esterové skupiny na hydroxymethylovou skupinu, amidací karboxylové - skupiny na karboxamidovou skupinu nebo tetrazolylkarboxamidovou skupinu _ nebo reakcí amidinové skupiny derivátem alkoxymethylenmalonesteru na 5-alkoxykarbonyl-4-hydroxypyrimidin-2-ylovou skupinu.
Sloučminy cteecnýcli vzorců ΠΙ a IV jsou známy z literatury nebo se mohou snadno vyrobit vycházeje ze známých sloučenin, triviálními metodami. Tak jsou například aryloxymrthyl·4-piprridiny -známy z DOS 25 49 999.
Vždy podle podmínek způsobu a výchozích látek lze získat popřípadě solitvorné konečné látky obecného vzorce I ve volné formě nebo ve -formě jejich solí, které se dají obvyMým zimsohem v sebe navzájem nebo- v jiné soli převést. Tak -se získ-ají kyselé konečné látky jako karboxylové kysehny a telrazoty ve vohw formě nebo ve formě jejich solí s bázemi. Získané volné kyselé sloučeniny se mohou obvyklým způsobem převést například reakcí -s odpovídajícími alkalickými prostředky v soli s bázemi například soli s organickými aminy nebo kovové soli. Jako kovové soli přichází v úvahu především sou alkalických ko vů nebo soU amalických .zemin, jako sodné soli, draselné soli, horečnaté soli, nebo vápenaté soli. Ze soh se se dají uvolnit volné kyseliny obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými čirndly. Rovněž lze získat bazické sloučeniny ve volné formě nebo ve formě jejmh solí s kyselinami. ^skané soU s kyselinami se mohou Nevést známým způsobem, například -s -alkáliemi nebo mntoměnim ve volné sloučeniny. Z ^sledních se dají získat reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, zejména takovými, -které se hodí k výrobě terapeuticky použitelných solí, soli.
Z těchto kyselin lze napnHad jmenovat: halogenvodíkové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, -kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo hetero-cyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny -jako kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mtéčno^ k^elrnu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu hydroxymalrinovou nebo kyselinu pyrohroznovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu p-aminobenzoovou, kyselinu antranilovou, kyselinu p-hydroxybenzoovou, kyselinu salicylovou nebo kyselinu p-aminosalicylovou, kyselinu embonovou, kyselinu methansulfoncvou, kyselinu ethansulfoncvou, kyselinu hydroxyethansulfonovou, kyselinu ethylensulfonovou, kyselinu halogenbenzensulfonovou, kyselinu toluensulιfcncvou, kyselinu nafítalensulfonovou nebo kyselinu sulfanilovou, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto i jiné soli se mohou také používat k čištění nových sloučenin, například tím, že se -volné sloučeniny převedou na své -soli, tyto- se izolují a opět převedou ve volné sloučeniny. Vzhledem k úzkým vztahům mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se z předcházejícího a následujícího popisu pod pojmem vooné sloučeniny logicky a účelně popřípadě i odpovídající -soli.
P.ro výrobu léčiv se sloučeniny obecného vzorce I mísí známým způsobem se vhodnými farmaceutickými nosiči, -aromatickými látkami, -korigencií -chuti a barvivý a popřípadě se tvarují do formy tablet nebO' dražé nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouští ve vodě nebo oleji, jako například olivovém oleji.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě -enterálně a parenterálně. Při tom přichází v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze atd. Jako injekční médium se používá s výhodou voda, která obsahuje přísady o-bvykté ,pro injekční roztoky jako sta219950 bilizační prostředky, látky usnadňující rozpouštění a pufry. Takovýmito přísadami jsou například vínanový nebo citranový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamin tetraoctová kyselina a její netoxlcké solí], vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se s výhodou do ampulek. Pevné nosiče jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová, želatina, agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, zvířecí a rostlinné -tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako- polyethylenglykoly); pro perorální aplikaci vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat chuťová korigencia a sladidla.
Používané dávkování závisí na věku, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, rozsáhlosti onemocnění, druhu současných, popřípadě provedených ošetření, četnosti ošetření a druhu požadovaného účinku. Obvykle činí denní dávka aktivní sloučeniny 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Normálně jsou účinné 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 mg/ /kg/den při jednom než vícenásobném použití pro den, aby se dosáhly požadované výsledky.
Vedle sloučenin, uvedených v následujících příkladech jsou ve smyslu vynálezu dále výhodné:
5-(2-( 3- (4-trifluoracetamido] piperidino] ipropoxyfenyl)-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-methoxykarbonylbenzamido) piperidino ]propoxy)-fenyl|-lH-tetrazol
5-(2-(3-( 4- (-karboxybenzamido Jpiperidino]propoxy)fenyl)-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-kyanobenzamido ] piperidino ] propoxy)fenyl)-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (3-trif luormethylbenzamido) piperidino ] propoxy)-f enyl|-lH-tetrazol
5-(-2-(3- [ 4- (4-amlnokarbonylbenzamldo)piperidino ] propoxy)-f enyl|-lH-tetrazol
5-(2-(3-[ 4-(4-methylmerkaptobenzamido)piperidino ] pr opoxy)f enyl|-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-methylsul'f iny lbenzamido) piperidino ] pr opoxy)-f enyl|-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-methylsulf onylbenzamido) piperidino ] pr opoxy)-f eny lj-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-acety lbenzamido) piperidino ] propoxy)fenylj-lH-tetrazol
5-(2-(3-[4-(2-benzoylbenzamido) piperidino ] propoxy)f enyl]-lH-tetrazol
5-(2-(3-( 4- (2-acetamidobenzamido Jpiperidino]propoxy)fenyl]-lH-tetrazol
5-(2-(3- [ 4- (4-hydr oxymethy lbenzamido) piperidino ] propoxy)fenyl|-lH-tetrazol
5-(2-(3-( 4- (2-methoxymethylbenzamido) piperidino ]propoxy)-fenylj-lH-tetrazol.
Následující příklady ukazují několik z četných variant způsobu, které se mohou používat к syntéze sloučenin podle vynálezu. Tyto ale nemají představovat žádné omezení předmětu vynálezu.
Příklad 1
2-(3-( 4-f enylacetamidoplperldlno) propoxyjbenzonitril
К roztoku 1,03 g (0,045 molu] sodíku ve 100 ml 2-propanolu se přidá 5,35 g (0,045 molu] 2-hydroxybenzonitrilu, zahřívá se 10 minut na refluxu, přidá se 13,2 g (0,045 molu) 3- (4-f enylacetamidopiperidino) propylchloridu, zahřívá se 6 hodin pod refluxem, zahustí se, zbytek se vyjme do methylenchloridu, promyje zředěným louhem sodným, organická fáze se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se 12,3 g 2-[3- (4-fenylacetamidopiperidino) -propoxy ] -benzonitrilu (73 W teor.), teplota tání 105 až 107 °C.
Příklad 2
Analogickým způsobem jaký byl popsán v příkladě 1 se získá:
’ označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) b) methylester 2- [ 3- (4-benzamidopiperidino) propoxy] benzoové kyseliny z methylesteru kyseliny salicylové a 3-(4-benzamidopiperidino) propylchloridu 2-[3-(4-benzamidopiperidino) propoxy ] benzamid ze salicylamidu a 3-(4-bsnzamidoipiperidino) propylchloridu 91 84 90—92 (cyklchcxan) 195 a 196 (ethanol)
c) 2-[ 3-( 4-benzamidopiperidino Jpropoxy] benzylalkohol ze saligeninu a 3-(4-benzamidopiperidino) propylchloridu 61 130—131 (ester kyseliny octové)
d) 2-Í3-(4-cyklopro,pankarboxamidopíperídíno) propoxy] benzonitril z 2-hydroxybenzonltrilu a 3-(4-cyklopropankarboxamidopiperidino) propylchloridu 73 123—125 (ether)
e) 2- [ 3- (4-benzamidopiperidino) propoxy ] benzonitril z 2-hydroxybenzonitrilu a 3-(4-benzamidopiperidino) propylchloridu 67 143—145 (ester kyseliny octové)
f) 2-(3- [ 4- [4-f luorbenzamido j piperidino ] pro,poxy)benzonitril z 2-hydroxybenzonitrilu a 3-(4-fluorbenzamidopiperidino)propylchloridu 72 129—130 (dlchlormethan)
g) 2-(3- [ 4- (g-methylbenzamido ] piperidino ] propoxy)-benzonitril z 2-hydroxybenzonitrilu a 3-(4-2-methylbenzamidopiperidino)propylchloridu 54 118—120 (ether)
h) 3- [ 3- (4-benz amidopiperidino) -propoxy ] benzonitril z 3-hydroxybenzonitrilu a 3-[4-benzamidopiperidino) propylchloridu 91 133—133 (dichlormethan)
i) 4-[ 3-(4-benzamidopiperidino)-propoxy ]benzonitril z 4-hydroxybenzonitrilu a 3-(4-benzamidopiperidino) propylchloridu 85 175—177 (dichlormethan)
Příklad 3
2-[3-(4-cyklohexankarboxamldopiporidino )propoxy]benzonitril
Směs sestávající ze 7,35 g (0,035 molu) 4-cyklohexankarboxamidopiperidinu, 8,4 g (0,035 molu) 2-(3-brompro.poxy)benzonitri lu, 13,9 ml (0,1 molu) triethy laminu a 125 mililitrů tetrahydrofuranu se zahřívá 6 hodin při zpětném toku, extrahuje methylenchloridem a extrakt se zahustí. Zbyde 12,4 gramu 2-[3-(4-cyklohexankarboxamidopipsridino)propoxy)benzonitrilu (97 % teor.) teplota tání 110 až 112 °C.
2199'5 0
Příklad 4
Analogickým způsobem jako bylo .popsáno v příkladě 3 se získá:
ozn-ačern výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 2-(3-( 4- hyd roxyme thylpipe ridino )-propoxyjbenoonitril z 2-(3-brnmprnpnxy)benznnitrilu a ‘t-i^drox^eth^piperidinu 77 olej
b) 2-(3-( 4- aminqptpe tíd ino) propoxy^enzonitril z 2-(3-brnmprnpnxy) benzonttrilu , a 4-aminopiperidinu 93 olej
c) 2-(3-( 4-ac(eamitlopipetidino)prnpnxy ]- 58 103—106
benzoo^nl -z 2-(3-brnmprnpnxy jbenzo- nitrilu a 4-a<^<^l;^i^l(^(^]^i]^i^i^idin.u (ether)
d) 2-(3-( 4-isobutyramidnpiptridinn )-pro- 93 103—104
poxy] btnzonitril z 2-(3-brompropoxy)benoonitrilu a á-isobutyramidopiperidlnu (dichiormtthan)
e) 2-<3-(4-( 2-metyoxybenoamido jpiperidino]propnxy)-benzznitril z Z-^-brom^^xv)btnzoniírilu a 4-(2-mttУnxybenoamido)piperldinu 88 olej
f) 2-(3- ( 4- (^aminobt nzamido) piperidino ] prnpoxy)-benzomtrii z 2-(3-brompropoxy)btnzonitrilu a 4-(ammobtnoamidn)ptperidinu 99 olej
g] 2-(3-( 4-f e noxyme ehy 1ρϊρ·θ ^dino) propoxy ] ^ηζοηΚΓϋ z 2-(3-brnmprnp(oxy)btnzonitrilu -a - 4-f tnoxymethylpiperidinu 90 olej
příklad 5
2-(3-(4-(2-acetoxybenzamido) piperHino· ]propoxy)-benzonitril
К roztoku- - . 11,6 . g (0,045 molu) 2-(3- (^amiriopiper ^1^’) propoxy ] tenzonítrilu (příklad 4 b) ve 100 ml methylenchtoridu se - přidá - 6,4 - g - natriumhydrogenuhličitanu
P -ř í -klad . -6 ' a přikope se roztok 9,9 g (0,05 molu) chloridu 2-acetylsalicytové kyseliny. Zahřívá se 4 hodiny pod refluxem, nalije se do vody, extrahuje methylenchloridem a extrakt se zahustí. - Po -rozetření s etherem zůstane 17,0- g -2-(3-( ^г-ас'етх^епгат!^] piperidino ^ropoxyXljenzomtrilu (90 - -% -teor.) teplota tání 80- až 82 °C.
Analogickým způsobem jaký byl popsán v příkladě 5 se získá:
označení výtěžek - % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 2-(3-( 4-cyklopr opankarboxamidopiperidi- 41 123—125
no)prnpnxy)benzonitril (srovnej př. zd.) z 2-(3-( 4-ΒΐΏΐηορίρθηάίηο) propoxy] benz’nitrilu a cyklnpropankaťbonylchlnridu (ether)
b) 2-(3-( 4-( 2-nitr obenzamido) pip^ridi^no ] р^риху^еи/стИгН z 2-(3-(4-ammnpiptridinn)prnpnxy]btnoomi:rilu a 2-nitrobtnooylchlnridu 94 117—120 (dtotoormetoan)
cj 2-(3-( 4-benzonlonχmethylpipetidino) propoxy] btnzomtri]l -z 2-(3-(4-benonyioxymetoy^per Mino) pr opoxy ] btnzonttrnu (pnklad 4 a) a btnzoylchlnridu 98 olej
d) 2-(3- [ 4- (tУinfen-2-karbnxamidn ypípetídiz 2-(3-(4-aminnpiptridinn)prnpnxy]btnzoniirilu -a thiof en-2-karbnnylcУlnridu 66 97—99 (ether)
Příklad 7
2- [ 3- [ l-benzamidopiperiidmo ) propoxy ] benzoová kyselina
Směs, sestávající ze 23,6 g (0,06 molu] methylesteru 2-(3-( 4-b e nzamid o oip p ridino ]propoxy]benzoové kyseliny (příklad 2aj 200 ml ethanolu a 200 ml N louhu sodného se hodinu zahřívá pod refluxem, zahustí; rozpustí ve vodě a okyselí kyselinou solnou. Extrahuje se směsí, sestávající z 9 dílů methylenchloridu a 1 dílu ethanolu, extrakt se zahustí, zbytek se vyjme do acetonu a kyselinou solnou v etheru se vysráží hydrochlorid. Získá se 14,5 g hydrochloridu 2-(3-( 4-benza-midopiperidino ] propoxy] benzoové ’kyselmy (59 % teor.j, teplota tání 207 až 208 °C.
Příklade (lH-tebazol-S-ylJame 2-(3-( 4-benzamidopiperidino ) propoxy ] benzoové kyseliny
К roztok 5,7 g (0,015 molu] 2-(3-(4-benzamidooiperidino ),propoxy ] benzoové kyseliny (příklad 7} ve 30 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 2,7 g (0,017 molu] N-karbonyldiimidazolu, míchá se 1 hodinu při 100 °C, přidá se 1,7 g (0,02 molu] bezvodého 5-<^]^inotetrazolu, míchá se 3 hodiny při 100 °C, vlije se do vody a zfiltruje se;
Přikladlo
Získá se 3,3 g (lH-tenazol-5-yl]ainidu 2-'[ 3- (4-b e n z amid o p ipe г idino ] propoxy ] benzoové ^seliny (49 % teor.], teptota tání 259 až 260 °C (z ethanolu].
Příklad 9
5-(2- (3- (4-benzamid opi pe ridino) propoxy ] f·rпyl)-lH-trtrazol
Směs, sestávající z 18,1 g (0,05 molu] 2-(3-( 4-'benzamidopiperidino) -propoxy ] benzonitrilu (příklad 2e], 7,0 g kyseliny octové, 4,5 g (0,07 mol.u] natriumazidu a 75 ml butanolu se zahřívá 70 hodin pod zpětným tokem, doplní se dalším 1,0 g natriumazidu a 2,0 g kyseliny octové, zahřívá se dalších 48 hodin pod zpětným tokem, poté se co nejvíce zahustí a zfiltruje. Izoluje se 15,2 g 5-(2-( 3-[4-brnzamidopiprridmO')propoxy]írπyl]-lH-tetrazol·acetátu s teplotou tání 260 až 262 °C, z něhož se reakcí se zředěným louhem sodným a okyselením získá 10,6 g m^-p-^-bmzamidopiperidino]-propoxy] frnyl)-lH-trtiazolu (53 % teor.] s teplotou tání 275—277 °C (z ethanolu].
Ze sloučeniny vpředu uvedené se může neutralizací se zředěným louhem sodným a následujícím sušením vymrazováním se získá sodná sůl; výtežek kvant^t^n^ teplota tání 266—270 °C (amorfní].
Analogickým způsobem j-ako· bylo popsáno v příkladě 9 se zaká:
... . ozna^rn výféžek % teplota tam °C (rozpouštědlo Ji
a] 5-(2- [ 3- (d-acetomidopuddino] propoxy ] fenyiy-l^tetrazol z 2-[3-(4-acrtamidopiprridino)pгopoxy]brnzornirilu (příklad 4] a natriumazidu 47 241—242 (dimetliylf ormamid/ /ether]
b] 5-(2- (3- [4-itobutyramidopiperidmo ] . propoxy (feny^-l^tetrazol z 2-[3(4-isobutyramidopiperidino ] propoxy ] bmzomirilu (příklad 4d] a natriumazidu 49 232—234 (dim-ethylf ^rma^id/ /ether]
c] 5-(2- [ 3- (4-cyklopropanonkarboxamidopi prridiπo-propoxy]frπyl]-lH-trtrazol z 2-[3-[4-cyklopropaпkarboxamidopiperidiпo-pгopoxyl-brnzorΠirilu (příklad 2d] a natriumazidu 45 244—246 (ethano!]
d] 5-(2-[3-(4-frnylacetamidopiperidino].propooyl]frnyl)-lH-trtiazol z 2-[ 3(4-fenylacetamid 0 pip e г rdicno ] propoxy ] benzoníirilu (příklad 1] a natriumazidu 38 225—226 (itopropaпol]
e] 5-(2-[ 3- (d-cydo^xankarboxamido^ropoxy]frπyl--lH-tr'trazol z 2-[3-(4-cyklohexankarboxamidopiprridinoJp)ropoxy]lbrпzonítrilu (příklad 3] a natriumazidu 35 275—277 (dimrnthylf ormamid ]
f] 5-(2-(3- [ 4- (4-f hiorbenzamido] pipe?idino· ] propoxy)-fenylj-lH-trtrazol z 2-(3(4-(4-f luorbenzamido] 'piperidino ] propoxy]-•bm-zoontrilu (příklad 2f] a natriumazidu 44 276—277 (isopropanol]
g] 3(3(3 [ 4- (2-methylbmzamido J piperidino ^^oxy^eny^-lH-t^razo! z 2-(3-(4-(2-mrthylbeπzamido] piperidino j-propoxy]-ben-zorntťilu (příklad 2g] a natriumazidu 31 250—252 (ester kyseliny octové)
označení •výtéžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)!,
h) 5-(2-(3- [ 4- (2-mrthoxybrnzamido) pipe г idino ]piΌpoχy)-frIiyCjlH-trtrazo·l z 2-(3-(4-(2-methoxybenzamido) .piperidino) propoxy)-benzonítrilu (příklad 4e) a natriumazidu 39 194—196 (ester kyseliny octové)
i) 5-(2-(3- [ 4- (2-hydr oxybmzamido) piper idino )propoxy)-frnyl}-lH-trtrazol z 2-(3-(4-(2-acetoxybenzamido) pipertámo· ] propoxy)-benzonitáiki (příklad 5) a natriumaztáu 42 268—270 (dime:h^lf ormamid/ /ether)
i) 5-(2-(3- [ 4- (2-aminobrnzamido) ^periidinojpropoxyC-fenyCl-lH-trtrazol z 2-((3-(4-(2-aminobenzamido) pip^^idino Jpropoxy)-^1^011^^ (příklad 4f) a natriumazidu 27 285—287 (dimethylf ormamtá/
k) 5-(2-(3-(3( 2-шtrobrnzamido) . p^peridmo] propoxy)-frnyll-lH-trtrazol z 2-(3-(3(2-nltrobrnzamido] ^perMmo ]ιpropoxy)-brnzoniirilu (příklad 6b) a natriumazidu 38 260—261 (dimethylf ormamid/ /ether)
1) 5-(2-(3( 4- (thiofrn-2-karboxamido) piperidinoj^ro^xy^fmYlJ-iW-tetrazol z 2-(3(4- (thiof m-2-karboxamido) piperidino ] propoxy)-benzzmtrilu (příklad 6d) a natriumazidu 48 264—266 (dimethylf ormamid)
m) n) 5-(2-(3-( 4-f rnoxymerhyCpiperidino) propoxy]frnyl)-lH-trtrazol z 2-[3-[Зfrnoxymrthylpiprridino) propoxy jhenzomirilu (příklad 4g) a natriumazidu 5-(2- [ 3- (4-benzooCooymηrhyCpiperidino) pr'OpoxyC-frnyl)-lH-trtrazol z 2-(3-(4-benzoyIoxymerhyCpiperidiηo) propoxy ] -benzonitrilu (příklad 6c) a natriumazidu 29 120—122 (ethanol)
o) 5-(3- [ 3- (3benzamido ppp e^mno ]propoxy ] fenyl^lH-tetrazol z 3 pendrno ]propoxy]brIizomtt,ilu (pnklad 2h) a natriumazidu 54 260—262 (dime thylformamid)
Ρ) 5-(4- [ 3- (4-b e nzamid o oíp θ^τΐιηο) propoxy ] frnyl)-lH-trtrazol z 3[3-(4-bmzamidopiperidino) propoxyjbrnzonitгilu (příklad 21) a natriumazidu 47 248—250 (dimethylformamid/ /ether)
Příklad 11
Hydrochlorid 2-(3-( 4-benzamidopiperidino) propoxy ] benzamídoximu
Směs setávající z 25,0 _ g (0,069 molu) 2- [ 3- (4-benzami'ilooiperi<lino) pr opoxy ] benzonitrilu (příklad 2r), 15,9 g (°,15 * * molu) natriumkarbonátu, 20,7 g (0,30 molu) hydroxylaminhydrochloridu, 125 ml ethanolu a 175 ml vody se míchá 8 hodin při 80 °C, poté se vlije do vody, vymíchává s esterem kyseliny octové a zfiltruje. Jako zbytek zbyde 20,4 g Z-^-^-bmzamido.jpijeridino) propoxy J-benz^i^ii^t^j^ii^l^^^f^iOi^l^l^oridu (68 % teor.) s teplotou tání 193 až 194 °C.
Příklad 12
2-(3-( 4-benzamidopiperidino ] propoxy ] -benza-midinhycdrochlorid Sm^ sestávající ze 38,0 g (0,088 molu)
2-[3- (4-benzamidopiperidino) propoxy ]benzamidoximhYcdrochloridu (příklad 11),
500 ml ethanolu a 20 ml Raneylova niklu se hydrogenuje ·6 hodin při 70 °C a 30 barech tlaku vodního sloupce. Po filtraci se 'zahustí, chromatografuje na sloupci se silikagelem (efoční činidlo : me:h'^lle^i^]^]lorid/ /methanol) a druhá frakce se zahustí.
Zbyde 16,2 g 2-[3-(4-brnzimidopiprridtno) propoxy ] bmzamidinhydrochloridu (44 proč. tror.), s teplotou tání 212 až 215 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid ethylesteru 2-(2-( 3-(4-benzamidop^prridino (propoxy jřenyl^-á-h^r oxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Směs, sestávající ze 7,6 g (0,018 molu) 2-(3-( 4-benzamidopiperidino) pr opoxy ] bmzamidinhydrochloridu (příklad 12), 4,3 gramu diethylesteru rthoxymethylrnmalonové kyseliny a 100 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným tokem, zahustí a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 6,9 g hydrochloridu ethylesteru 2-(2-[!3-(4^βηζβιηϊΰορϊρβΉάϊηο) propoxy ] f enyl)-4-hydroxypyrimidin-5-karboxylové kyseliny (70 % teor.) s teplotou tání 250 až 252 °C.
1 9 Ή а
Příklad 14
2-(2- [ 3- (4-b enzamid o pip-eridino Jpropoxy ] fenyl)-4-hydroxypynmidm--5~karb3xylové kyseliny
Analogicky jako bylo popsáno v příkladě
Příklad 15 tabtety obsahujrní úcrnnou látku
I účinná látka
5-(2- [ 3- (4-benzamidopiperidino ) propoxy ] f myty-lH-tettazol laktóza kukuřičný škrob
II eplyvinyleyrrolidpn mol. hmot.
000
III natriumkarbpχymethylamylp.pektin práškovaná celutóza stearan horečnatý voda pro granulaci
Výroba:
látky I se granulují s vodným roztokem z II, usuší a prosejí. Granulát se smísí na hmotu pro výrobu tablet s látkami uvedenými pod III. Při tabletování se vyrábí tablety o průměru 7 mm a 140 mg hmotnosti.
Laboratorní protokol
Metoda
Uspořádám pokusu pro m^ern spasmu bronchu odpovídalo v principu uspotodaní podle KONZETTa a ROSSLERa (1940) v modiftoaci podle G°LLIERa aj. (WOO). Zvířatům pod nartozou povedenou 40 mg/kg pentobarbitalnatria i. p. byla ' uvázána do trachei Y-kanyla a do venus iugularis venózní kanyla. Kanyla uvázaná do arterie carotis (torotidy) vedta k měřita komoře (Statham, P 23 Db), pomocí níž byl zaznamenáván přes stejnosměrný měřicí můstek arteriální objem.
Dýchacím čerpadlem byl krysám přiváděn objem vzduchu vždy podle vehtostt zvířat 1 až 2 ml 64krát za minutu, morčatům 7 až 15 ml vzduchu 72krát za minutu. Narkóza musela být tak hduboto, aby nedo^o ke spontánnímu protidýchárn. Při vzniku spasmu bronchu, vyvolaném i. v. dávkou antigenu nemohl již při konstantním objemu decliu proudit do phc veškerý poslkytovaný objem vzduchu a tekl částečně pryč bočrnm ramenem přes ventil· Metody vyvinutá Hrmou BASILE ustupuje do té mrny od původí KONZETT a ROSSLERovy metpdy, že se tento objem vzduchu měří pomocí ter se získá alkalickým zmýdelněním .ethylester-hydrochlorid 2-(2-( 3-(4-benzamidopyrimidino) -propoxy ] řenyrH-^drox^yrimidin-5-karboxylo*vé kyseliny a nakonec neutralizací titulní sloučenina ve výtěžku 66 % s teplotou tání 145 až H46 °C (z e.thanolu}.
pro ’ 1 tabt.
pro 100 000 tablet
10,000 mg 1,000 kg
67,000 mg 6,700 kg
35,000 mg 3,500 kg
3,000 mg 0,300 kg
4,000 mg 0,400 kg
20,000 mg 2,000 kg
1,000 mg 0,100 kg
140,000 mg ’ 14,000 kg
1,000 kg močlánku nepřímo jako rychlost proudění.
Síla spasmu bronchu mohla být potom popsána jako procentuální úbytek bronchiálního objemu, který je k dispozici. Teoreticky maximálně možný spasmus bronchu se u zvířete získal uzavřením dýchací trubice, takže veškerý .přiváděný vzduch odtékal ventilem.
Každých 30 sekund byl ventH pom-ocí reté uzavřen na 8 sekund a veškerý objem byl čerpán do plic, aby se opět bronchy a alveoly uvedly do činnosti, a tak se umožnila dostatečná výměna plynu. Procentuální úbytek bronchiálního objemu, který byl k dispozici byl vypočítán podle následujícího vzorce:
b—a m—a x 100
a) = výchylka zapisovacího přístroje při počátku pokusu v mm.
b) = výška výchylky v určitém časovém okamžiku v mm.
m) = maximální výchylka v mm po uzavřern dýchací trubice zvířete.
COLLIER, H. fd. J., J. A. HOLGATE,
M. SCHACHTER:
THE BRONCHOCONSTRICTOR ACTION OF BRADYKÍNIN IN THE GUINEA—PIG. Brit. J. Pharmacol. 15, 290 (1960).
KONZETT, H. a R. ROSSLER:
Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur Naunyn-Schmiede bergs Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71— —74 (1940).
Příprava antiséra
Antigen byl dvakrát krystalovaný ovalbumin. Byla emulgována stejná množství roztoku antigenu ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli a kompletního Freundova adjuvans a 2 x 0,15 ml i. m. bylo injikováno samečkům morčat. Zvířata byla odkrvena a získané sérum bylo uchováváno při —20 °C. Pro pasivní sensibilizaci byla morčata očkováno i. v. 0,5 ml antiséra zředěného 1 : 50, 24 hodin až 48 hodin před vyvoláním spasmu bronchu.
Příklad č.
dávka [DAVIES a JOHNSON:
Int. Arch. Allergy 41, 648—654 (1971)].
Sloučeniny podle vynálezu byly aplikovány i. v. 5 minut před přídavkem antigenu.
Inhibice spasmů bronchu (BrSp) v % byla určována po 3 minutách po přídavku antigenu a srovnávána s kontrolní skupinou.
Inhibice spasmu bronchu indukovaného antigenem (BrSp) u pasivně sensibilizovaných morčat.
% inhibice Br Sp
i. v. %
7 1,5 45
9 0,1 56
2a 3,0 71
2b 0,38 67
10g 0,75 71
aminophyllin* 24 29
*aminophyllin = 2 mol theofylinu + 1 mol ethylendiaminu

Claims (1)

  1. PREDMiT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů N-fenoxyalkylpiperidinu obecného vzorce I
    А-0-ξΧ
    B-Rz (I) ve kterém znamenají
    Ri vodík, alkanoylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, fenacetylovou skupinu, fenylovou skupinu, thiofen-2-karbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, a to nesubstituované nebo substituované methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, nitroskupinou acetoxyskupinou nebo fluorem,
    R2 hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, amidoxinovou skupinu, amidinovou skupinu nebo skupinu —CO—R3, f
    R<3 hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu až se 2 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu, která může být popřípadě substituována 1H-tetrazol-5-ylovou skupinou,
    X iminoskupinu nebo oxymethylenovou skupinu,
    A propylenovou skupinu,
    В valenční čárku nebo 4-hvdroxypyrimidin-2,5-diylovou skupinu, jakož i jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II Р1Х~^УН (II) ve kterém Rt а X mají shora uvedený význam, nechá zreagovat v inertním rozpouštědle, s výhodou nízkém alkoholu jako například isopropanolu, v přítomnosti natriumisopropanolátu, při teplotách 0 až 150 °C se sloučeninou obecného vzorce III Y1-A-Y2 (III), ve kterém
    Yi, Y2 znamenají reaktivní zbytky, které se dají nukleofilně vytěsnit, jako chlor, brom, mesyloxyzbytek, tosyloxyzbytek a
    A má shora uvedený význam a se sloučeninou obecného vzorce IV
    В a R2 mají shora uvedený význam, produkt se potom popřípadě když R, je vodík, acyluje nebo když Rt je acylskupina tato zmýdelní, popřípadě se skupina В—R2 převede zmýdelněním, esterifikací, amidací nebo redukcí o sobě známým způsobem v jinou skupinu B—R a získaný reakční produkt se popřípadě převede ve farmakologicky nezávadnou sůl.
CS806568A 1979-09-28 1980-09-29 Method of making the derivatives of the n-phenoxypiperidine CS219950B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792939292 DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1979-09-28 N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219950B2 true CS219950B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=6082088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806568A CS219950B2 (en) 1979-09-28 1980-09-29 Method of making the derivatives of the n-phenoxypiperidine

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4348401A (cs)
EP (1) EP0026876B1 (cs)
JP (1) JPS5668669A (cs)
AT (1) ATE2519T1 (cs)
CA (1) CA1139759A (cs)
CS (1) CS219950B2 (cs)
DD (1) DD153117A5 (cs)
DE (2) DE2939292A1 (cs)
ES (1) ES495412A0 (cs)
IL (1) IL61114A0 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209271A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
HU215397B (hu) * 1994-08-29 1998-12-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
CN100503599C (zh) * 2002-03-13 2009-06-24 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶的新颖抑制剂的羰基氨基衍生物
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR20040093692A (ko) * 2002-03-13 2004-11-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 피페라지닐-,피페리디닐- 및 모르폴리닐-유도체
AU2003218736B2 (en) 2002-03-13 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
KR101261305B1 (ko) 2004-07-28 2013-05-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체
ES2368078T3 (es) * 2005-04-07 2011-11-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación.
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
HRP20090459T1 (hr) * 2006-01-19 2009-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminofenil derivati kao novi inhibitori histonskih deacetilaza
EP1979327A1 (en) * 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
KR102077864B1 (ko) 2012-08-01 2020-02-14 쇼와 덴코 패키징 가부시키가이샤 내용물 부착 방지 덮개재

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3255196A (en) * 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
CH426811A (fr) * 1962-02-28 1966-12-31 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pipéridine
US3691176A (en) * 1970-05-25 1972-09-12 Abbott Lab 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
DE2341376A1 (de) * 1972-08-24 1974-03-07 Ciba Geigy Ag Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1533383A (en) * 1974-11-15 1978-11-22 Science Union & Cie Arylethers and heterocyclic ethers processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4027028A (en) * 1975-11-10 1977-05-31 Science Union Et Cie Arylethers and pharmaceutical compositions
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0026876A1 (de) 1981-04-15
ATE2519T1 (de) 1983-03-15
US4348401A (en) 1982-09-07
DD153117A5 (de) 1981-12-23
JPS5668669A (en) 1981-06-09
DE2939292A1 (de) 1981-04-09
ES8105729A1 (es) 1981-06-16
IL61114A0 (en) 1980-11-30
DE3062052D1 (en) 1983-03-24
CA1139759A (en) 1983-01-18
EP0026876B1 (de) 1983-02-16
ES495412A0 (es) 1981-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219950B2 (en) Method of making the derivatives of the n-phenoxypiperidine
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
DE69016125T2 (de) Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
US5047404A (en) Chemical compounds
JP3120873B2 (ja) ピリジン誘導体
US5118686A (en) Phenylpyrimidones
DE69011318T2 (de) Diazinderivate als Angiotensin II Rezeptor Antagonisten.
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
JPH0597816A (ja) ４−アリール−チアゾール又はイミダゾール誘導体
JPS6136282A (ja) 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法
US4276295A (en) 3-Aromatic moiety substituted-4(3H)-quinazolinones, process for production thereof, and use thereof
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4933338A (en) Benzimidazolesulfonamides and their application as drugs
US4670439A (en) 2H-1-benzopyran-2-one derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0469147B2 (cs)
EP0086340B1 (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US4082751A (en) Therapeutic agents
JPH0665210A (ja) ２―フェニル複素環式化合物
DE3012584A1 (de) 6-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2257443A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3974161A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
US4044134A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents