CS219898B2

CS219898B2 - Method of making the pyrimidylchinazoline

Info

Publication number: CS219898B2
Application number: CS812182A
Authority: CS
Inventors: Heinz Bender; Thomas Raabe; Helmut Bohn; Piero Martorrana
Original assignee: Casseila Ag
Priority date: 1980-03-27
Filing date: 1981-03-25
Publication date: 1983-03-25
Also published as: ES500738A0; PT72724A; CA1156656A; ES8202000A1; PL233882A1; DE3011809A1; EP0037495A1; NO810870L; FI810778L; ZA812034B; GR71870B; AR227542A1; AU6877481A; IL62495A0; PT72724B; PL230320A1; DK115581A; JPS56150088A; SU1052158A3; DD157614A5

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných pyrimidylchi.nazolinů obecného vzorce I

a jejich adičních - solí.s kyselinami, přičemž ^R1 a R² znamenají vod^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou sku^pinou s 5 až ⁷ atom^y uhUk^ ^fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou -skupinu se 2 .až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém z^bytku^, ha^logen^, nhroskuph nu, aminoskupinu, alkylkarbonylaminosku^pinu s ¹ a^{ž 6} atomy uhlíku v a^lkylov^ém zbytky tonylkarbonylamlnostopinu ne^boformylovou skupinu.

Sloučeniny obecráho vzorce Ř v němž ^R1=^R2 jsou, stejn^ě tak jako adičrn soli, tochto sloučenin -s kyselinami, zvláště výhodné. Alkylové a alkenylové skupiny ve významu syimbol^{ů R1}, ^R2 .a ^R3 mohou mít řetězec p-nmý nebo rozvětvený. Cykloalkylovým zbytkem ve významu symbotá ^R1 a ^R2 je výhodn^ězbytek cyklopentylový a zbytek cyklohexylový. U fenylalkylového zbytku je výhodným zbytek benzylový -a fenýlethylový. Halogen -znamená zejména chlor, fluor nebo* brom. U alkylkarioonylaminskupiny je výhodná acetylaminoskupina.

Příklady vhodných alkylových -a alkenylových zbytků jsou: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, allyl, me^tha.llyl. ^pro symbol ^R3 jsou výhodné metty^ ethyl, n-propyl, n-butyl, brom nebo* aiminoskupina. Zcela zvláště výhodnými jsou slou^čenin^y vzorce L v němž ^R1 = ^R2 = methy^la ^R3 = vod^ík nebo nitгo-skuρina^, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny vzorce I se mohou, pokud alespoň je^den ze subsUtuentů. ^{R1, R2} nebo ^R3znamená vodík, vyskytovat také v jiných tautomerních formách.

Sloučeniny obecného- vzorce I se vyrábějí reakcí ^piperazinu vzorce I¹ (II) s 4-amino-6,7-dimethoxýchinazolinem obecného vzorce III cw₃o

CH₃O

(III) v němž

X znamená merkaptoskupinu nebo zejména atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, a s 6'-halogen-2,4-dloxopyrlmidlnem obecného vzorce IV

v němž

Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru, a

R¹, R² a R³ mají shora uvedené významy, přičemž reakce piperazinu se sloučeninami vzorce III а IV se může provádět v libovolném poradí.

Tak l'ze nechat reagovat plperaizin nejdříve se sloučeninou vzorce IV za vzniku meziproduktu obecného vzorce V

v němž

R¹, R² a R³ mají shora uvedené významy, a tento meziprodukt vzorce V pak nechat reagovat se sloučeninou vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Piperazin vzorce II lze však také nechat reagovat nejdříve se sloučeninou vzorce III za vzniku meziproduktu vzorce VI

NH,

CHfi CH_bO (VI)

a tuto sloučeninu vzorce VI pak nechat reagovat se sloučeninou vzorce IV za vzniku sloučeniny vzorce I.

Reakce piperazinu vzorce II se sloučeninou vzorce IV se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém se reakční složky rozpouštějí popřípadě suspendují, jako například v uhlovodíku, například benzenu, toluenu, xylenu, halogenovaném uhlovodíku, jako· například chloroformu, methylenchloridu, tetraíchlormethanu, chlorbenzenu, etheru, jako například dioxanu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dále ve vodě, dimethylsulfoxidu, dimethylformamídu, N-methylpyrolidonu, alkoholu, jako' například methanolu, ethanolu, amylalkoholu, isbamylalkoholu atd. Používat se mohou také siměsi různých rozpouštědel nebo· dispergátorů. Reakce se může provádět při normální teplotě nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě 20 až 180 °C. Normálně činí reakční teplota 80 až 120 °C. Při nižší teplotě varu použitého rozpouštědla nebo dispergátoru se reakce provádí v uzavrené tlakové nádobě. Molární poměr mezi pyrimidinem vzorce IV a piperazinem může činit 1:1 až 10 a popřípadě ještě více. Poiužije-li se ekvimolární množství, pak lze doporučit pracovat v přítomnosti alespoň ekvimolárního· množství činidla vázajícího kyselinu, jako· například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu atd. Bez použití činidel vázajících kyselinu se získají obvykle hydrohalogenidy sloučenin vzorce V.

Následující reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce III se rovněž provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém se reakční složky rozpouštějí, popřípadě suspendují. Jako vhodná rozpouštědla nebo jako vhodné dispergátory jsou vhodné například ty sloučeniny, které jsou uvedeny shora jako rozpouštědla nebo jako dispergátory pro· reakci piperazinu se sloučeninou vzorce IV. Reakce se může provádět při normální teplotě nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě 20 až 160 °C. Obvykle činí reakční teplota 80 až 140 ^CC. Při nižší teplotě varu používaného rozpouštědla nebo dispergátoru se reakce provádí v uzavřené tlakové nádobě. Molární poměr mezi sloučeninami vzorce III а V činí obecně 1:1. Používá-li se ekvimolární množství, pak lze při použití sloučeniny vzorce III, v němž X znamená halogen, doporučit, pracovat v přítomnosti alespoň ekvimolárního množství činidla vázajícího· kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, trietihylaminu atd. Bez činidel vázajících kyselinu se získá v případě použití sloučeniny vzorce III, v němž X znamená halogen, obvykle hydrohalogenid sloučenin obecného vzorce I. Používá-li se jedna ze sloučenin vzorce III nebo V v nadbytku nad molární množství, pak může nadbytek sloučeniny sloužit jako činidlo vázající kyselinu.

Reakce piperazinu vzorce II se sloučeni219898 hou vzorce III se rovněž provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém se reakční složky rozpouštějí nebo suspendují. Jako· vhodná rozpouštědla nebo jako vhodné dispergátory lze uvést například ty sloučeniny, které již byly uvedeny shora p‘ři reakci piperazinu se sloučeninou vizorce IV. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při 20 až 160 °C. Obvykle činí reakční teplota 80 až 140 °C. Při nižší teplotě varu použitého rozpouštědla nebo dispergátoru se reakce provádí v uzavřené tlakové nádobě. Molární poměr mezi sloučeninami vzorců III а II činí obecně 1:1. Použije-li se ekvimolárních množství, pak lze při použití sloučeniny vzorce III, v němž X znamená halogen, doporučit, pracovat v přítomnosti alespoň ekvimolárního množství činidla vázajícího kyselinu, neboť jinak se obvykle získají hydrohalogenidy sloučeniny vzorce VI. Jako· vhodná činidla к vázání kyselin přicházejí v úvahu již shora pro reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce V uvedená činidla к vázání kyselin nebo nadbytek sloučenin vzorce II nebo ITI.

Následující reakce získaného meziproduktu vzorce VI se sloučeninou vzorce IV se opět provádí již v několikráte zmíněných rozpouštědlech nebo dispergátorech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě 20 až 160 °C. Obvykle činí reakční teplota 80 až 140 °C. Při nižší teplotě varu použitého rozpouštědla nebo dispergátoru se reakce provádí v uzavřené tlakové nádobě.

Molární poměr mezi sloučeninami činí obecně 1:1. Pou'žije-li se ekvimolárních množství, pak lze doporučit pracovat v přítomnosti 'alespoň ekvimolárního množství některého z již zmíněných činidel vázajících kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu atd. Bez přídavku činidel vázajících kyselinu se jinak získají obvykle hydrohalogenidy sloučenin vzorce I. Použije-li se molárního nadbytku sloučenin vzorce VI, pak můlže tento nadbytek působit jako činidlo vázající kyselinu.

Výroba výchozí sloučeniny vzorce III se může provádět podle známých předpisů (například Soc. 1948, str. 1764 nebo americký patentní spis 3 511 836). Výchozí sloučenina vzorce III, v němž X .znamená chlor, je známá (srov. DOS 1 620 138, sloupec 7 a americký patentní spis 3 511 836, příklad 1). Výchozí sloučeniny vzorce III, v němž X má význam jiného halogenu než chloru, se mohou vyrábět odpovídajícím způsobem. Tak lze například převést známý 2,4-dihydroxy-ej-dlmethoxychinazolin působením oxybromidu fosforečného na 2,4-dibro^!m₍-6,7-dimethoxyc-hinazolin a ten pak převést působením bezvodého amoniaku na 2-brom-4-amino-6,7-drmethoxychinazolin. Výchozí sloučenina vzorce III, v němž X znamená skupinu SCHj, je rovněž známá (srov. DOS 1 620 138, sloupec 7 a 8). Výchozí sloučeniny vzorce IV jsou rovněž známé ia mohou se vyrábět například postupem uvedeným v následujícím příkladu 1.

Sloučeniny vzorce I, v němž R³ znamená vodík, lze použít к o sobě známému zavedení zbytku R³ do polohy 5 pyrimidinového kruhu. Tak lze například do sloučeniny vzorce la

zavést formylový zbytek ve významu symbolu R³ reakcí se směsí octové kyseliny a anhydridu mravenčí kyseliny, nitroskupinu opatrnou nitrací kyselinou dusičnou, aminokyselinu a alkylkarbonyl- nebo fenylkarbonylaminoskupinu redukcí nitroskupiny a popřípadě acylací acylačními činidly, kterými se zavádí alkylkarbonylová, popřípadě fenylkarbonylová skupina, zbytek 'bromu opatrnou bromací atd.

К tvorbě adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny, například chlorovodík, brome vod fk, 1,5 - n af t a len d i su 1 f on o v á к у s e 1 i na, fosforečná kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicylová kyselina, benzoová kyselina, mravenčí kyselina, propionová kyselina, pivalová kyselina, diethyloctová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, pimelová kyselina, fumarová 'kyselina, maleinová kyselina, jablečná kyselina, sulfamová kyselina, fenylpropionová kyselina, glukonová-kyselina, askorbová kyselina, isonikotinová kyselina, methansulifonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, citrónová kyselina nebo adipová kyselina. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se mohou získat obvyklým způsobem vzájemnou reakcí složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě dispergátoru. Vhodnými ředidly, popřípadě dispergátory jsou například ethery, voda, alkoholy, uhlovodíky atd.

Sloučeniny vizorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména mají silně výrazné účinky projevující se poklesem krevního tlaku a jsou tudíž vhodné к léčení hypertenze. S překvapením sloučeniny vzorce I zřetelně převyšují ve svém účinku známé sloučeniny podobné struktury popsané v americkém patentním spisu 3 511 836. Chmazolylpyr.i'midiny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem samotné, ve vzájemných směsích nebo ve farmaceutic kých přípravcích, které obsahují jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jednoho chinazolylpyrimidinu vzorce I nebo, adiční soli této sloučeniny s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky použitelných nosných látek a přísad. Vhodnými nosnými látkami jsou například voda, rostlinné oleje, škrob, želatina, mléčný cukr, hořečnatá sůl stearové kyseliny, vosky, vaselina atd. Jako přísady se mohou používat například smáčedla, látky způsobující rozpad tablet, konzervační prostředky atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, emulzí, injekčně aplikovatelných vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin vzorce I obsahovat také ještě jednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například uiklidňovacích prostředků, jako je například Luminal, Meprobamat, Chlorpromazine a sedativa n bázi benzodizepinu, jako je například Diazepam nebo Chlordiazepoxid, vasodilatátory, jako je například glycerin-trinitrát, pentaerythrlt-tetranitrát a Carbochnomen, prostředky tonisující srdeční sval, jako například digitalisové přípravky, jž-blokátory, jako například Propanolol, bronchodilatátory a sympatomimetické prostředky, jako například Isoprenalin, Orciprenalin atd., a-adrenergické iblokátory, jako například Phentolamin, diuretika, jako například Furosemid.

Výroba sloučenin vzorce I se objasňuje pomocí následujících příkladů.

Příklad 1

К roztoku 5 g bezvodého piperazinu v 50 ml dioxanu se přidá 2,5 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu a směs se zahřívá 12 hodin na teplotě 95 °C. Potom se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí ve vodě a přidáním chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 2,5. Kyselý vodný roztok se extrahuje methylenchlorideim, potom se vodná fáze zalkalizuje hydroxidem sodným. Vyloučí se sraženina, která se překrystaluje z ethanolu. Tak se získá 2-piperazinyl-4-amino-6,7-diⁱmethoxydhinazolin ve výtěžku 83 % teorie. Teplota tání 235 °C.

2,9 g 2-piperazinyl-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu se imíchá v 50 ml ethanolu za přídavku 4 g uhličitanu draselného a 2,2 g l,3-dimethyl-5-nitro-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje a zbytek se digeruje 've 20 ml 0,5 N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny.

Reakční směs se znovu zfiltruje, zbytek na. filtru se suspenduje ve vodném roztoku uhličitanu sodného, produkt se odfiltruje a překrystaluje se z vodného dimethylformamidu.

Tak se získá 4-(4-amino-6,7-dimethoxy chlnazolin-2-yl )-1-(1,3-dimethyl-2,4-dioxo-5-nitr opyrimidin-6-yl) piperazin vzorce

Teplota tání 300 °C.

Analýza pro C20H24N8O6 vypočteno:

50,8 % C, 5,1 % H, 23,7 nalezeno:

% N, 20,3 % O;

% N, 20,4 % O.

50,9 % C, 5,1 % H, 23,5

Výtěžek 87 % teorie.

l,3-dimethyl-5-nitro-6-chlorpyrimidin-2,4-dion, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

К 50 ml koncentrované sírové kyseliny se přidá při teplotě 15 °C po částech 17 g 1,3-dimethyl-6-chlorpyrimidin-2,4-dionu. Potom se reakční siměs ochladí na teplotu 3 až 5 °C a ke směsi se pomalu přikape za míchání 17 ml dýimavé kyseliny dusičné. Potom se roztok za míchání vylije na led, přičemž se vysráží polópevná sraženina. Směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a roztok se zahustí ve vakuu vodní vývěvy při teplotě 25 °C. Zbude olej, který po krátkém čase ztuhne. Látka se jedenkrát překrystaluje ze směsi ligroinu a ethylacetátu. Získá se 1,3-dimethyl-5-nitro-6-chlorpyrimidin-2,4-dion ve výtěžku 95 % teorie. Teplota tání 92 °C.

2-piperazinyl-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

Příklad 2

Ke směsi 30 g piperazinu v 500 ml toluenu se přidá 20 g l,3-dimethyl-6-chlorpyrlmidin-2,4-dionu a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se siměs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek, který se získá po zahuštění, se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak l,3-dimethyl-6-piperazinylpyrimidin-2,4-dion vzorce

ve výtěžku 75 % teorie. Teplota tání 117 °C.

2,4 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu se zahřívá společně s 4,5 g 1,3-dime219898 thyl-e-pipe-razinylpyrimiclin-S^-dionu v 50 mililitrech ethanolu v autoklávu 8 hodin na teplotu 130 °C. Potom se směs ochladí a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se digeruje s vodou a potom se p*ekryst3luje z dimethylformamidu. Získá se tak 4- (4-aimino-6,7-dimethoxy chinazolin-2-yl) -1- (l,3-dimethyl-2,4-dioxopyriinidin-6-yl) piperazm vzorce

Teplota tání 273 °C,

Analýza pro C20H25N7O4 vypočteno:

56,2 % C, 5,9 % H, 23,0 % N. .15,0 % O; nalezeno:

56,0 % C, 6,0 % H, W % N, 14,7 % O.

Výtěžek 81 % teorie.

Použije-li se místo 2,4 g 2-chlor-4-ami.no-6,7-dimethoxychinazO'linu 6 g 2-methylmer kapto-4-amino-6,7-dimethoxychinazo-linu a jinak se pracuje shora popsaným způsobem, pak se získá 4-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl )-1-( l,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimi.din-6-yl)piperazin ve výtěžku 73 °/o.

P ř í к 1 a d 3

5,2 g 4-(4-amino-6,7-dimethoxychinazoli.n-2-yl) -1- (l,3-dibutyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)piperazinu vzorce

se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové. Potom se za míchání a za chlazení ledem přikape směs 1/7 g bromu ve 20 ml ledové kyseliny octové. Potom se nechá směs dále míchat 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se produkt odfiltruje a prekrystaluje se z ethanolu. Získá se l-(4-ammo-6,7-dimethoxyic'hinazolm-2-yi) -1- (1,3-dibutyl-2,4-droxo-5-ibrompyriimidin-6-yl) piperazin-hydrobromid vzorce

Teplota tání nad 300 °C [rozklad).

Analýza pro CveHjvBrgN/Od vypočteno:

46.5 % C, 5,5 % H, 23,8 % Br, 14,6 % N,

9.5 % O;

naježeno:

46,7 % C, 5,3 % H, 23,5 % Br, 14,7 % N,

9,8 % O.

Výtěžek 61 % teorie.

Příklad 4

Ke směsi 24 ml acetanhydridu a 12 ml mravenčí kyseliny se přidá 5,6 g 4-(4-aminO'-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl )-1-1,3-dicykiohexyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)piperazinu vzorce

a směs se míchá 5 hodin při 80 °C. Potom se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se zpracuje za použití přídavku 0,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného, produkt se odfiltruje a překrystaluje se z dimethylformamidu. Získá se 4-( 4-aimno-6,7-dimethoxychmazolin-2-yl )-1-( 1,3-dicyklohexyl-2,4-dioxo-5-f ormylpyr imidin-6-yl) piperazin vzorce

Teplota tání 314 °C (rozklad).

Analýza pro· C31H41N7O5 vypočteno:

62,9 % C, 6,9 % H, 16,6 % N, 13,5 % O; nalezeno:

62,8 % C, 6,6 % H, 13,5 % N, 13,2 % O.

Výtěžek 81 % teorie.

příklad 5

4,7 g 4-(4-ammo-6,7-dimeth^:oxychinazolin-2-у1)-1-(1,3-й1гпе1Ьу1-2,4-81оХ'0»5-п11гс>руrimidin-6-yl)piperazinu vzorce

CHjO

CH₅O

se suspenduje v 100 ml ethanolu, přidá se O,⁴ g ^pa^ládia .na uhlí (10%) a směs se h^ydrogenuje 20 hodin při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku vodíkem za protřepávání. Potom se siměs zfiltruje, zbytek se ihned za · horka digeruje s dlmethylform-amidem a roztok v dimethylformamidu se ještě za horka z^ltru-je za účelem oddělení katalyzátoru. Potom, se roztok v diméthylformamidu zahustí ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se překrystaluje z voodného dimethylformamidu. Získá se ^^-amino^^-dimethoxychlnazalin-2-yl )-1-( 1,1-шпШу1-2,4^oxo-5-зminoopyimidin-6-^yl) piperazin vzorce

Teplota tání 127 °C.

Analýza pro· C20H2SN7O4 vypočteno:

54^,1 % C, 5^,9 % H 25^,1 % N 14^,5 % O^;· nalezeno:

54,0 % C, 6,1 % H, 25,0 % N, 14,7 % O.

Výtěže^{k 7}8 % teorie.

Analogickým postupem. jako je popsán v příkladech 1 a 2 se vyrobí následující sloučeniny vzorce

CH_bO

CH₅O

O

R1 = R2	R3	tepota tání
—CH3	—CH3	317
CHs
/
—CH	—C4H9	125
\.
CH3
H	H	297
—CH3	—NH—CO—22H5	114
--C3H7	-c^	111
CH2 = CH—CH2—	-Ό	119
H	n-C5H13	122
—CH3	—CHa—CH = CH2	128
-Ό	H	116
-cmhQ	H	124
—C2H5	H	111
—C4H9	H	109
cyklohexyl	H	121
—C2H5	NOa	118
—C3H7	CHO	111
-C3H7	H	314

СНзC?Hs

НC2H5

Η303

Η298

Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoušena následujícím způsobem:

1. Měření krevního tlaku na narkotizované kryse s normálním krevním tlakem

Samci krys (1VANOVAS) o hmotnosti 300 až 340 g kmene SIV 50 se narkotizují aplikací 66 mg/kg a-chloralosy (1,1% roztok, 0,6 mI/100 g) a 20 mg/kg Aprobarbitalu do ocasní žíly. Do trachei se zavede kanyla, aby se usnadnilo- samovolné dýchání, Měření krevního tlaku se provádí otevřenou cestou běžným způsobem prostřednictvím polyethylenové hadice zavedené do pravé A.

carotis. Pomocí trojcestného· kohoutu bylo •možno využít této polyethylenové hadice к intraarteriální aplikaci testovaných látek, přičemž byl injekčně aplikován vždy objem 0,1 ml. Promytím 0,9% roztokem chloridu sodného se dostávají tyto látky přes Arteria vertebralis také směrem к centrálnímu nervovému systému, dříve než dojde к rozdělení do obecného* tělového oběhu.

Číselně se vyhodnocuje maximální pokles systolického a diastolického krevního· tlaku, jakož i maximální změna srdeční frekvence. Jako· doba účinku platí doba od nástupu změny -až к dosažení počáteční hodnoty. Získané hodnoty jsou shrnuty v následující tabulce 1:

Přípravek a dávka (mg/kg)	TABULKA 1	HF As/min X
BD_S AkPa X	WD min X	BD_d AkPa x
0,01*	—4,0	36	—3,6	+5
Prazosin 0,1	—2,67	60	—2,27	0

BD_S = systolický krevní tlak BD_d = diastolický krevní tlak WD = trvání účinku

HF = srdeční frekvence x = střední hodnota * = 4-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-y 1)-1-( l,3-dimethyl-2,4-dio-xo-5-nitropyrimidin-6-yl) piperazin

Prazosin = srovnávací přípravek podle amerického patentního spisu 3 511 836

2. Účinek na krevní tlak na nar к olizovaném normotonním psu

Pokusy se provádějí na bastardních psech obojího* pohlaví pod pentobarbitalovou narkózou [30 až 40 mg/kg i. v.). Dýchání zví řat se provádí pomocí respirátoru „Bird-Mark-7“. Obsah kysličníku uhličitého na konci výdechu (měřený pomocí ,,Uras“) činí mezi 4,5 a 5 objemovými %.

Během celého pokusu dostávají zvířata trvalou infúzi Pentobarbitalu i. v.: 4 mg/kg/ /6 ml/h, aby se zajistila konstantní hloubka narkózy,

Systolický a diastolický krevní tlak se měří periferně v A. femoralis přístrojem „Statham-Druckaufnehmer“.

Parametry se kontinuálně registrují přes příslušný předzesilovač na přímém pisálku „Brush-Mark-6“.

Testované přípravky se intravenózně aplikují ve formě bolusu.

Získané hodnoty jsou shrnuty v následující tabulce 2:

TABULKA 2

Preparát a dávka (mg/kg)

BD_S

AkPa x

0,1*

Prazosin 0,5 —5,33 —2,0

WD BD_d HF min. AkPa As/min xxx — 5,6 —17 —1,33 0

HT = srdeční frekvence x = střední hodnota * = 4-(4-amino-6,7-d.imethoxychinazolin-2-yl) -1- (l,3-dimethyl-2,4-dioxo-5-nitropyrimidin.-6-yl) piperazin

Prazosin = srovnávací přípravek známý z amerického patentního spisu 3 511 836

213898

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat například na 1 dáv^ku 0,1 až 50 mg, výhodně 0,5 a^{ž 40} mg úičmn^{é látky} podte v^ynálezu. Na. 1 kg t^ělesn^é hmotnosti se mů^že denně aplikovat naipřMad 0002 až ¹ mg, vý^hodn^{ě 0,}0² -až ^0,5 m^g tárnrá Шку.

Příklad 6

Při výrobě pilulek se může postupovat podle následujícího předpisu:

4- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-ylj -l-( l.S-dimeto^-2,4-dioxO'-5-nitropyrimidin-6-^Jpiperazm ^ku^ku^řičný šltrob mtéčný cukr sekundárm fosfore^čna-n vá^penatý mg 100 mg 60 mg 30 mg rozpustný škrob2 mg hořečnatá sůl stearové kyseliny2 mg kololdn^í křemtéftá ^kyselina4 mg

200 mg

Příklad 7

Tablety se mohou vyrábět podle následující receptury:

4- (4-amino-6,7-dimethoxychma-

zolin-2-^yl )-1-( l,3-dimeth^yl·
-2,4-dioxopprlmidin-6-y i )-
piperazin	2	^- mg
laktóza	66)	mg
kukuřičný škrob	30	mg
rozpustný škrob	4	mg
hořečnatá sůl stearové - kyseliny	4	mg

100 mg

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby pyrimidylchinazolinů obecného·· vzorce I v němž ^R1 a R² .znamenaj^í vodík aakylovou skupinu s 1 až 6 -atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykdoaakylovou slku^pinu -s ⁵ až ⁷ atom^y uhlí^ fen^ylovou skupinu nebo benzylovou slkupinu, ^R3 znamená vodík al^kylovou sku^pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou slkupinu se 2 -až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkýlkarbonylaminaskupinu obsahující 1 až 0 -atomů uhlíku v alkylu, fenylkarboinylaminoskupinu nebo formylovou sku^pinu, a jejich adičních soh s ^kyselinami, -vyznačující se tlím, že se piperazin vzorce II (II) nechá reagovat nejdříve buď se sloučeninou obecného- vzorce III v němž

X znamená merkaptoskupinu nebo- halogen, nebo se -souSeDinou obecného- vzorce IV

-A O

N-R¹%

R¹ (IV) v n^ěm^ž

Hal znamená halogen a ^{R1, R2} a ^R3 maj shora uvedený význam^,a získaný meziprodukt se potom nechá reagovat se složeninou obecného vzorce -Ш nebo- IV, která ještě nebyla použita k reakci, načež se získaná -sloučenina vzorce I - popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 -k výrobě- pyrimid^chinazolM obecného· vzorce v něm^{ž R}1 ^R2 a ^R0 maj^{í -}význam^y uve^den^é v bodě 1, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že -se piperazin Vzorce II nechá reagovat nejdříve buď -se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X znamená halogen, nebo se -sloučeninou obecného- vzorce ^-v něm^{ž R}1 ^r2 'a. ^R3 maj^í význam uvedený v -bodě 1 a Hal znamená halogen, a získaný meziprodukt se potom nechá rea210898 govat se sloučeninou obecného' vzorce III nebo· IV, která ještě nebyla použita к reakci, načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převede na adiční -sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se reakce provádějí v rozpouštědle nebo· v dispergátoru.
4. Způsdb podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se 'reakce provádějí při teplotách od 20 do 160 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se reakce provádějí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
6. Způsob podle bodů 1 až 5 vyznačující •se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce IV, v němž Hal znamená chlor a R¹ a R² znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylkarbonylaminoskupinu .nebo formylovou skupinu.
7. Způsob podle bodů 1 až 6 vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce III, v němž X znamená brom nebo- chlor.
8. Způsob podle bodů 1 až 7 vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce IV, v němž R²má stejný význam jako R¹, přičemž oba tyto zbytky mají shora uvedené významy a R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až

6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkýlovém zbytku, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylkarbonylaminoskupinu nebo formylovou skupinu.
9. Způsob podle bodů 1 až 8 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R¹ = R² = СНз a R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 aiž 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, fenylkarbonylaminoskupinu nebo formylovou skupinu.
10. Způsob podle bodů 1 až 9 vyznačující se tíím, že se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce IV, v němž R³znamená vodík a R¹ a R² znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
11. Způsob podle bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látka používá sloučenina obecného· vzorce IV, v němž R³znamená nitroskupinu a R¹ a R² znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až

7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo> benzylovou skupinu.