CS219421B1 - Způsob čištěni 9,10-dihydroergotamimi - Google Patents

Abstract

Způsob čištění 9,10-dihydroergotaminu znečištěného 9,10-dihydroergostinem, aci-9,10-dihydroergotaminem a 2,3,9,10-tetrahydroergotaminem spočívající v tom, že se znečištěný 9,10-dihydroergotamin převede na sůl, s výhodou chlorid nebo acetát, který se překrysitaluje z alkoholu, s výhodou z methanolu a z ní se uvolní zpět báize 9,10- -dihydroergotaminu, která se překrystaluje z vodného acetonu.

Description

Vynález se týká výroby 9,10-dihydroergotaminu, důležitého léčiva. 9,10-Dihydroergotamin se vyrábí hydrogenaci ergotaminu, alkaloidu získaného izolací z námele.

Výchozí ergotamin je obvykle doprovázen ergostínem, který se obtížně odstraňuje. Ergostin lze izolovat obvyklými laboratorními metodami, například kapalinovou extrakcí nebo sloupcovou chromatografií [Helv. Chim. Acta 47, 1921, (1964);]. Nejúčinnější technologicky vhodnou operací pro odstraňování ergostinu ze surového ergotaminu je krystalizace z vodného acetonu [Helv. Chim. Acta 28, 1283, (1945);], ale ani opakováním této operace nelze získat zcela čistý ergotamin. Proto se hydrogenaci ergotaminu získá 9,10-dihydroergotamin znečištěný 9,10-dihydroergo'stinem.

Matečné louhy z přípravy filnálního produktu, methansulfonanu 9,10-dihydroe.rgotaminia se obohacují 9,10-dihydroergostinem (obsahují 1 až 3 %). Kromě dihydroergostinu bývají znečištěny ještě dalšími látkami, zejména aci-9,10-dihydroergotaminem a

2,3,9,10-itetrahy_ldroergotaminein.

Aci-9,10-dihydroergotamin vzniká isomerizací 9,10-dihydroergotaminu v kyselém prostředí [J. Am. Chem. Soc. 88, 1251,

1(1966);], tedy při přípravě methansulfonanu dihydroergotaminia. Nejužívanější metoda k jeho odstranění je etxrakce v soustavě chloroform — vodný roztok hydroxidu sodného [ Experientia 17, 108, (1961); ].

2,3,9,10-Tetrahydroergotamin je látka dosud v literatuře nepopsaná, vznikající jako iprodukt následné reakce při hydrogenaci ergotaminu postupem podle čs. patentu č. 95 133, K jeho oddělení od dihyďroergotaminu lze použít sloupcovou chromatografií, extrakci v soustaivě chloroform — vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, anebo opakovanou krystalizaci.

Způsobem podle vynálezu lze velmi jednoduchým způsobem ve dvou operacích odstranit 9,10-dihydroergostin, aci-9,10-dihydtoergotamin a 2,3,9,10-fetrahydroergotamin a získat z takto znečištěné látky 9,10-dihydroergotamin požadované kvality. Bylo zjištěno, že přípravou některých solí 9,10-dihydroergotaminu, s výhodou chloridu nebo acetátu a jejich krystalizaci z alkoholů, s výhodou methanolu, se ze směsi odstraní prakticky všechen 9,10-dihydroergostin a

2.3.9.10- tetrahydroergotamin a část aci-9,10-dihydroergotaminu. Uvolněním báze z připravené soli a její krystalizaci z vodného acetonu se odstraní zbytek aci-9,10-dihyd· roergotaminu a získá se 9,10-dihydroergota-min použitelný k přípravě finálního· produktu.

Uvolnění báze ze soli dihydroergota-minu lze s výhodou provést přímo v acetonu přilitím vodného roztoku anorganické báze. Po odfiltrování vyloučené anorganické soli vykrystalizuje z roztoku báze 9,10-dihydroergotamin.

Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklad.

Příklad g surového· 9,10-dihydroergotaminu obsahujícího 3 9,10-dihydroergostinu, 2 %

2.3.9.10- tetrahydroergotaminu a 15 % aci-9,10-dihydroergotaminu bylo suspendováno v 75 ml methanolu. K suspenzi byl přilit roztok 2,2 g kyseliny chlorovodíkové v 15 ml methanolu. Po rozpuštění suspenze vykrystaloval chlorid 9,10-dihydroergotaminia.

12,0 g chloridu 9,10-dihydroergotaminia bylo rozpuštěno· v 84 ml acetonu a 12 ml ethanolu, roztok byl zahřát k varu a byl k němu přilit roztbk 2 g hydrouhličitanu sodného ve 24 ml vody. Vyloučená sraženina chloridu sodného byla odfiltrována a po ochlazení vykrystalovala z filtrátu báze 9,10-dihydroergotaminu, která obsahovala 0,5 proč. 9,10-dihydroergostinu; 0,2 % aci-9,10-dihydroergotaminu a 0,1 % 2,3,9,10-dihydroergotaminu.

Claims (1)

1. Způsob čištění 9,10-dihydroergotaminu znečištěného, 9,10-dihydroergostinem, aci-9,10-dihydroergotaminem a 2,3,9,10-tetrahydroergotaminem vyznačený tím, že se znečištěný 9,10-dihydroergotamin převede na vynalezu sůl, s výhodou chlorid nebo acetát, který se překrystaluje z alkoholu, s výhodou z methanolu a z ní se uvolní .zpět báze 9,10-dihydroergotaminu, která se překrystaluje z vodného acetonu.