CS225196B1

CS225196B1 - Isolation of the soda salt of the cephalotine

Info

Publication number: CS225196B1
Application number: CS298682A
Authority: CS
Inventors: Igor Rndr Sausa; Tibor Ing Krajc; Daniela Ing Poorova; Richard Doc Ing Csc Frimm
Original assignee: Igor Rndr Sausa; Tibor Ing Krajc; Daniela Ing Poorova; Frimm Richard
Priority date: 1982-04-27
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález sa týká efektívneho zabezpečenia vysokej čistoty sodnej soli cefalotínu, substancie pre výrobu injekčnej formy tohoto širokospektrálneho antibiotika.The invention relates to efficiently providing high purity of cephalotin sodium, a substance for the production of an injectable form of this broad-spectrum antibiotic.

Kyselina 7-aminocefalosporánová je východiskovou surovinou syntetických metod přípravy sodnej soli cefalotínu [3-acetoximetyl-7- (2-tienylacetamido)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo (4,2,0) okt-2-en-2-karboxilanu sodného], Vzhladom na problematická čistotu východzieho materiálu ako aj na citlivost aminocefalosporánovej štruktúry voči operáciám nutným k výrobě cefalotínu syntetické postupy vedu k produktu znečistěnému splodinami rozkladu a nečistotami zo surovin. Běžné čistiace metody v konečnom dósledku nezai-sťujú vždy jednoznačný výsledok alebo sú neekonomické, preto sa problém čistenia cefalotínových solí stal predmetom patentových postupov.7-Aminocephalosporanoic acid is the starting material of synthetic methods for the preparation of cephalotin sodium [3-acetoximethyl-7- (2-thienylacetamido) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4,2,0) oct-2-en- Because of the problematic purity of the starting material as well as the sensitivity of the aminocephalosporan structure to the operations required to produce cephalotin, the synthetic processes result in a product contaminated by decomposition products and impurities from the raw materials. Ultimately, conventional purification methods do not always give a definite result or are uneconomical, therefore the problem of purification of cephalothin salts has been the subject of patent procedures.

Problém čistenia cefalotínových alkalických solí fa Eli Lilly and Co, Indianopolis, Indiana USA (DT 2 164 399) rieši přečíslováním cefalotínových solí z vodných roztokov vysolovaním chloridom sodným, čím sa -podiel nečistot z 18 mg/g zníži na 2 mg/g cefalotínu, alebo vysolovaním inými solami z vodného roztoku za přídavku nižších alkoholov. Iný postup publikovaný v J. Chem. Soc. 1965, 5015 — 3Í1 volí prečistenie cefa2 lotínu vo formě kyseliny z roztoku v etylacetáte vyzrážaním sodnej soli 10% roztokom 2-etylhexanátu sodného v butanole alebo podlá iných prameňov (Neth. Appl. č. 6 506 818) tou istou sofou z roznych rozpúšťadiel včítane etylacetátu. Účinnost uvedených metod je ohmedzená vzhladom na izoláciu kryštalu solí cefalotínu priamo zo znečistěného prostredia.The problem of purification of cephalotin alkaline salts by Eli Lilly and Co, Indianapolis, Indiana (DT 2,164,399) is addressed by renumbering cephalotin salts from aqueous solutions by salting out with sodium chloride, reducing the impurity content from 18 mg / g to 2 mg / g cephalotin. or by salting out other salts from an aqueous solution with the addition of lower alcohols. Another procedure published in J. Chem. Soc. 1965, 5015-311 selects the purification of cefa2 acid in acid form from a solution in ethyl acetate by precipitation of sodium salt with a 10% solution of sodium 2-ethylhexanoate in butanol or other sources (Neth. Appl. No. 6,506,818) with the same salt from various solvents including ethyl acetate. The effectiveness of these methods is limited with respect to the isolation of the cephalotin salt crystal directly from the polluted environment.

Doteraz známe metody čistenia solí cefalotínu nie sú natoíko účinné, že by sa ich aplikáciou dal ekonomicky vyčistit 1'ubovol'ne znečistěný produkt alebo že by sa niektorá z metod dala doporučit ako univerzálna koncovka lubovolnej syntetickej přípravy.The prior art methods of purifying cephalotin salts are not so effective that their application can economically purify any contaminated product or that one of the methods could be recommended as a versatile end to any synthetic preparation.

Postupom podl'a vynálezu sa podařilo odstrániť doterajšie nedostatky čistiacich, respektive izolačných metod sodnej soli cefalotínu, dosiahnuť vysokú účinnost a tým ekonomiku i univerzálnost procesu.The process according to the invention has succeeded in eliminating the existing drawbacks of the purification or isolation methods of cephalotin sodium, achieving a high efficiency and thus economy and universality of the process.

Podstata spósobu podlá vynálezu spočívá v spracovaní okyselením vodných roztokov cefalotínu vo formě kyseliny získaných rozpuštěním reakčnej masy obsahujúcej cefalotín vo formě kyseliny alebo sodnú sol cefalotínu, alebo rozpuštěním znečistenej sodnej soli cefalotínu silnou minerálnou kyselinou na pH 1 až 2 a extrakciou kyslého roztoku octanom alkylnatým s počtom uhlí225196 kov 2 až 4 v alkyle a případným přečištěním octanového roztoku aktívnym uhlím s následným krokom, vyznačeným tým, že sa z organického extraktu selektívne izoluje sodná sol' cefalotínu posobením vodného roztoku octanu sodného přítomného v množstve 1 až 1,4 ekvivalentu na cefalotín, vo formě čistého vodného roztoku vhodného na spracovanie niektorým zo známých postupov zrážaním alebo vysolením.The process according to the invention consists in processing by acidifying aqueous cephalotin acid solutions obtained by dissolving a reaction mass containing cephalotin acid or cephalotin sodium, or by dissolving the contaminated cephalotin sodium salt with a strong mineral acid to pH 1-2 and extracting the acidic solution with alkyl acetate. of carbon 2-425 in alkyl and optionally purifying the acetate solution with activated carbon followed by the step of selectively isolating from the organic extract cephalotin sodium by impregnating an aqueous solution of sodium acetate present in an amount of 1 to 1.4 equivalents per cephalotin, in in the form of a pure aqueous solution suitable for treatment by any of the known processes of precipitation or salting out.

Výhodou postupu podfa vynálezu je možnost podrobit vodný roztok sodnej soli cefalotínu priamo izolácií sterilnej suhstancie bez přídavného čistenia.An advantage of the process according to the invention is the possibility to subject the aqueous cephalotin sodium solution directly by isolation of sterile solids without additional purification.

Ďalšou výhodou metódy podfa vynálezu okrem, selektívnosti a vysokého výtažku je univerzálnost použitia ako koncovky syntetických postupov, pričom zjednodušuje a zefektivňuje i tie metódy, v ktorých sa v súvislosti s izoláciou používá octan alkylnatý. Ekonomický efekt zvýrazňuje jednoduchá regenerácia octanu alkylnatého obyčajným predestilovaním vzhfadom k faktu, že sa rozpúšťadlo používá vlhké. V prípadoch, kde sa v octane alkylnatom hromadí významnejšia nečistota, naskytuje sa možnost využiť ju, pretože zostáva ako- zbytok po regenerácii rozpúšťadla. Například kyselina pivalová sa získá zo zbytku priamo v kryštalickej formě.A further advantage of the method according to the invention in addition to selectivity and high yield is the versatility of use as the end of synthetic processes, while simplifying and streamlining those methods in which alkyl acetate is used in connection with the isolation. The economical effect is emphasized by the simple regeneration of the alkyl acetate by simple distillation due to the fact that the solvent is used wet. In cases where a significant impurity accumulates in alkyl acetate, there is a possibility to use it as it remains as a residue after solvent recovery. For example, pivalic acid is obtained directly from the residue in crystalline form.

Postup podfa vynálezu demonštrujú příklady prevedenia.The process according to the invention is illustrated by examples.

Příklad 1Example 1

Ku 120 ml reakčnej zmesi, obsahujúcej 13 až 15 g sodnej soli cefalotínu, 7 g trietylamínhydrochloridu, 4,9 g kyseliny pivalovej, 0,5 g kyseliny tiofenoctovej, 1,7 g chloridu sodného a asi 2 g neidentifikovaných rozkladných produktov a nečistot z východzích surovin a 80 g vody sa přidá 200 ml octanu etylnatého (vlhkého). Za premiešavania sa vodný roztok okyselí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Po okyselení sa zmes mieša 8 minút, na čo sa sústava nechá v kfude. Po rozsadení fáz sa vodná vrstva oddělí a horná organická vrstva sa odloží. Vodná vrstva sa ešte raz extrahuje 80 ml octanu etylnatého a po oddělení extraktu sa organické vrstvy spoja, premyjú 3krát po 100 ml vody do neutrálna. Etylacetátový roztok sa premieša s 4 g aktívneho uhlia a odfiltruje sa. Filtrát sa extrahuje roztokom 3,6 g octanu sodného v 60 ml destilovanej vody počas 10 až 15 min. Potom po dostatočnom rozsadení vrstiev sa vodný roztok dosledne oddělí od etylacetátu a je připravený na izoláciu pevnej sodnej soli cefalotínu.To 120 ml of the reaction mixture containing 13-15 g of cephalotin sodium, 7 g of triethylamine hydrochloride, 4.9 g of pivalic acid, 0.5 g of thiopheneacetic acid, 1.7 g of sodium chloride and about 2 g of unidentified decomposition products and impurities from the starting materials. 200 ml of ethyl acetate (wet) are added. While stirring, the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid to pH 1.5. After acidification, the mixture was stirred for 8 minutes, after which the system was left to rest. After phase separation, the aqueous layer was separated and the upper organic layer was discarded. The aqueous layer is extracted once more with 80 ml of ethyl acetate and, after separation of the extract, the organic layers are combined, washed 3 times with 100 ml of water until neutral. The ethyl acetate solution is stirred with 4 g of activated carbon and filtered off. The filtrate was extracted with a solution of 3.6 g of sodium acetate in 60 ml of distilled water for 10-15 min. Then, after sufficient separation of the layers, the aqueous solution is subsequently separated from ethyl acetate and is ready for isolation of the solid cephalotin sodium salt.

Do vodného roztoku sa za normálnej teploty pomaly přidává 15 g chloridu sodného za pomalého miešania tak, aby sa chlorid rozpustil. Ku konců pridávania začína kryštalizácia sodnej soli cefalotínu, ktorá je ukončená asi po 30 min. Kryštál sa odfiltruje, premyje 100 až 150 ml acetonu a nechá 24 hodin sušit pri 25 °C za vákua vodnej pumpy. Získá sa 11,5 až 13,5 g čistej sodnej soli cefalotínu (asi 90% výfažok). Meranie absorbancie 10% roztoku pripravenej soli pri 400 nm a 20 až 25 °C dá hodnotu pod 0,3 a analýza metodou kvapalinovej chromatografie potvrdí obsah 90 až 93 %.15 g of sodium chloride is slowly added to the aqueous solution at normal temperature with slow stirring to dissolve the chloride. Towards the end of the addition, crystallization of the cephalotin sodium salt begins, which is complete after about 30 min. The crystal is filtered off, washed with 100 to 150 ml of acetone and allowed to dry at 25 ° C under water pump vacuum for 24 hours. 11.5 to 13.5 g of pure cephalotin sodium are obtained (about 90% yield). Measurement of the absorbance of a 10% solution of the prepared salt at 400 nm and 20-25 ° C gives a value below 0.3 and analysis by liquid chromatography confirms a content of 90-93%.

P r í k 1 a d 2Example 1 a d 2

Připraví sa 60 ml vodného roztoku podfa příkladu č. 1. Vodný roztok sa zriedi 50 ml izopropanolu, přidá sa 0,03 g citronanu sodného a přefiltruje sa cez mikrobiálny filter. V sterilnomi prostředí sa zmes zriedi 450 ml izopropanolu, krystalizuje 3 hodiny za zníženej teploty. Po izolácii, premytí alkoholom a vysušení sa získá 11 až 13 g sterilnej sodnej soli cefalotínu.60 ml of an aqueous solution according to example no. 1. Dilute the aqueous solution with 50 ml of isopropanol, add 0.03 g of sodium citrate and filter through a microbial filter. In a sterile medium, the mixture is diluted with 450 ml of isopropanol, crystallized for 3 hours at reduced temperature. After isolation, washing with alcohol and drying, 11-13 g of sterile cephalotin sodium are obtained.

Příklad 3Example 3

V 100 ml vody sa rozpustí 15 g znečistenej sodnej soli cefalotínu (absorbancia 2,25, obsah 90 %), přidá sa 250 ml octanu etylnatého, vodný podiel sa okyselí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Krátkou extrakciou a rozdělení fáz sa získá roztok cefalotínu. Z roztoku octanu etylnatého sa izoluje extrakciou 60 ml dest. vody obsahujúcej 3,6 g octanu sodného. Po dókladnom oddělení vodného podielu sa tento spracuje buď podfa příkladu č. 1, alebo sa zriedi 450 ml izopropanolu. Zo vzniklého roztoku sa izoluje sodná sof cefalotínu kryštalizáciou za plynulého ochladzovania na +5 °C v priebehu 3 hodin a následnou separáciou vysušením za vákua. Získá sa 12,5 g produktu vyhovujúcej kvality (absorbencia 0,25, obsah 93 %).Dissolve 15 g of impure cephalotin sodium salt (absorbance 2.25, content 90%) in 100 ml of water, add 250 ml of ethyl acetate, acidify the aqueous portion with dilute hydrochloric acid to pH 1,5. Brief extraction and phase separation yields a cephalotin solution. It was isolated from ethyl acetate solution by extraction with 60 ml dest. water containing 3.6 g of sodium acetate. After thorough separation of the aqueous fraction, it is worked up either according to Example No. 1 or diluted with 450 ml of isopropanol. The sodium salt of cephalotin is isolated from the resulting solution by crystallization under continuous cooling to + 5 ° C over 3 hours followed by separation by drying under vacuum. 12.5 g of a product of satisfactory quality (absorbance 0.25, content 93%) are obtained.

Claims

SUBJECT

Method for isolating cephalotin sodium from aqueous cephalotin acid solutions obtained by dissolving a reaction mass containing cephalotin sodium salt or cephalotin acid salt or by dissolving impure cephalotin sodium salt, acidified with a strong mineral acid, preferably diluted with hydrochloric acid to pH 1-2. alkyl acetate containing 2 carbon atoms of the invention up to 4 and further processing of the resulting organic solution optionally treated with activated carbon, characterized in that the cephalotin sodium is selectively isolated from the organic extract by treatment with an aqueous solution of sodium acetate present in an amount of 1 to 1.4 equivalents to cephalothin, in the form of a pure aqueous solution, from which optionally the sodium salt is isolated by precipitation or salting out.