CS212343B2 - Method of oxidation of penicillines - Google Patents
Method of oxidation of penicillines Download PDFInfo
- Publication number
- CS212343B2 CS212343B2 CS802041A CS204180A CS212343B2 CS 212343 B2 CS212343 B2 CS 212343B2 CS 802041 A CS802041 A CS 802041A CS 204180 A CS204180 A CS 204180A CS 212343 B2 CS212343 B2 CS 212343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- process according
- oxidation
- penicillin
- delta
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims description 21
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical group [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003657 tungsten Chemical class 0.000 claims 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- FCNCMIYIVTYORS-GZNCHQMQSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 FCNCMIYIVTYORS-GZNCHQMQSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-BBZZFXJRSA-N (5r)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C)(C)S[C@@H]2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-BBZZFXJRSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCTVWSOKIJULET-CTYRZGFYSA-M potassium;(5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-CTYRZGFYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-ORHYLEIMSA-N (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-ORHYLEIMSA-N 0.000 description 1
- MOXGFWBCOSNTRW-FFEKBJETSA-N (5r)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.OC(=O)C1C(C)(C)S[C@@H]2C(N)C(=O)N21 MOXGFWBCOSNTRW-FFEKBJETSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJCAGQRATVWNA-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanoic acid phosphoric acid Chemical compound C(CC(=O)C)(=O)O.P(=O)(O)(O)O HNJCAGQRATVWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2-sulfinyl chloride Chemical class ClS(=O)C1CC(=O)N1 KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- REWRNTNUPNYYIE-UHFFFAOYSA-N sodium;tungsten;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[W] REWRNTNUPNYYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález ее týká způsobu oxidace penicilinu na penicilínsulfoxid. V závislosti na poloze atomu kyslíku sulfoxidové skupiny mohou penicilínsulfoxidy existovat buá v alfa-, nebo bet a-formě. Tyto formy lze znázornit následujícími obecnými vzorci II а III.
O”
COOR beta-sulf oxid
O~
COOR*! (Ш) alfa-sulfoxid
V literatuře je doloženo několik způsobů oxidace penicilinu na pěnicilinsulfoxid. Ve většině případů se těmito způsoby dosahuje produkce beta-sulfoxidů s malým nebo žádným výtěžkem alfa-sulfoxidů. Typické popsané způsoby oxidace je možno shrnout následujícím způsobem:
1. Použití perkyselin
Tyto metody zahrnují působení perkyssliny, jako je kyselina m-chlorbensoová nebo peroctová, na penicilín. Kyselina peroctová může vznikat in šitu ze směsi peroxidu vodíku a kyseliny octové. V každém případě však vznikají jenom sulfoxidy mající beta-konfiguraci. Tyto metody jsou popsány například v publikacích Cooper a kol., J. Amv Chem. Soc. 91, 1 408 (1969) a Bartoň a kol. J. A ta. Chem. Soc. 91, 1 529 (1969).
2. Použití peroxidu vodíku
Touto metodou se dosahuje pouze nízkého stupně konverze a poskytuje výlučně beta-sulfoxid. Stupeň konverze lze zvýšit použitím katalyzátoru, například Wolf ramenu sodného. Tato metoda je popsána v japonském patentu č. 91087/73.
3. Použití ozónu
Penicilín lze také oxidovat na směs alfa- a beta-sulfoxidů působením ozónu. Ačkoliv tento způsob umožňuje vznik alfa-sulfoxidů kromě beta-aulfoxidu, mé tú nevýhodu, Že к dosažení uspokojivého výtěžku alfa-sulfoxidu je požadován velmi zředěný vodný roztok. To vylučuje jakoukoli praktickou aplikaci oxidace pomocí ozónu pro tvorbu alfa-sulfoxidu. Mimoto, alfa-sulfoxid získaný pomocí metody za použití ozónu je poměrně nečistá a amorfní látka, vyžadující dodatečné čištění, například krystalizaci, doprovázené ztrátami výtěžku. Tato metoda je popsána v práci Sprye, J. Am. Chem. Soc., 92, 5 006 (1970).
Způsob nyní objevený umožňuje oxidaci penicilinů na penicillnsulfoxidy vysoké Čistoty a v mnoha případech za vzniku značných množství pěnicllin-alfa-sulfoxidů. To je postup, ke kterému směřuje tento vynález.
Tento vynález se tedy týká způsobu oxidace penicilinu obecného vzorce I,
COOR ve kterém
R* znamená skupinu vybranou ze skupiny tvořené fenoxyacetylem, benzoylem, thienyl-2-acetylem, fenylglycylem a vodíkem a
R je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, kation alkalického kovu a chráidcí skupinu karboxylové skupiny, vybranou ze skupiny zahraničí terc.butyl, benzyl, p-uitrobeuzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl a 2,2,2-trichlorethyl, na peϊUiCliu8ulfoxid, který zahrnuje reakci uvedeného p^iU(^í.1í^uu ve vodném prostředí při teploté od 0 do 50 °C s perooymovuvuUfátem.
Jak je uvedeno výše, tento vynález vede ke způsobu oxidace p^t^U(^í.11^uu na odpovíddjící alfa- a beta-sulfoxidy· Výchozí látka, ps^U-cíIíu, použitý v postupu podle vynálezu,má obecný vzorec I, ,
COOR (I) ve kterém
Г' znamená f^enox^^í^tsc^e^t^y., benzoyl, thienyl^-acetyl, fenylglycyl nebo vodík.
ZvváStě výhodný způsob podle tohoto vynálezu je ten, že se použije sloučeniny, ve které r' znamená fenoKyacctyl.
Jak je uvedeno výše, může R1 znamenat vodík nebo fenylglycyl. Jestliže r1 znamená jednu z těchto skupin, znamená to výskyt volné aminostaipiny. Tato aminoskupina musí být v průběhu oxidace chráněna. Toho lze dosáhnout jednoduchou kon^^rzí na kyselou adiční sůl. Proto podmínky oxidace v souladu s tímto vynálezem zahrnují kyselé prostředí a kyselé adiční soli automaticky za podmínek podle vynálezu. Typické soli zahrnují hydrochlorld, sulfát, o-tvlueusulfvuát a podobně. Mmoto může být aminosku]pLua chráněna použitím některé z běžně užívaných skupin chránících aminostaupinu, jako je terc·butyOoxykjrbvuyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarboiwl» 4-nitvobenzyloxykjrbVlUyl, 2,2,2-trichOoettVoxykjrbvnyl a podobně. Mimoto jsou typické chránící skupiny aminoskupiny popsány v práci J. W. Bartoně, .Protecti ve Groups in Organic Cheeistry, J. F. W. McOie, Ed., Plenům Press, New York, New York, 1973, kapp^la 2.
Skupina R ve výše uvedeném vzorci znamená vodík, kation alkalického kovu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny vybranou ze,skupiny, kterou tvoří terc.butyl, benzyl, p-uitrvbeuzyl, p-m^1tho:x^y^b^e^2^z^y-» benzlhydryl. a 2,2,2-tricelvreteyl. Je výhodné, znamenáH R kation alkalického kovu, jako je sodík nebo draslík. Zmamen-li R vodík, je výhodné převést pointOH-lnový derivát na jeho alkalickou sůl buS před oxidační reakcí, nebo při ní.
Oddiace psiUcíIíuu na odp^vídaící sulfoxid a obecně na směs odp^vídaících alfa- a beta-sulfoxidů se provádí použitím soli poroxosíranu jako oxidačního činidla a zejména za pouužtí soli alkalického kovu oervoosírjnu, jako je peroxosíran sodný, peroxosíran draselný a podobně. Zvlášť vhodné je obchodně dostupné činidlo známé jako Oxone®. O^oon^je s^^isný o<eгoxooírju vzorce
2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4 ,
NěkoHk^xLda^í^ reakcí pou^vvaícdch Oxon^ je ^ps^o v práci R. J. ’ Kenned^o a ~ A. M. Stocka, Jou^el of OrgaaUc CI^Íss^, 25, 1 901 (1960). Tato práce poppsuje oxidaci rozma^tých látek obsahnuících dvě látky obsahnuící sdru, dodecyliirkaptau a difenylsulfid za vzniku dodecylsulfonové kyseliny a difenylsulfonu. 212343
Postup podle tohoto vynálezu je prvním případem, ve kterém byl použít peroxosíran k oxidaci penncilinu s tím, že oxidace (1) může být ukončena ve stadiu oxidace na sulfoxid, (2) může být provedena bez narušení penicilinového ' kruhu ‘ a (3) může být v mnoha případech pouUíta k získání významných ^nn^oži^’v:í dosud obtížně dostupného alfa-sulfoxidu.
Aby seizameeil vyšší stupen oxidace na penncilinu na p^i^í(^í.1Lísu11^oí, je výhodné použít peroxosíran v takovém mnnožtví, které poskytuje aktivní kyslík v onooství nepřevyšujícím 35% přebytek množtví kyslíku nutného k dosažení úplné oxidace výchozího peniciliiu na peniciliitulfoxid. NejvýhocdiněSÍ přebytek je v rozsahu asi od 2 % asi do 10 %. Z toho vyplývá, že při pouUžtí značně větších íííožsví peroxosíranu vzn^cají různá ' οι^η^ί látek o vyšším oxidačním stupni. Naopak použitím meeních mnoožtví peroxosíranu má za následek oxidaci pouze Sáa^i výchozího peniciliiu.
Oxidace se provádí za přítomnosti vody přinejmenším v takovém mmnžžsví, které stačí k úplnému rozpuštění oxidační látky, tj. p^^ro^t^í^Jíranu. Mimoto, jestliže skup.na R výchozího p^iiíi^íIí^íu znamená vodík nebo kation alkalického kovu, je mirnostv! vody takové, aby umoonnlo rozpuštění jak peroxosíranu, tak peniciliiu. Dále, znamenáH R vodík, přidává se báze, například hydroxid sodný nebo draselný, umooňuUjcí rozpustnost panncdi-nu ve vodném prostředí.
Mimoto je zvláště výhodné zahrnout do vodného prostředí jako jeho součást organické, s vodou míístelné rozpouštědlo. Jestliže skupina R ve výchozím perncilinu znamené chránící skupinu karboxylové skupiny, je nutné zahrnout vhodné оп^п^л! takového organického rozpouUtědla oísitelného s vodou k rozpuštění penncilinu. Nicméně pouUStí organického rozpouštědla oísitelného s vodou je zvláště výhodné v postupu podle tohoto vynálezu bez ohledu na konkrétní význam skupiny R. Typická s vodou olístelná organická rozpouštědla jsou například aceton, mothhyethylketon, acetoontril a podobně. Z nich je iejvýhotdlijSÍ aceton. Obecně je objemový poměr k organickému rozpouštědlu asi od 1:4 asi do 6:1.
Obecně bude pH reakční směsi během oxidace v rozmezí asi od 2 asi do 6. Za reakčních podmínek bude vznikat toto pH autoomticky a toto rozmezí bude udržováno. Nicméně míůže být pH udržováno v pří zni věššírn..rozmezí asi od 3,3 asi do 5 a vyhodili asi od 3,5 do 4,5 občasným nebo nepřetržitým přidáváním pufu, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draselný nebo sodný, při průběhu oxidace.
Peeniciin a peroxooíran se společně rozpustí ve vodném prostředí a ponechaaí se v tomto vodném prostředí reagovat při teplotě v rozmezí asi od 0 do asi 50 °C. Poměr alfa-sulfoxidu k beta-s.ulfoxidu může být obecně zvýšen provedením reakce při teplotě v horní části .předchozího teplotního rozooez, například asi od 30 asi do 50 °C.
Poměr alfa-sulfoxidu k beta-sulfoxidu může být také zvýšen přídavkem malého omooství soli kovu vybraného ze skupiny tvořené molybdenem, wolfrmem a vanadem. Množto! přidané soli se obecně pohybuje asi od 0,5 % asi do 10 % a výhodně asi od 1 % asi do 5 % hmoonootních vzhledem k výchozímu perncilinu. Typické soli jsou dihydrát wolfremanu spdného (Na2W^^.2H20), nioxymofyУdneiCCtyУacctonát ;Mo02(AcAc)2, íOfLifoχyanadacetyУacctonát V0(AcAc)2 a podobně.
Typický obecný postup nokkádmjíií způsob podle vynálezu je iιá8Xenljj.i:i:
Vhodná množství soli kyseliny 6-fenoxyacetaoidopeeicilinu a peroxysíranu jako oxidujícího činidla se rozpiutí ve smíai acetonu a vody. Oddace se ponechá. probíhat při teplotě zvolené v rozmezí asi od 0 do 50 °C. V prostředí aceton-voda krystalizuje vznikkjíií beta-sulfoxid, zatímco alfa-euffoxidový produkt zůstává v roztoku. Po úplné oddací se beta-sulfoxidový produkt ze smísi o^ii-truje. K filtiůtu, který obsahuje alfa-sulfoxid, se pak přidá ethylacetát. Ethylacptétová vrstva se oddělí od vodné vrstvy a koncentruje za vzniku kry stali zace a získá se alfa-sufo oxidový prodiUkt.
Tyto pěnicilinsulfoxidy poskytované způsobem podle tohoto vynálezu jsou dlouho známé jako významné meziprodukty při přípravě antibioticky účinných cefalosporinů.
Například Kukolja v US patentu č. 4 081 440 popisuje konverzi 6-acylaminopenicilinsulfoxidů na acylamino-2-chlorsulfinylazetidin-4-onové sloučeniny působením N-chlorhalogenačních činidel, jako je N-chlorftalimid, na uvedené pěnicilinsulfoxidy za přítomnosti alkylenoxidu, jako je propylen nebo butylenoxid.
V příbuzném US patentu č. 4 052 387 popisuje Kukolja způsob konverze acylamino-2-chlorsulfinylazetidin-4-onů Friedel-Graftsovou intramolekulární cyklizací katalyzovanou Lewisovou kyselinou za vzniku sulfoxidů 7-acylamino-3-oxomethylencefam-4-karboxylové kyseliny, která se dále používá pro přípravu antibioticky účinných cefalosporinů.
Mimoto Chou v US patentu 4 159 272 popisuje zvýšení výtěžku předcházejícího Kukoljova způsobu výroby 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů ze sulfoxidů 6-acylamino-2,2-dimethylpenamkarboxylové kyseliny, ve kterém má sulfoxidová skupina alfa-konfiguraci.
Tak způsob podle tohoto vynálezu poskytuje látky, které mají značný význam ve výše uvedených postupech, a zejména postup podle tohoto vynálezu umožňuje v mnoha případech výrobu významných množství alfa-sulfoxidů, umožňujících použití ve výše uvedeném postupu popsaném Chouem v US patentu č. 4 159 272.
Následující příklady ilustrují způsob podle vynálezu, aniž ho jakkoliv omezují.
Přikladl
К 75 ml acetonu se přidá 4,85 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylátu. К výslednému roztoku se přidá 10 ml vody. К roztoku esteru penicilinu se během 15 minut přidá pomalu po kapkách roztok 4,0 g OxonuS^(13 mmol aktivního ozónu ve 20 ml vody) při teplotě místnosti. Sraženina se vytváří ihned při přidávání roztoku Oxonu&l Směs se míchá dalších 15 minut. Přidá se 20 ml vody a směs se odfiltruje. Oddělená pevná látka se suší ve vakuu při teplotě místnosti, získá se 4,9 g (97 %) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát beta-oxidu, (R^ = 0,47, stanoveno chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi toluenu a acetonitrilu 3:1), obsahujícího malé množství výchozího materiálu (R^ = 0,71).
NMR (DMSO-d6): delta 1,20 (s, 3H, C-2 methyl), delta 1,63 (s, 3H, C-2 methyl), delta 4,65 (s, 2H, postranní řetězec CH2), delta 5,40 (s, 2H, ester CH2), delta 5,50 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cps), delta 6,00 (d, 1H, C-6H, J=4,5 a 9 cps), delta 6,83 až 7,42 (m, 5H, C^O-) a delta 7,67 a 8,28 (2d, 4H, OgN-C^-, J=9 cps).
Matečné louhy se extrahují 75 ml ethylacetátu, extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odfiltruje se. Organické vrstva se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Chromatografie na tenké vrstvě dokazuje převládající p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetoamido-2,2-dlmethylpenam-3-karboxylát-1alfa-oxid a malé množství beta-sulfoxidu a výchozí látky.
Příklad 2
К 50 ml vody se přidá 19,4 g (50 mmol) draselné soli 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. К roztoku penicilinu se přidá po kapkách během 45 minut roztok 20 g 0xoni©(65 mmol aktivního kyslíku) ve 100 ml vody. Směs se míchá asi 10 minut při teplotě místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 25 ml vody. Sraženina se suší ve vakuu při 40 °C přes noc. Získá se 17,95 g (98 %) odpovídajícího pěnicilinstilfoxidu. Analýzou produktu vysokotlakovou kapalinovou chromátografií (HPLC) bylo zjištěno 23,0 % alfa-isomeru a 74,1 % beta-isomeru.
NMR spektrum také indikuje složení směsi 3:1 (beta : alfa) dvou sulf oxidových izomerů. NMRDMSO-dg) těchto dvou izomerů vykazuje následující hodnoty, které byly · použity pro výpočet poměru alfa k beta.
izomer C3-H . N-H Λ ύ 4,30 S 9),37 л <5 4,42 <5 8.22
P
Signály Cj protonů jsou singlety, které jsou zvláště vhodné pro výpočet poměru Ío β.
Příklad 3
Ke směsi 300 ml vody a 100 ml acetonu se přidá 43,7 g (0,1 mol) draselné soli 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. ' Roztok se zahřívá na 50 °C v horké vodní lázni a přidá se po kapkách během 21 minut 40,0 g (0,13 moo..aktivního kyslíku) Oxonu® ve 200 ml vody. Teplota směsi se ud^uje na 50 °C. Během přidaní °сотР^ se přidává po kapkách roztok 1N hydroxidu draselného takovou rychlostí, aby se pH udržovalo mezi 3,5 ai 3,6. Celkem se přidá 170 ml vodného, roztoku hydroxidu draselného. Po úplném přidání roztoku Oxonu® se přidá 100 ml acetonu. Při přidávání acetonu se vysráží ze směsi beta-sulfoxidový produkt. Výsledné směs obsah^ící sraženinu se míchá 10 minut při 50 °C a pak se ochladí na teplotu v lázni ledové vody. Během této doby se přidá 9,4 ml koncentrované kyseliny sírové k dokončení krystalizace. pH výsledné směsi je 1,7. Oměs se filtruje, oddělená sraženina.se suěí ve vakuu. Získá se 29,1 g (79,5 %) beta-sulfoxidového produktu střední jakooti, znečistěného doprovázejícími anorganickými látkami.
NSR (DMSO-dg): d^lta 1,25 (s, 3H, C-2 meehyl), delta 1,62 (s, 3H, C-2 mehyl), delta 4,42 (s, 1H, C-3 H), delta 4,63 (a, 2H, vedlejěí·řetězec CH2), delta 5,48 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpe), delta 5,97 (d, 1H, C-6 H, J=4,5, 10 cpa), delta 6,83 až 7,47 (m, 5H, CgH^O-) a delta 8,23 (d, 1H, -NH -,.J=10 cps).
Filtrát se extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Ethyyacetát se suěí nad síranem hořečnatým a odpaří se na asi 20 až 25 ml. Orněs se přes noc mrazí. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu. Získá se 9,1 g (24,9 %) alfa-8uffoxfdovéУo izomeru, teplota tání 157 až 158 °C.
NMR (DMO-^): delta 1,23 (s, 3H, C-2 CH^, delta 1,57 (a, 3H, C-2 C^), delta 4,30 (s, C-3 H), delta 4,61 (s, 2H, veddeeSí řetězec CH2), delta 4,73 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpa), delta 5,47 (q, 1H, C-6.H, J=4,5 cpe a 8 cpa), delta 6,73 až 7,50 (m, 5H, CgHjO-) a delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).
Příklad 4 ,
Ke směsi 300 ml vody a 100 ml acetonu se přidá 43,7 g (100 mmol) draselné soli 6-fenoxyacjtamido-2,2-dimethylpenaш-3-karboxylové kyseliny. Roztok se zahřívána 50 °C v horká. vodní lá^i. Připraví se oddělený roztok 40,0 g (130 mmol alcUvntao kysUk^ —con^^ 200 m wdy. K roztoku -con$ se přidá 0,33 g (1 mmmo) ^^drétu. wolfrarnanu ^dfré^. ^sle^é вдёв, bíl.á mléčné suspenze, se přidá po kapkách během 21 minut k roztoku perncilinu při udržování teploty 50 °C, Společně s roztokem —сопи® se po kapkách přidá roztok 1N vodného hydroxidu draselného takovou rychlootí, že se pH udržuje mezi 3,5 až 3,6. Celkem se přidá 185 ml roztoku hydroxidu draselného. pH po dokončení přidávání je 3,6. Po skončení přidávání se přidá 100 ml acetonu. Směs se míchá 10 minut při 50 °C a pak se ochladí během 15 minut ve studené vodní lázni na teplotu πί^ηοβΜ, současně se přidá 10,3 ml koncentrované kyseliny sírové. pH výsledné směsi je 1,6. Směs se oídiltruje a oddělená sraženina se suěí ve vakuu při 40 °C. Získá se 23,7 g (64,8 %) beta-sulfoxidového izomeru.
NMR (DMSO-d6): delta 1,25 (s, 3H, C-2 Οψ, delta 1,62 (β, 3H, C-2 CH3), delta 4,40 (s, 1H, C-3 H), delta 4,62 (s, 2H, vedlejší řetězec CHg), delta 5,48 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpe), delta 5,97 (q, 1H, C-б H, J=4,5, 10 cps), delta 6,83 až 7,47 (ш, 5H, C^O-) a delta 8,23 (d, -NH-, J=10 cps).
Eiltrát ae extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Ethylacetát se suší nad síranem hořečnatým a odpaří na asi 20 až 25 ml. Směs se filtruje a oddělená sraženina se suší ve vakuu. Získá se 11,05 g (30,2 %) alfa-sulfoxidového izomeru.
NMR (DMSO-d6): delta 1,23 (s, 3H,; C-2 СНу), delta 1,57 (s, 3H, C-2 CH-j), delta 4,30 (s, 1H, C-3 H), delta 4,61 (s, ŽH, vedlejší řetězec CHg), delta 4,73 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cps), delta 5,47 (q, 1H, C-6 H, J=4,5 cps a 8 cps), delta 6,73 až 7,50 (m, 5H, C^H^O-) a delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).
Příklad 5
Ke 20 ml vody se přidá 2,16 g (10 mmol) 6-amino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výsledná suspenze má pH 3,2. К výsledné suspenzi se přidá během 10 minut při teplotě místnosti 3,1 g (10 mmol aktivního kyslíku) Oxonu^ve 20 ml vody. Suspenze*se vyjasní asi po půl hodině od přidání roztoku Oxonu®. Výsledná směs má pH 1,4. Ke směsi se pak přidá 10 mmol kyseliny p-toluensulfonové a výsledná směs se odpaří asi na desetinu objemu za získání krystalické sraženiny. Sraženina se odfiltruje. Získá se 1,0 g p-tóluensulfonátové soli 1-beta-oxidu 6-amino-2,2—dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.
NMR (DMSO-dg): delta 1,20 <s, 3H, C-2 CHj), delta 1,57 (s, 3H, C-2 CHj), delta 4,25 (s, 1H, C-3 H)„ delta 4,67 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5 H), delta 5,23 (d, 1H, J=4,5 cps, C-6 H), delta 2,32 (s, 3H, CH^ methansulfonové kyseliny), delta 7,10 a 7,53 (2d, 4H, vodíky fenylového kruhu).
Příklad 6
Ke 150 ml/vody se přidá 11,6 g (110 mmol) uhličitanu sodného a pak 100 ml acetonu. Ke směsi se pak po částech přidá 10,8 g (50 mmol) 6-amino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výsledná suspenze se míchá asi 1 hodinu za vzniku téměř čirého roztoku. Směs se pak ochladí na 2 °C, pH 10,2. Během 9 minut se po kapkách přidá 6,4 ml (5.5 mmol) benzoylchloridu (pH 7,4)· Potom se během 5 minut přidá po kapkách 16,9 g Οχοηύ&'ν 80 ml vody. Exotermní reakcí teplota stoupne o 6 °C. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá v ledové lázni. pH směsi je 7,0. Přidá se 9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové к úpravě pH na hodnotu 2 a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří do sucha· Ke zbytku se přidá malé množství ethylacetátu a produkt se nechá krystalovat přes noc při teplotě místnosti. Získá se 11,6 g (69 %) 1-beta-oxidu 6-benzamino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.
| IR (KBr): | 1 800, 1 750, 1 680 a 1 665 cm1. | |||
| Analýza pro | C15H16M2°5S: | |||
| vypočteno: | 53,56 % C, 4,79 % H, | 8,33 * N, | 23,78 % 0, | 9,53 % S; |
| nalezeno: | 53,35 % C, 4,96 « H, | 8,06 % N, | 23,77 % 0, | 9,34 % S. |
Příklad 7
Do 57011trového oplášlovaného tanku, opatřeného míchadlem, se umístí roztok 17,66 kg (40 mol, čistota 88 %) 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylétu draselného ve 35 1 vody. К roztoku se pak přidá 80 1 vody, 40 1 acetonu a 132 g dihydrátu wolframenu sodného.
Směia, která má pH 7,3, se zahřívá na 50 °C. Ke směsi se pak přidá, přibližně rychlostí 4,3 1 za minutu, roztok 16,0 kg Oxorní^v 80 1 vody. Spolu s roztokem Oxonní® se přidává. 1N roztok hydroxidu draselného takovou rychlostí, aby pH výsledné směsi bylo mezi 4,2 a 4,7. Celkový čas přidávání je 20 minut a během této doby se teplota udržuje mezi 48 až 52 °C a pH mezi 4,1 až 4,6. pH konečné směsi má hodnotu 4,5. K reakční smsi, jejíž teplota se udržuje na 50 °C, se přidé 40 1 acetonu. Směs se ochladí na 25 °C a přidá se 21,1 1.20% kyseliny sírové. pH konečné směsi je 1,55. Směs se filtruje a získá se 10,32 kg 1-beta-oxidu 6efenoxyacetamido-2,2memethpepamam-k“kbrboxyvévé kyseliny, znečistěné asi 15 % anorganických nečistot. Výtěžek beta-sulfoxidu je asi 60 % teorie.
NMR (DMSSod6): delta 1,25 a 1,62 (2S, 6H, gem di-CHj a C-2), delta 4,40 (S, 1H, C-3H), delta 4,62 (s, 2H, vedlejSí řetězec C^), delta 5,47 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5H),: delta 5,97 (q, 1H, J=4,5 a 10 cps, C-6H), delta 8,23 (d, 1H, NH) a delta 6,83 až 7,47 (m, 5H, ' vodíky fenolového kruhu).
Filtrát se postupně extrahuje 80 1, 40 1 ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a konneenirijí se ve vakuu na objem asi 23 1 při teplotě ne vyšší než asi 40 °C. Koncentrát se chladí přes noc na 0 °C. Filtrací se získá 2,62 kg (18 %) 1-alfa-oxidu 6-fefexyaeetatide-0,0-ditethylpenat-3-karbobylové kyseliny. Druhý podíl alfa-sulfoxidu (1,17 kg, 8 %) se získá z filtrátu. VVtěžek alfa-sulfoxidu celkem je asi 26 % teorie.
NMR (DMSOoddg: delta 1,25 a 1,60 (2s, 6H, gem di-CHj a C-2), delta 4,35 (S, 1H, C-3H), delta 4,65 (s, 2H, vedlejSí řetězec C^), delta 4,77 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5H), delta 5,50 (q, 1H, J=4,5 a 10 cps, C-6H), delta 8,87 (d, 1H, NH) a delta 6,9 až 7,5 (m, 5H, vodíky fenylového kruhu).
Tento výtěžek spojený se 60 % beta-suffoxidového produktu dává celkový výtěžek penicШnзufebxieovéeo produktu asi 86 % teorie.
Claims (11)
1. Způsob oxidace poiPcíIípu obecného vzorce I,
COOR (I) ve kterém je vybráno
R* ze skupiny zahrnující feno^aaceyl, benzoyl, teiefol-O<-aeettl, fen^l-gl^y! a vodík, a R ’ ze skupiny zahrnuuící vodík, kation alkalického kovu a chránící skupinu karboxylové skupiny vybranou ze skupiny zahrnujíeí terc^u^l, benzyl, p-lfLtrobefzyl, p-tethebtbenzyl, benzhydryl a 0,0,0-tkieeleketeolí na pe^clUn sulfoxld, , vyznaa^í^ se tím, Že se výSe uvedený pen^dln nechá reagovat ve vodném prostředí při teplotě od 0 do 50 °C s pekebtmonosíranem v mmnožtví nepřevyšujícím 35% přebytek m^n^ožs^1^:! potřebného pro úplnou oxidaci.
2. Způsob podle bodu 1, vyzunaující se tím, že se použžje perobycQoefeulfát vzorce
2 KiSOoj . KÍS04 . K2SO4.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije penicilín obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fenoxyacetyl.
4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se použije peniciln obecného vzorce I, ve kterém R je kation alkalického kovu.
5. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že vodné prostředí obsahuje organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, vybrané ze skupiny zahrnující aceton, aceton!trii a methylethylketon.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou použije aceton.
7. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, Že se oxidace provádí při teplotě od 30 do 45 °C.
8. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se oxidace provádí v příťómnosti soli wolframu.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako sůl použije wolframan sodný.
10. Způsob podle bodů 6 nebo 9, vyznačující se tím, že se sůl použije v hmotnostní koncentraci od 0,5 do 10%, vztaženo na výchozí penicilín.
11. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 10, vyznačující se tím, že se peroxymonosulfát použije v množství postačujícím к vývoji aktivního kyslíku v množství od 2 do 10 % přebytku vypočteného pro úplnou oxidaci výchozího penicilinu na pěnieilinsulfoxid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/023,875 US4230620A (en) | 1979-03-26 | 1979-03-26 | Process for preparing penicillin sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212343B2 true CS212343B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=21817696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802041A CS212343B2 (en) | 1979-03-26 | 1980-03-24 | Method of oxidation of penicillines |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4230620A (cs) |
| EP (1) | EP0017419A1 (cs) |
| JP (1) | JPS55130982A (cs) |
| KR (1) | KR830001968B1 (cs) |
| AR (1) | AR225170A1 (cs) |
| AU (1) | AU5672980A (cs) |
| BE (1) | BE882356A (cs) |
| CS (1) | CS212343B2 (cs) |
| DD (1) | DD149668A5 (cs) |
| DK (1) | DK127680A (cs) |
| ES (1) | ES489909A0 (cs) |
| FI (1) | FI800872A7 (cs) |
| FR (1) | FR2452492A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047245A (cs) |
| GR (1) | GR68012B (cs) |
| IL (1) | IL59685A0 (cs) |
| IT (1) | IT1130076B (cs) |
| LU (1) | LU82290A1 (cs) |
| PH (1) | PH14454A (cs) |
| PL (1) | PL222865A1 (cs) |
| PT (1) | PT70982A (cs) |
| YU (1) | YU81180A (cs) |
| ZA (1) | ZA801621B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70221A0 (en) * | 1982-11-16 | 1984-02-29 | Lilly Co Eli | Process for sulfones |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| DE3432365A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Deutsche Bp Ag, 2000 Hamburg | Brennstoff auf basis von kohle |
| CA1256426A (en) * | 1985-09-06 | 1989-06-27 | Jacobus J. Bos | Process for the preparation of 6-amino-penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid, |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| CN102964355B (zh) * | 2012-12-17 | 2015-07-01 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种青霉素g亚砜的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
| US3544581A (en) * | 1965-07-22 | 1970-12-01 | Bristol Myers Co | Production of 6-amino-penicillanic acid sulfoxide |
| US3586667A (en) * | 1967-12-22 | 1971-06-22 | Lilly Co Eli | Penicillin esterification process |
| GB1442993A (en) * | 1972-07-18 | 1976-07-21 | Gist Brocades Nv | Penicillin and cephalosporin r-sulphoxides |
| CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
| US4052387A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-04 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| PL95709B1 (pl) * | 1975-01-28 | 1977-11-30 | Sposob wytwarzania selfotlenkow estrow penicylin |
-
1979
- 1979-03-26 US US06/023,875 patent/US4230620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-20 ZA ZA00801621A patent/ZA801621B/xx unknown
- 1980-03-20 PT PT70982A patent/PT70982A/pt unknown
- 1980-03-20 PL PL22286580A patent/PL222865A1/xx unknown
- 1980-03-20 FI FI800872A patent/FI800872A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-03-20 FR FR8006269A patent/FR2452492A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-03-21 AU AU56729/80A patent/AU5672980A/en not_active Abandoned
- 1980-03-21 PH PH23790A patent/PH14454A/en unknown
- 1980-03-21 BE BE1/9755A patent/BE882356A/fr unknown
- 1980-03-21 IL IL59685A patent/IL59685A0/xx unknown
- 1980-03-22 GR GR61519A patent/GR68012B/el unknown
- 1980-03-24 CS CS802041A patent/CS212343B2/cs unknown
- 1980-03-24 IT IT20873/80A patent/IT1130076B/it active
- 1980-03-24 LU LU82290A patent/LU82290A1/fr unknown
- 1980-03-24 YU YU00811/80A patent/YU81180A/xx unknown
- 1980-03-25 EP EP80300923A patent/EP0017419A1/en not_active Withdrawn
- 1980-03-25 ES ES489909A patent/ES489909A0/es active Granted
- 1980-03-25 DK DK127680A patent/DK127680A/da unknown
- 1980-03-25 AR AR280426A patent/AR225170A1/es active
- 1980-03-25 GB GB8009998A patent/GB2047245A/en not_active Withdrawn
- 1980-03-25 JP JP3882480A patent/JPS55130982A/ja active Pending
- 1980-03-26 DD DD80219941A patent/DD149668A5/de unknown
- 1980-03-26 KR KR1019800001260A patent/KR830001968B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59685A0 (en) | 1980-06-30 |
| EP0017419A1 (en) | 1980-10-15 |
| GR68012B (cs) | 1981-10-26 |
| GB2047245A (en) | 1980-11-26 |
| US4230620A (en) | 1980-10-28 |
| DK127680A (da) | 1980-09-27 |
| IT1130076B (it) | 1986-06-11 |
| DD149668A5 (de) | 1981-07-22 |
| AU5672980A (en) | 1980-10-02 |
| KR830001948A (ko) | 1983-05-21 |
| PH14454A (en) | 1981-07-23 |
| FI800872A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ES8104299A1 (es) | 1981-04-16 |
| YU81180A (en) | 1983-02-28 |
| IT8020873A0 (it) | 1980-03-24 |
| JPS55130982A (en) | 1980-10-11 |
| PL222865A1 (cs) | 1980-12-01 |
| PT70982A (en) | 1980-04-01 |
| BE882356A (fr) | 1980-09-22 |
| LU82290A1 (fr) | 1980-07-01 |
| ZA801621B (en) | 1981-10-28 |
| KR830001968B1 (ko) | 1983-09-29 |
| ES489909A0 (es) | 1981-04-16 |
| FR2452492A1 (fr) | 1980-10-24 |
| AR225170A1 (es) | 1982-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69531203T2 (de) | Cephalosporinsynthese | |
| US4557866A (en) | Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins | |
| CS212343B2 (en) | Method of oxidation of penicillines | |
| EP0092286B1 (en) | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| SU1342419A3 (ru) | Способ получени 6-метил-3,4-дигидро-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида в виде его калиевой соли | |
| ATE373667T1 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftiofur | |
| US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
| KR890000522B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| Tsuji et al. | Highly stereoselective methoxylation at the seven position of cephalosporins | |
| EP0117861B1 (fr) | Procédé d'obtention de la vincristine | |
| EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
| HU188037B (en) | Process for producing oxazolino-azetidine derivatives | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| US5347001A (en) | Process for preparing sulphonylpristinamycin IIB | |
| CS209641B1 (cs) | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby | |
| HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
| US5272266A (en) | Vinylsulphonylpristinamycin and its preparation | |
| KR860001087B1 (ko) | 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0480918B2 (cs) | ||
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| JPS59104392A (ja) | スルホン化合物の製法 | |
| KR100537385B1 (ko) | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 | |
| KR100238645B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 에스테르화 방법 | |
| EP0060301A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| DE2429184A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen |