CS208768B2 - Method of making the antibiotics g-6302 - Google Patents
Method of making the antibiotics g-6302 Download PDFInfo
- Publication number
- CS208768B2 CS208768B2 CS788842A CS884278A CS208768B2 CS 208768 B2 CS208768 B2 CS 208768B2 CS 788842 A CS788842 A CS 788842A CS 884278 A CS884278 A CS 884278A CS 208768 B2 CS208768 B2 CS 208768B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- antibiotic
- parts
- volumes
- volume
- column
- Prior art date
Links
- MOBOUQJWGBVNCR-NQYJQULFSA-N Antibiotic EM 5210 Natural products OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@]1(OC)CN(S(O)(=O)=O)C1=O MOBOUQJWGBVNCR-NQYJQULFSA-N 0.000 title claims abstract description 145
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims abstract description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- 241000927377 Pseudomonas acidophila Species 0.000 claims description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 abstract description 9
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 citric Chemical class 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000589615 Pseudomonas syringae Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- MQHUHNALGOSWPX-QIFMNYRTSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid;(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(O)=O MQHUHNALGOSWPX-QIFMNYRTSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-M 2-dehydro-D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)C([O-])=O VBUYCZFBVCCYFD-JJYYJPOSSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 1
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 1
- XPYBSIWDXQFNMH-UHFFFAOYSA-N D-Fructose 1 Chemical compound OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(=O)COP(O)(O)=O XPYBSIWDXQFNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LUJSWKPWNJSZAL-UHFFFAOYSA-L disodium dioxido-oxo-sulfanylidene-lambda6-sulfane sulfuric acid Chemical compound [Na+].[Na+].OS(O)(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=S LUJSWKPWNJSZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N iron tricyanide Chemical compound N#C[Fe](C#N)C#N PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/04—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/38—Pseudomonas
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby antibiotika G-S302 a jeho solí.
Při hledání nových antibiotik bylo izolováno velké množství mikroorganismů z půdy a byla zkoumána antibiotika produkovaná těmito m;kroorganismy. Při těchto pokusech se prokázalo, že některé z těchto mikroorganismů jsou schopny produkovat nová antibiotika. Jde o různé kmeny rodu Pseudomonas, které při kultivaci ve vhodném živném prostředí produkují antibiotikum,, které brzdí růst grampozitivních a gramnegativních bakterií. Toto antibiotikum bylo izolováno a vzhledem k jeho fyzikálně chemickým a biologickým vlastnostem bylo možno prokázat, že jde o nové antibiotikum, které pak bylo označeno G-6302.
Byly rovněž studovány podmínky pro výrobu antibiotika G-6302 a bylo prokázáno, že produkci antibiotika G-6302 je možno podstatně zvýšit tak, že se některé ze svrchu uvedených mikroorganismů pěstují v živném prostředí, které je obohaceno sloučeninou síry, kterou tyto mikroorganismy jsou schopny využívat.
V popise vynálezu bude antibiotikum G-6302 v některých případech označováno pouze G-6302,
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby antibiotika G-6302, vyznačující se tím, že se pěstuje mikroorganismus Pseudomonas acidophila G-6302, IFO 13774 schopný produkce antibiotika G-6302 v živném prostředí s obsahem využitelného zdroje uhlíku a využitelného zdroje dusíku za aerobních podmínek při pH 4 až 8 a při teplotě 15 až 35 stupňů Celsia do nahromadění antibiotika s následnou izolací antibiotika G-6302 - ze živného prostředí. Produkční kmen byl ' izolován ze vzorků půdy v Ashigara-Shimo-Gun, prefektura Kanagawa v Japonsku.
Kmen Pseudomonas G-6302 má následující bakteriologické vlastnosti.
a) Morfologie
Po 2 dnech na šikmém živném agaru . se při teplotě 28 °C vytvářejí tyčinkovité buňky o průměru 0,7 až 1,0 ^m a o délce ’ 0,7 -až 3,5 μΐη. Tyto buňky nejsou polymorfní, jsou pohyblivé pomocí polárního bičíku nebo - bičíků. Nesporulují, nedochází k nahromadění kyseliny poly-^-hydroxymáselné jako nitrobuněčné rezervy uhlíku (R. Y. Stanier a další: “ JournaJ of Generál Microbiology 43, 159 [13613]). Buňky ' jsou gramnegativní, nebarví se rychle kyselinou.
b) Kultury na různých prostředích
Všechny kultury byly pěstovány pří teplotě 28 °C a; pozorovány po dobu 1 až 14 dnů.
1) Živný agar: Kulaté vystupující kolonie o průměru 1 až 3 mm s celistvým krajem se vytvářejí po 3 dnech pěstování. Jsou hladké, neprůhledné, bílé, rozpustný pigment se netvoří.
2) Šikmý živný agar: Mírný růst, vláknité, neprůhledné a krémově zbarvené kolonie.
3) Živný bujón: Růst ve formě zákalu, v podstatě bez sedimentace. Po 14 dnech pěstování se na povrchu kapalného prostředí ojeví blanka.
4) Živný agar s želatinou ve formě tyčinky: Povrchový růst bez zkapalňování želatiny.
5) Lakmusové mléko: Nedochází к žádné změně.
c) Fyziologické vlastnosti
1) Redukce dusičnanů: negativní.
2) Denitrifikace: negativní.
3) Test s methylovou červení: negativní.
4) Proskauerův test: negativní.
5) Tvorba indolu: negativní.
6) Tvorba sirovodíku slabě pozitivní.
7) Hydrolýza škrobu: negativní.
8) Využití citrátů: pozitivní.
9) Využití anorganických zdrojů dusíku.
I) Dusičnan draselný: negativní až slabě pozitivní.
II) Síran amonný: pozitivní.
10) Tvorba pigmentu: pigment se netvofí.
11) Ureáza: pozitivní.
12) Oxidáza: negativní.
13) Kataláza: pozitivní.
14) Růst:
I) pH: Kultura roste při pH 4 až 8, optimální pH je 4,5 až 6,0.
П) Teplota: Kultura roste při teplotě 2 až 37 °C, optimální teplota je 25 až 30 PC.
15) Požadavky na kyslík: kultura je aerobní.
16) Oxidativně fermentativní test (Hugh-Leifsonova metoda): oxidativní.
17) Produkce kyseliny a plynu z cukrů: Dochází ke slabé produkci kyseliny, avšak nedochází к produkci plynu při pěstování ve směsi peptonu a vody s obsahem 1 % (hmotnostní °/o) (objemová %) D-glukózy, D-mannózy, D-galaktčzy, maltózy, sacharózy, trehalózy, D-sorbitolu., D-mannitolu, inositolu nebo glycerolu.
18) Využití uhlíkových zdrojů: V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pěstování uvedeného kmene po dobu 14 dní. Bylo užito následujících anorganických solí:
°/o (hmotnostní/objemová) hydrogenfosforečnan draselný0,7 dihydrogenfosforečnan draselný0,3 síran amonný0,1 chlorid sodný0,1 síran hořečnatý . 7НгО0,01
Tabulka 1
| Využití uhlíkových zdrojů Zdroj uhlíku | Konečná koncentrace % (hmotnostní/objemová) | Růst |
| L-arabinóza | 1 | + |
| D-xylóza | 1 | |
| D-glukóza | 1 | + |
| D-amnnóza | 1 | + |
| D-fruktóza | 1 | |
| D-galaktóza | 1 | + |
| maltóza | 1 | + |
| sacharcza | 1 | 4- |
| laktóza | 1 | — |
| trehalóza | 1 | + |
| D-sorbitol | 1 | + |
| D-mannitol | 1 | + |
| inositol | 1 | + |
| glycerol | 1 | + |
| škrob | 1 | — |
| tf-methyl-D-glukosid | 1 | + |
| melibióza | 1 | — |
| adonitol | 1 | + |
| dulcitol | 1 | — |
| rafinózy | 1 | + |
| cis-aconitát | 0,3 | + |
| citrát | 0,3 | + |
| isocitrát | 0,3 | + |
| glukonát | 0,3 | + |
| acetát | 0,3 | + |
2i087t68
| Zdroj uhlíku | Konečná koncentrace °/o {hmotnostní/objemová) | Růst |
| fumarát | 0,3 | “b |
| malát | 0,3 | 4- |
| tartrát | 0,3 | 4- |
| p-hydroxybenzoát | 0,3 | 4- |
| •L-alanin | 0,3 | 4- |
| β-alanin | 0,3 | 4- |
| L-isoleucin | 0,3 | 4- |
| sukcinát | 0,3 | 4- |
| * L-valin | 0,3 | — |
| 2-ketoglukOnát | 0,3 | 4- |
Poznámka:
4- = dobrý růst + = slabý růst — = kultura neroste
1.9) Další vlastnosti:
I) Využití malonátu: Negativní.
II) Dearoinace fenylalaninu: Negativní.
III) Aktivita dekarboxylázy:
a) Arginin: Negativní.
b) Lysin: Negativní.
c) Ornitin: Negativní.
IV) Hydrolýza eskulinu: Pozitivní.
V) Hydrolýza Tween 80: Pozitivní.
VI) Obsah guanin-cyto.sinu v DNA: 59,5 mol. %.
Srovnáním svrchu uvedených bakteriologických vlastností kmene G-6302 s popisem v Bergey‘s Manual of Determinative B.acteriology, Ed. 7 a 8, ukazuje, že vzhledem к tomu, že jde o gramnegativní tyčinky, striktně aerobní, pohyblivé s polárním bičíkem nebo bičíky a pozitivní na .kataláz-n, náleží kmen G-6.3Q2 zcela zřejmě .do čeledi Pseudomonadaceae.. To dokládá také skutečnost, že tento kmen nemá žádné zvláštní požadavky na živné prostředí a že jeho obsah guanlncytosinu v desoxyribonukleonové kyselině je 59,5 mol. %, což současně zařazuje tento kmen do rodu Pseudomonas.
Bakterie tohoto rodu jsou velmi podobné kmenu G-6302 a to zejména Pseudomonas syringae a Pseudomonas maltophilia, které jsou negativní na cytochromoxidázu. P. maltophilia se však od kmene G-6302 zřejmě liší, protože ke svému růstu vyžaduje methionin -a neroste při teplotě 4 °C. Pseudomoiias syringae má řadu poddruhů, z následující tabulky 2 je však zcela zřejmé, že neschopnost tohoto kmenu využívat různé zdroe uhlíku tento kmen odlišuje od kmene G-6302.
Tabulka 2
Zdroj uhlíku
Srovnání využitelnosti různých zdrojů uhlíku
Pseudomonas syringae G-6302 trehalóza 2-ketoglukonát β-alanin L-isolaucin
4,
444Poznámka:
4- = využívá se — = nevyužívá se
Mimoto je optimální hodnota pH pro růst kmene G-6302 velmi nízká, to jest 4,5 až 6,0, přičemž к růstu dochází i při pH 4,0. Tyto rozdíly vylučují možnost pokládat kmen G-6302 za kmen Pseudomonas syringae. Je nutno předpokládat, že kmen G-6302 náleží do nového druhu rodu Pseudomonas. Vzhledem к tomu, že kmen roste při pH 4,5 až 6,0, které je obecně velmi nízké pro celý rod
Pseudomonas, byl kmen G-6302 pojmenován Pseudomonas acidophila G-6302.
Vzorky kmene G-6302 byly uloženy ve sbírkách Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology (FERM), Chiba, Japonsko pod číslem FERM-P č. 4344, Institute for Fermentation, Osaka (IFO), Japonsko pod číslem IFO 13774 a v Američan Type Culture Collection, (ATCC), Maryland, USA pod číslem ATCC-31363.
Bakterie Pseudomonas, užívané při provádění způsobu podle vynálezu, jsou obvykle vysoce variabilní ve svých vlastnostech a vytvářejí snadno mutace v případě, že jsou podrobeny umělému působení, které obvykle vyvolává vznik mutací, například ozáření ultrafialovým světlem nebo paprsky X nebo působení chemických látek. Všechny takto vzniklé mutanty a varianty je možno užít při provádění způsobu podle vynálezu, pokud si uchovávají schopnost produkovat antibiotikum G-6302.
Při pěstování kmene G-6302 je možno využít běžných zdrojů uhlíku, jako jsou glukóza, sacharóza, maltóza, výpalky z melasy, glycerol, oleje a tuky, například sójový olej, olivový olej a podobně, organické kyseliny, jako jsou kyselina citrónová, jantarová, glukonová a podobně, a další využitelné zdroje uhlíku. Ze zdrojů dusíků je možno užít organické a anorganické sloučeniny, které obsahují dusík a materiály s obsahem těchto sloučenin, například sójovou mouku, mouku z bavlníkových semen, kukuřičný výluh, sušené kvasnice, extrakt z kvasnic, extrakt z masa, pepto.n, močovinu, síran amonný, dusičnan amonný, chlorid amonný, fosforečnan amonný a podobně.
Mimoto je možno užít anorganické soli, které jsou běžně užívány při pěstování bakterií, například chlorid sodný, chlorid draselný, uhličitan vápenatý, síran horečnatý, dihydrogenfosforečnan draselný, dihydrogenfosforečnan sodný a podobně, a to jednotlivě, nebo ve vhodné směsi. Bylo zjištěno, že výtěžek žádaného antibiotika je možno zvýšit tak, že se živné prostředí doplní sloučeninou síry, kterou produkční kmen antibiotika G-6302 může využívat. Jde například o anorganické sloučeniny síry, například síranu, jako síran sodný, thiosírany, jako thiosíran sodný, nebo o organické sloučeniny síry, například aminokyseliny obsahující síru, jako cystin, cystein, methionin a podobně. Zvláště výhodnou solí je thiosíran sodný. Koncentrace těchto sloučenin síry v živném prostředí se pohybuje v rozmezí 0,01 až 1,0, s výhodou 0,02 až 0,5 °/o (hmotnostní/objemová %). Přidání těchto sloučenin síry k živnému prostředí zvyšuje produkci antibiotika G-6302 natolik, že je možno toto antibiotikum vyrábět průmyslově.
Mimoto je možno doplnit živné prostředí solemi těžkých kovů, jako jsou síran železnatý, síran měďnatý, nebo vitamíny, například vitamínem Bi, biotinem a podobně. Je možno přidat také protipěnivé a povrchově aktivní látky, jako silikonový olej, polyalkylglykolether a podobně. V případě, že se produkce antibiotika zvýší přidáním jiných anorganických nebo organických látek, je možno tyto látky do živného prostředí pro pěstování kmene G-6302 rovněž ve vhodném množství přivádět.
Pěstování kmene G-6302 se obvykle provádí běžným způsobem, a to při použití pevné kultury nebo submerzní kultury. V případě kapalné kultury může jít o kulturu stacionární, pěstovanou za stálého míchání, protřepávání nebo jako aerobní kultura, nejvýhodnější je aerobní kultura, která se stále míchá. Výhodná teplota je 15 až 35 °C, pH živného prostředí se může pohybovat v rozmezí 4 až 8. Kultivace se provádí po. dobu 8 až 168 hodin, svýhodou 24 až144 hodin. Protože vzniklé antibiotikum G-6302 je převážně přítomno v kapalné fázi fermentačního prostředí, je výhodné odstředit nebo odfiltrovat pevný podíl a tím získat kapalnou fázi živného prostředí, z této kapalné fáze je pak možno získat antibiotikum G-6302 dalším čištěním. Je však možné i přímé čištění z neodděleného fermentačního prostředí v případě potřeby.
Účinnost získaného antibiotika je možno prokazovat zejména proti Próteus mirabilis IFO 3849, přičemž se užije antibiotikum G-6302 a provádí se stanovení ve válcích nebo stanovení pomocí papírových kotoučů; přičemž se užije TSA (agar s tryptikázou a sójou Baltimore Biologicals, Limited, USA).
Antibiotikum G-6302 je možno izolovat různými postupy, které se běžně užívají k izolaci mikrobiálních metabolitů. Buňky je možno odstranit odstředěním a ze supernatantu je možno získat účinnou látku čištěním běžným způsobem. Je například možno užít postupu, který využívá rozdílů v rozpustnosti různých podílů v různých rozpouštědlech s následným vysrážením jednotlivých součástí supernatantu přidáváním různých rozpouštědel.
Je také možno užít postupů, které využívají charakteristickou adsorpční afinitu antibiotika k různým adsorpčním činidlům, chromatografií na iontoměničích, koncentrace za sníženého tlaku, lyofilizace, krystalizace, překrystalování, sušení a podobně, a to bud jednotlivě, nebo ve vhodných kombinacích a/nebo s opakováním jednotlivých postupů.
Typický postup bude dále popsán. Po skončeném pěstování se fermentační prostředí zfiltruje, filtrát se nechá projít sloupcem aktivovaného uhlí a adsorbované antibiotikum G-6302* se vymývá hydrofilním organickým rozpouštědlem. Příkladem hydrofilních organických rozpouštědel mohou být nižší ketony, například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon a podobně, nižší alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol a podobně.
Tato rozpouštědla je možno užít jednotlivě, ve směsi nebo ve směsi s vodou. Protože antibiotikum G-6302 je kyselé povahy, užívá se aniontoměničů, například pryskyřic v Cl” formě (Amberlíte IRA-400 a 402, AmbeTlite Co. USA; Dowex-1, Dow and Chemical Co., USA; Diaion SA-21A, Mitsubishi Chemical Industries, Japonsko). Adsorbovaná účinná látka se vymývá například vodným roztokem chloridu sodného. Eluát se zbaví solí obvyk208768 le . chromatografii na sloupci naplněném aktivovaným uhlím. Získaný eluát se zahustí, přidá se například aceton. Výsledná sraženina se oddělí filtrací, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá světlehnědý prášek.
K čištění práškovaného antibiotika G-6302 se užije například chromatografie na sloupci přípravku DEAE-Sephadex (Pharmacia, Švédsko]. Postup se provádí tak, že se sloupec s obsahem přípravku DEAE-Sephadex A-25 promyje 0,01 M fosfátovým pufrem · o pH 6,6 a pak se nechá sloupcem projít vodný roztok antibiotika, čímž dojde k adsorpci antibiotika.
Sloupec se pak promývá tímtéž pufrem a pak se vymývá pufrem s obsahem 0,5 % (hmotnostní/objemová ·%) chloridu sodného. Účinné frakce se slijí, pH se upraví na hodnotu 3,0 a roztok se znovu nechá projít sloupcem aktivovaného uhlí. Sloupec se promyje vodou a pak vodným roztokem methanolu o koncentraci 20 objemových °/o. Pak se sloupec vymývá směsí vody a acetonu. Účinné frakce se slijí a koncentrují za sníženého tlaku. Ke koncentrátu se přidá aceton, čímž se vysráží antibiotikum G-6302. Antibiotikum G-6302 tvoří soli s kovy a amonné soli. Z kovových solí je možno uvést sodné soli, draselné soli, lithné soli a podobně.
Fyzikálně chemické vlastnosti antibiotika G-6302, získaného způsobem podle příkladu 1, jsou tyto:
1) Teplota tání: 120 °C (vytváří se sintr), 130 °C (za rozkladu].
2) Vzhled: bílý prášek.
3) Elementární analýza (po usušení za sníženého tlaku nad kysličníkem fosforečným při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin v %):
C: 34,83 35,45 (34,99+0,5)
H: 5,41 5,24 (5,58+0,5)
N: 13,22 13,73 (13,60+0,5)
S: 7,65 7,75 (7,70+0,5)
O: (38,13+0,5)
4) Molekulární hmotnost: Titrometricky: 400+20
Empirický vzorec (založený na svrchu uvedených ' údajích:
C12H20N4SO9. H2O
Vypočteno:
C 34,78 «/o, H 5,35 %, N 13,52 %, S 7,74 %.
5) Absorpční spektrum v ultrafialovém světle: Dochází pouze ke koncové absorpci, není možno pozorovat charakteristické absorpcí pruhy v oblasti nad 210 nm.
6) Spektrum v infračerveném světle v
KBr je znázorněno na obr. 1. Toto absorpční spektrum má následující vrcholy: (cm~1):
3440(s), 2920(m), 2850(m), 2600^),
177Q(s), 1650(s), 153O(s), 1458(mJ,
1390(w), 134O(w), 1280(sh), 1240(8),
1210(sh) 1180(m), 1118(w), 1043(s), 792(w), 632(s) (s = silná absorpce, m = středně silná absorpce, w = slabá absorpce, sh = hrb).
7) Specifická otáčivost: [αι]ο25 + 94o+10° (c = 0,35, H2O).
8) Spektrum při nukleární magnetické resonanci v dimethylsulfoxidu při 100 MHz 3,31 ppm, chemický posun je možno· připsat skupině O-CH3).
9) Rozpustnost v různých rozpouštědlech: Antibiotikum · je nerozpustné v petroletheru, hexanu, diethyletheru, benzenu, ethylacetátu a chloroformu. Je slabě rozpustné v ethanolu, pyridinu a acetonu, dobře rozpustné v methanolu a dimethylsulfoxidu a velmi dobře rozpustné ve vodě.
10) Barevné reakce: Kladné jsou ninhydrinová reakce a reakce s manganistanem draselným, negativní je reakce se směsí chloridu železitého a kyanidu železitého, Sakaguchiho reakce a Molischova reakce. Neprůkazné pozitivní je Ehrllchova reakce.
11) Stálost: Antibiotikum je stálé ve vodném roztoku při pH v rozmezí 3 až 7 při · teplotě 60 °C po dobu 10 minut, při pH vyšším než 8,5 je nestálé.
12) Alkalita nebo kyselost: Antibiotikum má kyselou povahu. ‘
Fyzikálně chemické vlastnosti sodné soli antibiotika ' G-6302, získané způsobem podle příkladu 3, jsou tyto:
1) Teplota tání: Sůl nemá zřetelnou teplotu tání, hnědne při teplotě 170 °C.
2) Vzhled: bílý prášek.
3) Elementární analýza po sušení za sníženého tlaku nad kysličníkem fosforečným při teplotě 40 °C po dobu 6 · hodin v procentech:
C: 33,0833,32
H: 5,074,97
N: 12,7313,27
S: 7,337,43
Na: 5,195,31
4) Modulární hmotnost: 438+5 za předpokladu, že každá molekula obsahuje 1 mol sodíku.
Empirický vzorec, založený na svrchu . uvedených údajích:
еюШэМ^ОдНа. H2O
Vypočteno:
С 33,03 θ/ο, Η 4,85 %, N 12,84 %,
S 7,35 %, Na 5,27 θ/ο.
5) Absorpční spektrum v ultrafialovém světle má pouze koncovou absorpci.
6) Absopční spektrum v infračerveném světle v KBr je znázorněno na obr. 2.
Toto spektrum má následující vrcholy v cm'1:
3430!(s), 3250(sh), 3000(m), 1770(s), 1640(s), 1530(s), 1450(w), 14O5(w), 1343(w), 1280(sh), 1245(s), 1180(w), 1118(w), 1050(s), 820[w), 785(wJ, 632(s).
(s = velmi silný, m = středně silný, w = slabý absorpční pruh, sh = hrb).
7) Specifická otáčivost.
[a]D32 + 85o+10° (c=0,37, H2O).
8) Rozpustnost v různých rozpouštědlech: Antibiotikum je nerozpustné v petroletheru, hexanu, diethyletheru, benzenu, ethylacetátu, chloroformu a acetonu. Je slabě rozpustné v methanolu, ethanolu a pyridinu, rozpustné v dimethylsulfoxidu, velmi dobře rozpustné ve vodě.
9j Barevné reakce: Pozitivní je ninhydrihová reakce s manganistanem draselným. Negativní je reakce se směsí chloridu železitého a ferrikyanidu draselného, Sakaguchiho a Molischova reakce. Neprůkazné pozitivní je Ehrlichova reakce.
10) Stálost: Sodná sůl je stálá ve vodném roztoku při pH 3 až 7 a při teplotě 60 °C po dobu 10 minut. Při pH vyšším než 8,5 je nestálá.
Antibiotikum G-6302 je možno převést na sůl, například na sodnou sůl, tak, že se к vodnému roztoku volného antibiotika přidá molární ekvivalent hydroxidu sodného a takto získaný vodný roztok se lyofiližuje.
V případě, že je zapotřebí převést sůl antibiotika G-6302 na volnou formu, je možno postupovat například tak, že se к vodnému roztoku sodné soli antibiotika přidá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové až do pH 3,0 načež se roztok zbaví solí, například aktivovaným uhlím.
Antimikrobiální spektrum antibiotika G-6302 a jeho sodné soli proti různým mikroorganismům je uvedeno v tabulce 3. Stanovení bylo prováděno zreďovací metodou na agarových plotnách.
Z tabulky 3 je zřejmé, že antibiotikum G-6302 je účinné převážně proti gramnegativním bakteriím, ale také proti některým grampozitivním bakteriím.
Akutní toxicita sodné soli antibiotika G-6302 je nízká, v případě že bylo myším podáno 500 mg/kg této soli nitrožilním způsobem, nebylo možno pozorovat žádné uhynutí.
Antibiotikum G-6302 chrání myši vystavené experimentální infekci Escherichia coli nebo Klebsiella pneumoniae v případě, že je aplikováno podkožně v dávce 10 mg/kg nebo perorálně v dávce 100 mg/kg.
Tabulka 3
Antimikrobiální spektra antibiotika G-6302 a jeho sodné soli
Minimální inhibiční koncentrace (^ug/rnl)
G-6302 G-6302 . Na
Mikroorganismus
| Escherichia Coli NIHJ | 25 | 25 | |
| Escherichia coli T-7 | 25 | 25 | |
| Salmonella typhosa Boxhill 58 | 12,5 | 12,5 | |
| Shigella flexneri EW-10 | 25 | 25 | |
| Klebsiella pneumoniae DT | 12,5 | 12,5 | |
| Próteus vulgaris IFO 3988 | 100 | 100 | |
| Próteus morganii IFO 3168 | 100 | 100 | |
| Próteus mirabilis IFO 3849 | 25 | 25 | |
| Seřratia marcescens IFO 12648 | 100 | 100 | |
| Pseudomonas aeruglnosa U-31 | > 100 | > | 100 |
| Staphylococcus aureus FDA 209P | > 100 | > | 100 |
| Streptococcus pyogenes E-14 | > 100 | > | 100 |
| Bacillus subtilis PCI 219 | 100 | 100 | |
| Corynebacterium diphtheriae Toronto | 12,5 | 12,5 | |
| Candida albicans IFO 0583 | > 100 * | > | 100 * |
| Sacharomyces cerevisiae IFO 0209 | > 100 * | > | 100 * |
| Aspergillus nige IFO 4066 | > 100 * | > | 100 * |
| Penicillium chrysogenum IFO 4626 | > 100 * | > | 100 * |
Poznámka:
Prostředím pro stanovení minimální inhibiční koncentrace byl agar se sójou a tryptikázou.
* = živný agar s obsahem 1 % glukózy.
20-87 6 8
Jak je zřejmé ze svrchu uvedeného antimikrobiálního spektra, inhibuje antibiotikum G-6302 růst gramnegativních a grampozitivních bakterií. Z tohoto důvodu je možno· toto antibiotikum užít při léčbě infekcí, které jsou způsobeny svrchu uvedenými bakteriemi u savců, · například myší, krys, psů a člověka, a u · domácí drůbeže, například slepic a kachen.
Antibiotikum G-6302 · je vhodné zejména proti infekcím způsobeným Escherichia coli, a to například ve formě roztoku ve fyziologickém roztoku při parenterá-lním podání, například podkožním nebo· nitrosvalovém podání, v dávce 5 až 30 mg/kg denně. Pro perorální podání se antibiotikum G-6302 mísí například s latózou, načež se směs ukládá do kapslí a podává v dávce 20· až 200 mg/kg denně.
Antibiotikum G-6302 je· možno užít také jako germicid nebo desinfekční činidla. Postupuje se například tak, že se rozpustí antibiotikum G-6302 v destilované vodě na roztok, který obsahuje 0,1 až 1,0· % (hmotnostní/objemová %) tohoto antibiotika nebo se vytvoří mazání nebo mast smísením s vazelínou nebo lanolinem, tato mast obsahuje 5 až 20 mg antibiotika v 1 g a je· možno ji nanášet jako desinfekční činidlo na končetiny, oči, uši nebo jiné části těla.
Antibiotikum G-6302 je velmi cennou sloučeninou také vzhledem k tomu, že je možno toto antibiotikum užít jako meziprodukt pro výrobu dalších nových sloučenin.
V případě, že se antibiotikum G-6302 srovnává se známými antibiotiky, je možno· pozorovat několik rozdílů. Z antibiotik rozpustných ve vodě s kyselou · povahou a s obsahem síry je možno uvést peniciliny a cefalosporiny. Antibiotikum G-6302 se · však od těchto antibiotik liší tím, že neabsorbuje v ullrafialovém světle. Mimoto je možno v NMR-spektru pozorovat chemický posun, který je nutno připsat k protonům v O-methylové skupině. Mimoto při kyselé hydrolýze dává toto antibiotikum vznik kyselině glutamové, čímž je · možno prokázat, že antibiotikum je odlišné od jakýchkoli přírodně se vyskytujících penicilinů a cefalosporinů.
Na druhé straně je možno antibiotikum G-6302 srovnat s antibiotiky produkovanými kmeny Pseudomonas. Z těchto antibiotik však žádné není rozpustné ve vodě, nemá kyselou povahu a obsah síry. Mimoto se toto antibiotikum odlišuje od antibiotik produkovaných dalšími mikroorganismy svými fyzikálně chemickými a biologickými vlastnostmi. Je proto možno mít za to, že antibiotikum G-6302 je nová sloučenia.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
V těchto příkladech jde vždy o hmotnostní díly, není-li uvedeno jinak, a vztah mezi . hmotnostními a objemovými díly odpovídá vztahu mezi gramy a ml. Procenta jsou vždy hmotnostní/objemová %, není-li uvedeno jinak.
Přikladl
Buňky Pseudomonas acidophila G-6302 (FERM-P č. 4344, · IFO· 13774, A.TCC-31363), pěstované na živném šikmém agaru,· byly užity k naočkování 2 X103 objemových dílů Sakaguchiho· baněk, z nichž každá obsahovala 500 objemových dílů prostředí,· obsahujícího· 1 % glukózy, 0,5 % poiypeptonu (Daigo · Nutritive Chemicals Co. Japonsko}, 0,5 procenta extraktu z masa, 0,5· ·% chloridu sodného při pH 7,0, každá baňka pak byla inkubována na třepacím zařízení při teplotě 28 °C po· dobu 48 hodin. Výsledná kultura byla užita jako očkovací materiál.
Fermen.tační tank z· nerezavé· oceli o objemu 20-0X103 objemových dílů byl naplněn množstvím 120 X103 objemových dílů prostředí, obsahujícího 3 % glycerolu, 0,1 % glukózy, 0,5 · % polypeptonu, 0,5 % extraktu z masa a 0,5 °/o chloridu sodného, a po úpravě pH na hodnotu 7,0 30% vodným roztokem hydroxidu sodného se prostředí sterilizuje párou při teplotě· 120 °C po dobu 20 minut. Sterilizované prostředí ve fermentačním tanku se pak očkuje svrchu uvedeným očkovacím materiálem a inkubuje· při teplotě 28 stupňů Celsia za stálého provzdušňování rychlostí 120 · X103 objemových . . dílů za minutu při míchání 180' otáčkami za minutu po dobu 78 hodin.
Výsledné živné prostředí se odstředí (Sharples centrifugal separátor J k odstranění buněk, zůstává 110' X103 objemových dílů supernatantu. Tato· kapalina se upraví na pH
4,2 a nechá se projít sloupcem s obsahem 15 X103· objemových dílů aktivovaného· uhlí (Shirasagi, Takeda Chemical Industries, Ltd., Japonsko}', čímž dochází k · adsorpci účinné látky. Sloupec se pak promyje 45X103 objemových dílů vody a· pak se vymývá 45· X103 objemových dílů směsi vody a acetonu v poměru 1:1, přičemž · eluát se odebírá ve formě frakcí o objemu 10X103 objemových dílů, jednotlivé frakce se podrobí zkouškám proti Próteus mirabilis IFO 3849. Frakce · 2 a 3 se slijí, přidá se 20X103 objemových dílů vody a směs se nechá projít sloupcem s obsahem 10X103 objemových dílů pryskyřice Dowex 1 v chloridové formě (Dow and Chemical Industries, USA). Sloupec se promyje 25X103 objemovými díly vody a pak se vymývá 50X103 objemovými díly vody s 5% chloridu sodného. Účinné frakce se slijí, pH se upraví na hodnotu 4,0 a frakce se znovu nanesou na vrchol sloupce aktivovaného uhlí v množství 8X103 objemových dílů. Sloupec se promyje 24X103 objemovými díly vody a pak se vymývá 20% vodným methanolem. Účinné frakce se slijí a zahustí na 50 objemových dílů za sníženého tlaku. Pak se přidá 200 objemových dílů acetonu a· výsledná sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 objemovými díly acetonu a 10 objemovými díly diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku. Svrchu uvedeným způsobem se získá 12 dílů surového produktu.
V 500 objemových dílech 0,01 M fosfátového pufru o pH 6,6 se rozpustí 10 dílů svrchu uvedeného surového produktu a roztok se nechá projít sloupcem obsahujícím 200 objemových dílů pryskyřice DEAE-Sephadex A-25 (Pharmacia, Švédsko] v tomtéž pufru jako svrchu. Sloupec se promyje 400 objemovými díly téhož pufru a pak se vymývá tímtéž pufrem s přísadou 0,5 % chloridu sodného. Účinné frakce se slijí, upraví na pH 3,0 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové, načež se nechají projít sloupcem s obsahem 60 objemových dílů aktivovaného uhlí. Sloupec se promývá 200 objemovými díly vody a 100 objemovými díly 20% vodného methanolu s následnou elucí 50% vodným acetonem. Účinné frakce se slijí, koncentrují za sníženého tlaku a rozpustí v 5 objemových dílech methanolu. Přidá se 100 objemových dílů acetonu a roztok se nechá stát v chladnu. Výsledná sraženina se oddělí filtrací, promyje se diethyletherem a suší za sníženého tlaku nad kysličníkem fosforečným při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin. Tímto způsobem se získá 3,8 dílů prášku, jehož absorpční spektrum v infračerveném světle je znázorněno na obr. 1.
Elementární analýza (hmot. %)
C 34,83, H 5,41, N 13,22, S 7,65 %.
Příklad 2
Fermentor z nerezové oceli o obsahu 50 X X103 objemových dílů se naplní 35X103 objemovými díly prostředí, které obsahuje 3 % glycerolu, 0,1 % glukózy, 0,5 % polypeptonu, 0,5 % extraktu z masa a 0,5 % chloridu sodného. Prostředí se upraví na pH 7,0 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se sterilizuje párou při teplotě 120 °C po dobu 20 minut. Sterilizované živné prostředí se očkuje tímtéž materiálem jako prostředí v příkladu 1 a inkubuje se při teplotě 28 °C za stálého provzdušňování rychlostí 35X 103 objemových dílů za minutu při míchání 180 otáčkami za minutu po dobu 48 hodin, čímž se získá sekundární očkovací materiál.
Do fermentoru z nerezové oceli o obsahu 2000 X103 objemových dílů se vloží 1200 X103 objemových dílů prostředí, které obsahuje 3 % glycerolu, 0,1 % glukózy, 0,5 % polypeptonu, 0,5 % extraktu z masa, 0,5 % chloridu sodného a 0,1 % thiosíranu sodného, pH se upraví na hodnotu 7,0 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se prostředí sterilizuje párou při teplotě 120 °C po dobu 20 minut. Sterilizované živné prostředí se očkuje sekundární očkovací kulturou, získanou svrchu uvedeným způsobem.
Naočkované živné prostředí se inkubuje při teplotě 28 °C za stálého provzdušňování rychlostí 1200 X103 objemovými díly za minutu při 180 otáčkách za minutu po dobu 90 hodin, čímž se získá 1150 X103 objemových dílů fermentačního prostředí. К tomuto prostředí se přidá 40X103 dílů přípravku Hyflo-Super-Cel [Johanes-Manville, USA) a směs se zfiltruje za současného lisování. Filtrát se upraví na pH 4,2 přidáním 4 N roztoku kyseliny sírové a pak se nechá projít sloupcem s obsahem 120 X103 objemových dílů aktivovaného uhlí.
Sloupec se promyje 300 X103 objemovými díly vody a pak se vymývá 50% vodným acetonem. Účinné frakce se slijí a zahustí za sníženého tlaku к odstranění acetonu. Takto získaný vodný koncentrát se zředí vodou na objem 200 X103 objemových dílů a nechá se projít sloupcem s náplní 50X103 objemových dílů pryskyřice Diaion SA-21A v chloridové formě (Hitsubishi Chemical Industries, Japonsko). Sloupec se promyje 150 X103 objemovými díly vody a pak se vymývá 1% vodným roztokem chloridu sodného. Účinné frakce se slijí a zahustí za sníženého tlaku na 100 objemových dílů, přidá se 2X103 objemových dílů methanolu a vysrážený chlorid sodný se oddělí filtrací. Filtrát se znovu zahustí za sníženého tlaku na 200 objemových dílů, přidá se 2X103 objemových dílů acetonu, vzniklá sraženina se oddělí filtrací a usuší. Svrchu uvedeným způsobem se získá 757 dílů surového produktu. 500 dílů tohoto produktu se rozpustí v 5X103 objemových dílů vody, pH se upraví a 4,0 a roztok se nechá projít sloupcem s obsahem 5X103 objemových dílů aktivovaného uhlí. Účinná složka se vymývá gradientovou eluční metodou při použití 10X103 objemových dílů vody a 10X103 objemových dílů 70% vodného methanolu a eluát se odebírá po frakcích o objemu 1X103 objemového dílu. Účinné frakce se slijí, zahustí za sníženého tlaku к odstranění methanolu a doplní na objem 6X103 objemových dílů přidáním 0,01 M fosfátového pufru o pH 6,0. Tento roztok se adsorbuje na sloupec obsahující ЗХ103 objemových dílů pryskyřice DEAE-Sephadex A-25, upravené způsobem podle příkladu 1. Sloupec se promyje 6X103 objemovými díly téhož pufru a pak se vymývá tímtéž pufrem s přísadou 0,5 % chloridu sodného, přičemž se odebírá eluát po frakcích o 500 objemových dílech. Účinné frakce se slijí, pH se upraví na hodnotu 3 přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se nechá projít sloupcem s obsahem 0,5 X103 objemových dílů aktivovaného uhlí. Sloupec se vymývá 2X103 objemovými díly vody а 2X103 objemovými díly 20% vodného methanolu, pak se eluce provádí 50% vodným acetonem, eluát se odebírá po frakcích o objemu 200 objemových dílů. Účinné frakce se slijí, zahustí za sníženého tlaku a rozpustí přidáním 300 objemových dílů methanolu. Přidá se 3X103 objemových dílů acetonu а 4X103 objemových dílů diethyletheru, načež se roztok nechá stát v chladnu a vysrážené antibiotikum G-6302 se oddělí filtrací, promyje se diethyletherem a suší za sníženého tlaku nad kysličníkem fosforečným. Výtěžek je 72 dílů.
0.8 7 6 8
Elementární analýza (hmot. %):
C 35,45, H 5,24, N 13,73, S 7,75 %.
P ř í k 1 a d 3
V 90 objemových dílech vody se rozpustí 4,0 díly volné formy antibiotika G-6302, získaného způsobem, podle příkladu 1 a 2, a za sníženého stálého chlazení se přidá 9,0 objemových dílů 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak se přidá ještě 1 N roztok hydroxidu sodného, čímž se pH roztoku upraví na hodnotu 6,5. Roztok se pak lyofilizuje, čímž se získá 4,2 dílu monosodné soli antibiotika G-6302 ve formě bílého prášku. Absorpční spektrum tohoto materiálu v infračerveném světle po sušení za sníženého tlaku při teplotě 40 °C po dobu 6 hodin je znázorněno na obr. 2.
Elementární analýza (hmot. %):
C 33,08, H 5,07, N 12,73, S 7,33, Na 5,19 °/o.
Příklad 4
Buňky Pseudomonas acidophila G-6302
Sloučenina síry (FERM-P č. 4344, IFO Í3774, ATCC-31363), pěstované na šikmém živném agaru, se užijí k naočkování prostředí v kónické láhvi o objemu 200 objemových dílů. Láhev obsahuje 400 objemových dílů živného- prostředí s obsahem 1 % glukózy, 0,5 % polypeptonu, 0,5 procent extraktu z masa a 0,5 % chloridu sodného při pH 7,0, naočkované živné prostředí se pak inkubuje na - rotační třepačce při teplotě 28 °C po dobu 48 hodin, čímž se získá očkovací materiál.
Pak se do každé kónické láhve o 200 objemových dílech vloží 40 objemových dílů živného prostředí, které obsahuje 3 % glycerolu, 1 % - glukózy, 0,5 % polypeptonu (Daigo Nutritive Chemicals], 0,5 % extraktu z masa a 0,5 - % chloridu sodného při pH 7,0 a 0,02 až 0,5 % různých sloučenin síry. Každá láhev se pak naočkuje 1 objemovým dílem svrchu uvedeného očkovacího materiálu a inkubuje 96 hodin na rotační třepačce při teplotě 28 °C. Jak je zřejmé z následující tabulky, produkce antibiotika se zvýší - přidáním sloučenin síry.
Koncentrace Produkce (%) (^g/ml J methionin cystein cystin síran sodný thiosíran sodný
| — | 15 |
| 0,02 | 20 |
| 0,5 | 43 |
| 0,02 | 55 |
| 0,1 | 65 |
| 0,02 | 30 |
| 0,5 | 65 |
| 0,02 | 70 |
| 0,1 | 48 |
| 0,02 | 55 |
| 0,1 | 80 |
Příklad 5
V 7,5 objemového dílu studené vody se rozpustí 1 díl volné formy antibiotika G-6302, získaného způsobem podle příkladu 1 nebo 2, a ke směsi se přidá 17,5 objemového dílu chladného methanolu.
Takto získaná směs se nechá stát v - chladnu 24 hodin, čímž se získá antibiotikum G-6302 ve formě bezbarvých krystalků. Krystalky se oddělí filtrací, promyjí se malým množstvím 80 % chladného vodného methanolu, chladným methanolem a etherem a vysuší se kysličníkem fosforečným za sníženého - tlaku při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin, čímž se získá 0,930 dílu krystalků antibiotika G-6302. Fyzikálně chemické vlastnosti takto získaných krystalků jsou tyto:
1) Teplota tání 168 až 170 °C.
2] Elementární analýza pro
C12H20N4SO9 . CHaOH . 1/2H2O (hmotnostní %}:
Nalezeno:
C 35,51, 35,56
H 5,61, 5,61
N 12,93, 12,98
S 7,45, 7,59
Vypočteno:
C 35,69
H 5,76
N 12,81
S 7,33
3) Specifická otáčivost [a]D23 + 82o+5° (c = l,0, VH2OJ
4) Absorpční spektrum v - infračerveném světle v KBr -je znázorněno na obr. 3. Hlav208768 ní vrcholy jsou při následujících vlnočtech (cm-1): 3440, 3355, 3000, 1780, 1660, 1650, 1538, 1265, 1245, 1220, 1038, 625.
5] NMR-spektrum bylo provedeno v dimethylsulfoxidu při 100 MHz s následujícími výsledky:
ό 3,31 ppm (s, 3H) (chemický posun je možno připsat skupině О-СНз antibiotika G-6302) δ 3,20 ppm (s, 3H) (chemický posun je možno připsat skupině О-СНз methanolu, který je obsažen v krystalech).
Další fyzikálně chemické vlastnosti, to jest absorpční spektrum v ultrafialovém světle, rozpustnost v rozpouštědle, barevné reakce, stálost a stupeň kyselosti jsou stejné jako vlastnosti produktu získaného způsobem podle příkladu 1.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby antibiotika G-6302, vyznačující se tím, že se pěstuje mikroorganismus Pseudomonas acidophila G-6302, IFO 13774, schopný produkce antibiotika G-6302, v živném prostředí s obsahem využitelného zdroVYNÁLEZU je uhlíku a využitelného zdroje dusíku za aerobních podmínek při pH 4 až 8 a při teplotě 15 až 35 °C do nahromadění antibiotika s následnou izolací antibiotika G-6302 ze živného prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52160308A JPS6046955B2 (ja) | 1977-12-30 | 1977-12-30 | 抗生物質ｇ−６３０２ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208768B2 true CS208768B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=15712141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788842A CS208768B2 (en) | 1977-12-30 | 1978-12-22 | Method of making the antibiotics g-6302 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229436A (cs) |
| JP (1) | JPS6046955B2 (cs) |
| AU (1) | AU521534B2 (cs) |
| BE (1) | BE873217A (cs) |
| CA (1) | CA1113873A (cs) |
| CH (1) | CH644593A5 (cs) |
| CS (1) | CS208768B2 (cs) |
| DE (1) | DE2855949A1 (cs) |
| DK (1) | DK147452C (cs) |
| ES (1) | ES476480A1 (cs) |
| FR (1) | FR2413399A1 (cs) |
| GB (1) | GB2011380B (cs) |
| HU (1) | HU179350B (cs) |
| IT (1) | IT1202812B (cs) |
| NL (1) | NL7812493A (cs) |
| PH (1) | PH15534A (cs) |
| SE (1) | SE433229B (cs) |
| SU (1) | SU1003761A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA786882B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
| US4775670A (en) * | 1980-09-29 | 1988-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
| EP0050965A1 (en) * | 1980-10-23 | 1982-05-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Beta-lactamase inhibitory composition |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| US4782147A (en) * | 1980-12-05 | 1988-11-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
| US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| JPS588089A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗菌性増強物質ｆ２およびその製造法 |
| US4504655A (en) * | 1981-07-07 | 1985-03-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substances potentiating the activity of antibiotics and their production |
| JPS58141786A (ja) * | 1982-02-15 | 1983-08-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3629405A (en) * | 1969-07-28 | 1971-12-21 | Lilly Co Eli | Antibiotics a4993a and a4993b and process for producing the antibiotics |
-
1977
- 1977-12-30 JP JP52160308A patent/JPS6046955B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-12-07 AU AU42307/78A patent/AU521534B2/en not_active Expired
- 1978-12-15 US US05/971,089 patent/US4229436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-17 ZA ZA786882A patent/ZA786882B/xx unknown
- 1978-12-18 PH PH21956A patent/PH15534A/en unknown
- 1978-12-21 HU HU78TA1505A patent/HU179350B/hu unknown
- 1978-12-22 NL NL7812493A patent/NL7812493A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 CS CS788842A patent/CS208768B2/cs unknown
- 1978-12-23 DE DE19782855949 patent/DE2855949A1/de active Granted
- 1978-12-27 DK DK582978A patent/DK147452C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 FR FR7836628A patent/FR2413399A1/fr active Granted
- 1978-12-28 SU SU782704454A patent/SU1003761A3/ru active
- 1978-12-28 SE SE7813384A patent/SE433229B/sv unknown
- 1978-12-29 BE BE192682A patent/BE873217A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CA CA318,813A patent/CA1113873A/en not_active Expired
- 1978-12-29 ES ES476480A patent/ES476480A1/es not_active Expired
- 1978-12-29 CH CH1330178A patent/CH644593A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 IT IT31423/78A patent/IT1202812B/it active
-
1979
- 1979-01-02 GB GB7987A patent/GB2011380B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH644593A5 (de) | 1984-08-15 |
| NL7812493A (nl) | 1979-07-03 |
| DK147452B (da) | 1984-08-13 |
| ZA786882B (en) | 1980-02-27 |
| DK582978A (da) | 1979-07-01 |
| DE2855949A1 (de) | 1979-07-05 |
| SE7813384L (sv) | 1979-07-01 |
| GB2011380B (en) | 1982-08-18 |
| DE2855949C2 (cs) | 1987-06-04 |
| FR2413399A1 (fr) | 1979-07-27 |
| SE433229B (sv) | 1984-05-14 |
| JPS54163501A (en) | 1979-12-26 |
| PH15534A (en) | 1983-02-09 |
| GB2011380A (en) | 1979-07-11 |
| CA1113873A (en) | 1981-12-08 |
| FR2413399B1 (cs) | 1982-11-19 |
| BE873217A (fr) | 1979-06-29 |
| AU4230778A (en) | 1979-07-05 |
| ES476480A1 (es) | 1979-04-16 |
| AU521534B2 (en) | 1982-04-08 |
| HU179350B (en) | 1982-10-28 |
| DK147452C (da) | 1985-02-18 |
| US4229436A (en) | 1980-10-21 |
| JPS6046955B2 (ja) | 1985-10-18 |
| SU1003761A3 (ru) | 1983-03-07 |
| IT1202812B (it) | 1989-02-09 |
| IT7831423A0 (it) | 1978-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208768B2 (en) | Method of making the antibiotics g-6302 | |
| DK148659B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotikum benaevnt isosulfazecin eller antibiotikum sb-72310 og mikroorganismekultur til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden | |
| CA1286244C (en) | Preparation of coniferylaldehyde and microorganism for this purpose | |
| US5484717A (en) | Antibiotic 31F508α1, 31F508α2, 31F508β1, 31F508β2 | |
| US4575489A (en) | Streptomyces albulus subsp. ochragerus subsp. nov. culture for making peptide | |
| JPS60259191A (ja) | Ｃｌ−１７２４抗微生物／抗腫瘍化合物、その製造および用途 | |
| CS139292A3 (en) | Novel anti-bacterial substance, process of preparing said substance andpharmaceutical compositions containing thereof | |
| GB2042532A (en) | Antibiotics c-19393 s2 and 'i | |
| US4927810A (en) | Efomycin G and it's use as yield promoter in animals | |
| US5073369A (en) | Efomycins as performance promoters in animals | |
| US4346075A (en) | Antibiotic DC-11 and process for production thereof | |
| US5707838A (en) | Antibiotic produced by Pseudomonas sp. and process for the preparation thereof | |
| KR820000721B1 (ko) | 항생물질 g-6302의 제조방법 | |
| AT364455B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phosphonsaeuren | |
| HU194310B (en) | Process for preparing alkali metal, alkali earth metal, ammonium salt and n-deacetylated derivative of novel tan-588 antibiotic | |
| US4039660A (en) | Antibiotic y-g19z d3 and the production thereof | |
| US4521340A (en) | Pharmaceutically acceptable salts of the antibiotic C-19393 E5 | |
| KR830001103B1 (ko) | 항생물질 sb-72310의 제조방법 | |
| US4701324A (en) | Novel cell-cidal antibiotic 82-85-8A and its production | |
| EP0086610A1 (en) | Substance potentiating the activity of antibiotics and its production | |
| FR2463618A1 (fr) | Nouvel antibiotique aminoglycoside et sa production | |
| JPS59156286A (ja) | 抗生物質ｔａｎ−４２２ａおよびその製造法 | |
| JPH05146298A (ja) | ３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリドンの製造法 | |
| JPH0398591A (ja) | 抗腫瘍活性を有する新規抗生物質およびその製造方法 | |
| JPS61170396A (ja) | 新規な制癌性抗生物質８３−１６−ａおよびその製造法 |