CS203026B2

CS203026B2 - Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline

Info

Publication number: CS203026B2
Application number: CS788522A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Franzmair; Rita Enzenhofer
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1978-03-17
Filing date: 1978-12-18
Publication date: 1981-02-27
Also published as: PT68989A; FI784017A; PT68988A; DD141157A1; DK569078A; CA1107285A; GR64428B; NZ189279A; AU521523B2; DE2811847A1; JPS54128570A; EP0004529A2; ES476354A1; CA1100513A; CS200160B2; NO784423L; EP0004529A3; US4142051A; EP0004529B1; AU4294578A

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů arylaminoimidazolinu . 1

Vynniez se týká způsobu výroby nových farmakologšcky cenných derivátů arylaminoimidezolinu.

Je již známo, že arylaminoimiddzzliny, zejména 2,6-dichlorfenylamino-2-imidazolin (clonidin), mají výrazný, hypotensivní účinek, kombinovaný s účinkem sedativním. Vedle toho ma^í některé z těchto sloučenin také více či méně výrazný analgetický účinek, který však nelze využžt s 'ohledem na současnou pří!omnost účinku hypotensivniho a tlimivého účinku na centrální nervový systém. (K tomu viz práci R. D. E. Seweeia a P. S. J. Spencera, Progress in Meddičnal Chemissry, 14, 1977, str. 25-4.) V uvedené práci je také popsáno, že určité deriváty fenyl am inoimidaz ooinu, například, clonidin substiuuovaný na atomu dusíku anilinového zbytku allylovou skupinou, maaí příznivější poměr účinku analgmtickéel k účinku hypotensivnímu než samotný cl^^din, přesto však jsou i zde jiné farmakologické účinky .ještě příliš výrazné. HypUrninivní účinek je popsán také pro benzoolderiváty aryltminoimidazolinů, zvláště pro 1-benzooy-2-(2 ',6 '-dšchlorf enylťiinl)-2-imidazolSn v relrouislcém patentu č. 330 769, přičemž u této sloučeniny je tlimivý účinek na centrální nervový systém a s tím spojený sedativní účinek podstatně méně výrazný.

S překvapením bylo možno nyní zjistit, že arylEminoimidazolSnové deriváty obou tautomerních vzorců I

v nichž · .

Ri a Rg znamennji atomy halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a m zna^ee^^Jjí celé číslo od 1 do ' 3, s tím, že n + m činí číslo od 2 do 5 včetně, a jejich ediční soli s kyselinami mají výrazný analgetický účinek, zatímco se u nich prakticky nevyskytuje účinek na krevní tlak, at už krevní tlak snižující nebo zvyyující, popřípadě účinek na centrální nervový systém. Tato skutečnost je o to přnkvaαPviUší, že se přece sloučeniny vzorce I, především ty, ve kterých n + m znamená číslo 3, takže jsou deriváty cyklohexen^^^ový^i, liší od benzoylových derivátů podle rakouského patentu č. 330 769 jen stupněm nasycení šesti (Cenného kruhu acylového zbytku, u nichž je účinek projevuuící se snížením krevního tlaku zvláště výrazný, a přioom maaí tyto sloučeniny centrálně tlumivý účinek velmi malý a poměr analgetického ku hypotensivnímu účinku je značně posunut ve prospěch hypotensního účinku.

Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž výhodně používat k ošetřování stavů b^l_ť^£^1tí všeho druhu, přičemž se mohou aplikovat bud jako bázejnebo také ve formě adičních solí s kyceinami orálně, en^^tně nebo parenterálně. Mohou se samozřejmě kombinovat také s jinými účinnými látkami, jako například se spasmooytiky, trankvilizéry apod.

Dobrý účinek vykazuuí sloučeniny vzorce Ϊ se 2 atomy chloru ve fenylovém jádře.

Ze sloučenin vzorce I jsou zvláště výhodné především takové, kter* Jsou substiuoovány v poloze 2 a 6 anilínového zbytku, přičemž z nich jsou opět výhodné 2,6-dichhooddriváty a 2-chlor-6mnthyldό.riiáty. Z acyl^ových zbytku nutno u^^sst zejména hyklohex-3-nnoylové zbytky, a dále také sloučeniny vzorce I, které obsahiu-í cyklopent-J-enoylové a cyklohept-4-neoylové zbytky, ' vykazují příznivé účinky. Sloučeninami s velmi silrým anaygetCcýým účinkem a s jen velmi nepatrným, pro praktické pouužtí zanedbatelným účinkem na krevní tlak a na centrální nervový systém jsou například 1-(cyklohex-3-ene-‘'-oyI)-2-(2 *,6 ^z-dichlofeenylιmieo)-2-ίmidazol·ie, 1-(hyklohex-3-ene1 -oyy )-2-(2 '-chlor-6 -methylfneyУαmino)-2-imidazolie, 1 - (hyklohex-3-ne- l’*-oyl)-2-(2',3 '-dichlorf eny lamino)-2-imidazzoin, 1-(cyklo'hes”3”-en-1 -oy!)-2-(2 '-methyl-3 '-chiorfenyl amino )-2-imiddazoln, 1-( ^-meLbylcyklohex-V-en-l -oyl. )-?· -< 2 6 '-dichlorf neylamine)-2-imidaaό0ύe, I - (cykXóhept-4—en- 1 ~o^^-)-2-( 2 6 '-dichtorfeny! i. amino )~2~imidazolie a ! — cykloppe ο^]--en- 1 -oy D-2- ( 2 ', 6'-dichloff enylmino) ^-imidazolin.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby těchto nových derivátů arylaminoim.! - deezolieu obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se na 2-ary Уjmlno--^-imidjZoliny obou t?u(orneeních vzorců . II

Η

(II) v nichž

R₁ a Rg mají shora definovaný význam, působí derivátem kyseliny obecného vzorce III ^JCH₂)n

R₃—С CH-COX \h-(ch₂)/ (III) v němž

Rp n a m mají význam definovaný shora, a

X znamená zbytek heterocyklického, pětičlenného kruhu se 2 nebo 3 atomy dusíku v molekule, z kterýchžto atomů, dusíku obsahuje alespoň jeden atom vodíku, přičemž na tento pětičlenný heterocyklický kruh je popřípadě nekondenzováno benzenové jádro, dále znamená zbytek obecného vzorce IV

(IV) v němž

R^ a shora definovaný význam,/ nebo zb.y^;.ck kyseliny obecného vzorce V _z(CH₂j_n.

X v <·' V)

R₃-C^ CH— CO--0*CH-(CH₂)m v němž

Rp n a m mají ínora definovaný význam, př i teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozo-ioó tědl n ?. z.fn.i.oé sloučeniny viurce I че izoluj-. ve formě valných bází nebo v-.? .formě ..Báních v·: ? kyselinami .

Reakce podle v.yra.iezu se prováú.C výhodně v ox‘ganickďm prostřed. . při černí. . -aóže používat jak polárních ta\ ?. apolárních rczpouátédel. Jako tar.-bvá rozp·' .stěďle •-.ioužit například aromatické ní vodrtry, Jek,? benzen, toluen ne'O v-,1 -?n , ? ? ,. _} J_ť:i- * hvclrofu·· ran, d-ethyl?Lhot a <· .-4,:.,0. Jako e thylece tát, halogenované . v'·!;'. metnýlenchlorid, chlorofv > v trochlo? -mo ’.аеп , ketony, jako nupó КПД rv .·/>, ?y n . .· ··=,1--.11 et on, jnkoí .i aprotická, pr. 1 ,' и VMvnimthha, jako například ocpfoni-trii . oneť.. vv-jyi.d nebe d i/MtílbylsulfQxid..

Sloučeniny vzorce III mohou být představovány jak aktivními amidy tak i anhydridy. Z aktivních amidů jsou uppořebbtelné především azolidy, které se odvozují od imidazolu, 1 ,2,4-triazolu, tetrazolu, benzimidazolu a benztriazolu. Symbol-X ve vz^i'c:i III může však znamenat také skupinu obecného vzorce IV

Jsou-li v tomto vzorci IV a v acylované sloučenině vzorce II substituenty R- a R2 benzenového jádra stejné, pak není nutné používat sloučeninu vzorce II v ekvimolárním množství nebo v množství jen o málo menším než je rninoství ekvimooární ve vztahu k použité sloučenině vzorce III. Často lze vystačit s podstatně menším mnoostvím než je množství ekvimooární sloučeniny vzorce II, účelně s polovinou ekvivalentního mnnožsví, výhodně dokonce jen s jednou desetinou ekvivalentního ^^nosít^ví, vztaženo na aktivní amid vzorce III, vzhledem k tomu, že v průběhu acylace se sloučenina vzorce II průběžně uvolňuje z aktivního amidu vzorce III. Tato varianta postupu podle vynálezu se provádí výhodně za varu výchozích látek v aprotickém, inertním rozpouštědle, jako - například v toluenu nebo xylenu.

Jestliže je sloučeninou vzorce III anhydrid kyseliny, pak lze pracovat nejen v organickém prostředí, nýbrž také ve vodném, slabě - alkaicckém prostředí. Zvlášť) výhodně se přitom provádí reakce - při teplotě míítnoosi.

Praeuue—li - se v bezvodém prostředí, například v bezvodém t—trařy'íržf-гanu, pak se jako příznivý ukázal přídavek činidla, které váže kyselinu, jako například aminu, jako triethylaminu.

Zpracování se provádí u všech variant pro výrobu sloučenin podle vynálezu velmi jednoduše. Odparek zbylý po odpaření rozpouštědla lze jednoduše čistit překrystažováním. V některých případech se doporučuje vysušený odparek nejdříve digerovat s vodou, načež dochází ke krystalizaci.

Provváí-li se reakce se sloučeninami vzorce III, v němž X znamená zbytek het^e^j^c^g^roma-R tiokého, pětičetného kruhu s alespoň 2 atomy dusíku, na který může být nekondenzováno benzenové jádro, tedy s azolidem, pak není ve všech případech nutné vyrábět tento azolid vzorce III v odděleném pracovním stupni. AAOlidy vzorce III se mohou vyrábět také in šitu z odpovvdajícího azolu a chloridu kyseliny vzorce VI и₃—с сн-аю

XH-CHj)^ (VI) a jako takové se pak přímo pouuívvjí. Tak je například možné nechat reagovat chloridy kyseliny vzorce V! v tetra^ydržf uranu s imidazolem a po ukončení reakce a po odfiltrování azolhydrochlori.du přidat do reakčního roztoku roztok sloučeniny vzorce II. Příprava azolidu vzorce III in šitu se daří také reakcí - kyseliny vzorce VII

R₃-C₄ СН-СООН 'си-кад/ (VII) s N,N '-karbonyldiimidazolem.

Aktivní amidy, ve kterých X znamená skupinu vzorce IV, se mohou získat reakcí sloučenin vzorce II s chloridy kyseliny vzorce VI.

Sloučeniny vzorce I se mohou izolovat jako volné báze nebo po převedení na adiční soli s kyselinami jako takové. Vhodné jsou přitom především soli silných minerálních kyselin, jako hydrohalogenidy, sulfáty, cyklohexylsulfamáty atd.

Sloučeniny vzorce I jakož i jejich adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat orálně, enterálně nebo také parenterálné. Tyto sloučeniny se mohou také aplikovat společně s dalšími účinnými látkami, jako jsou další analgetika, spasmolýtika, trankvilizéry atd. Vhodnými formami galenických přípravků jsou například tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky, emulze nebo prášky; při jejich výrobě se mohou používat obvykle používané gelenické pomocné látky, nosné látky, látky usnadňující rozpad nebo kluzné látky popřípadě látky k dosažení depotního účinku. Příprava takovýchto galenických aplikačních forem se provádí běžným způsobem podle známých metod.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.

Příklad 1

1,55 g (22 mmol) imidazolu se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 1,57 g (11 mmol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Odfiltruje se vyloučený imidazolhydrochlorid a ten se promyje 5 ml absolutního tetrahydrof uranu. К filtrátu se přidá roztok 2,30 g (10 mmol) 2-(2 ', 6 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se ponechá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se rozetře s asi 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Směs se zfiltruje, krystaly se promyjí vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 3,10 g (91,7 % teorie) 1-(cyklohex-3*'-en-1 -oyl)-2-(26'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.

g takto získaného 1-(cyklohex-3-en-1-oyl)-2-(2 *,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se rozpustí v 50 ml bezvodého methylenchloridu a přidají se asi 4 ml asi 20% etherického chlorovodíku. Ze zprvu čirého roztoku se asi po 10 minutách vyloučí krystaly. Směs se udržuje ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C, přidá se 50 ml etheru, směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje etherem a vysuší se. Takto se získá 5,10 g (92,1 % teorie) 1-(cyklohex-3~еп-Г'-оу1)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinhydrochloridu. Teplota tání (1) 180 až 187 °C, teplota tání (2) 253 až 256 °C (za rozkladu).

Příklad 2

2,62 g (22 mmol) benztriazolu se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. К tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 1,57 g (11 mmol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a odfiltruje ae vy203026 loučený benztriazolhydrochlorid, který se ještě promyje 15 ml absolutního tetrhydrofuranu. Ke spojeným filtrátm se přidá roztok 2,30 g (10 mnml) 2-(2',6^/-dichloffeiylimino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrhydrof uranu a směs se ponechá 25 hodin při teplotě místnosti. · Potom se odpaří ve vakuu a odparek se digeruje s asi 70 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Ky staly se odflitrují, promel se vodou, vysuší se a přelkyatalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 1,84 g (54,4 % teorie) 1-(cyklohex-3^H-en-ri--oS)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-ioidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.

Příklad 3

1,52 g (22 mami) 1,2,4-triazolu, 1,58 g (11 imnol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny a 2,30 g (10 mnol) 2-(2' ^'-dichlofeenylimin^^-ioidizolinu se nechá reagovat i výsledný produkt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 2,60 g (76,9 % teorie) 1-(cy^klohle----e-(‘’--lS))-2(2',6(-dilhOtfeeyylmino)-2-ioidlzolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.

Příklad 4

2,30 g (10 M^mo) 2-(2',6'-di.cllorfenyl)-2-ioidlzolinu a 2,37 g (10,5 u^mD 1-(cyklohex-3^/-en-1(ooy))eθnzioidazolu se zahřívá ve 100 ml absolutního toluenu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu i zbytek se digeruje s isi 100 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Ky staly se odfiitrují, promS* se vodou, vysuší se i p^tlk'ystaluUí se z ^opr^y^l-koh^u, přičemž se získá 2,52 g (74,5 · % teorie) 1-(cyklohex-3-en-Γ'-oyl)-2-(2',6'fdich0orfesylmiino)-2-ioifazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.

Příklad 5

1,15 g (5 unoo) 2-(2',6'-dichlorferylϊmino)-2-ioidazolinu se rozpuutí ve 30 ml absolutního dimethylformimidu, přidá se 0,97 g (5,5 mnol) 1-(cyklohex-3'-en-1 *-oyl)imidizolu i směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 40 °C. Poté se směs o^y^í^a^ií ve · vakuu i olejovitý zbytek se roztírá s 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Kystily se oddíltrudí, prooyyí se vodou, vysuší se i překkyssaluuí se z ^^г^у^)^^^, přičemž se získá 1,51 g (89,2 % teorie) 1-(cyklohex-3^,,-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlotieenylιmino)-2-ioidazolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.

PPíklad 6

1,15 g (5 mnoo) 2-(2',6'-dichlorfenylímino)-2-ioifazoOinu i 0,97 g (5,5 m^oo.) I — Ccyklo— hex-3'-en-1'-oyliioiflZolu se · rozpuutí ve 30 ml absolutního oetthrlenchloridu i tento roztok se viří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reikční směs zpracuje jak popsáno v příkladu 5 i produkt se překryssaluje, přičemž se získá 1,545 g (91,4 % teorie) 1-(cyklohex-3-en-1^M-oyl)-2-(2',6'-fichloffenyllmino)-2-loifazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.

Příklad7

1,15 g (5 mmol) 2-(2',6'-fichlc)ffenylmino)-2-ioifazolinu i 0,97 g (5,5 mnol) 1-(cyklohtx-3'-tn-1(-oyl)miflZolu se rozpustí ve 30 ml absolutního icetooitrilu, a tento roztok se ponechá 22 hodin při teplotě oístnooti. Potom se reakční směs zpracuje i přetarýstiluje způsobem popsaným v příkladu 5, přičemž se získá 1,568 g (92,7 % teorie) 1(((cykllhtx-3 '‘-en-1-oyl)-2-(2 ',6'-flchlofteΩyllminl)-2-ioiflzolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.

Příklad 8

34,65 g (0,275 mol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 44,55 g (0,255 mol) N,N'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. К čirému roztoku se potom přidá 57,5 g (0,25 mol) 2-(2' ,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, směs se ponechá v klidu pres noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se digeruje s asi 400 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 81,0 g (95,5 % teorie) 1-(cýklohex-3-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.

Příklad 9

1,69 g (5 mmol) 2-|~N-(cyklohex-3-en-1 -oyl)-N-(2 *, 6 '-dichlorfenyl )aminojř-2-imidazolinu а И5 mg (0,5 mmol) 2-(2*,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se zahřívá v 50 ml absolutního toluenu 144 hodin к varu pod zpětným chladičem. Poté se směs odpaří ve vakuu к suchu, a odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 1,306 g (77,2 % teorie)

1- (cyklohex-3-en-1~oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a teplotě tání 159 až 162 °C.

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

0,54 g (2 mmol) tetra-n-butylamoriiumchloridu se rozpustí ve 30 ml vody, к získanému roztoku se přidá 40 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a potom se přidá roztok 9,20 g (40 mmol)

2- (2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolu ve 40 ml methylenchloridu. Směs se ochladí na 0 °C a za energického míchání se přikape roztok 5,73 g (40 mmol) chloridu cyklohex-3~ -en-1-karboxylová kyseliny ve 30 ml methylenchloridu a po ukončeném přikapání se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě 0 °C. Přitom se vyloučí krystalizát, který se odfiltruje, promyje se směsí methylenchloridu a vody a vysuší se. Takto se získá 7,75 g krystalizátu.

Z filtrátu se oddělí jednotlivé fá^.e. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, mothylenchloridové fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 5,70 g druhého krystalizátu, který se spojí s prvním a překrystalují se z Isopropylalkoholu. Získá se 10,80 g (80,0 % teorie) 2-f.N-(cyklohex-3-en-^! oyl)-N-(2 ' ,6'-dichlorfeny?i) amino] -2-imidazolinu, teplota tání 218 až 220 ^QC.

Příklad 10

1,15 g (5 mmol) 2-(2 ,3 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a 0,97 g (5,5 mrno.l) i-(cyklohex-3'-en-1'-oyl)imidazolu se rozpustí v absolutním chloroformu a získaný rozluk se ponechá v klidu 7 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5 a surový produkt, se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž эе získá 1,511 g (91,7 % teorie) 1 -(cyklohex-3-en-I ‘'-oyl )-2-(2 ' ,3 -dichlorf eny lamino/-2-imidazolinu, teplota tání 147 až 149 °C.

Pří	к 1 a	díl
1	J5 g	(5 mmol) 2- (2 ',3 ''dichlorfonylamin.o)	i-2-imidazolinu a 0,97	g (5,5 mmoí'	1 1-(cyklo-
hex-3'	-en-1'	-oyl)imidazolu so rozpustí ve 30 ml	absolutního benzenu a	roztok v-	vří 30 mi-

nut pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zpracuje postupem popsaným v přikladu 5 a produkt se překrystaluje, přičemž se získá 1,557 g (92,1 % teorie) 1 ••(eyk.lohtí ;:?·· еп-I-oyl)-2-(2 ' ,3'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 147 až í49 °C.

Příklad 12

1,15 g (5 mmol) 2-(2',3'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cyklohex-3 *-en-1'-oyDimidazolu ae rozpustí ve 30 ml absolutního ethylacetátu a tento roztok se ponechá v klidu 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se jak popsáno v příkladu 5 směs zpracuje a produkt se překrystaluje, přičemž se získá 1,55 g (91,7 % teorie) 1-(cyklohex-3”-en-1-oyl)-2-(2^z,3 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 147 až 149 °C.

Příklad 13

1,39 g (11 mmol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml absolutního benzenu, přidá se 1,79 g (11 mmol) N,N '-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,10 g (10 mmol) 2-(2 '-chlor-6'-methylfenylamino)-2-imidazolinu ve 30 ml absolutního benzenu a směs se vaří 45 minut pod zpětným chladičem. Benzen se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se digeruje s vodou, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší зе a překrystalují se z cyklohexanu, přičemž se získá 2,62 g (82,44 % teorie) 1-(cyklohex-3-en-1-oyl)-2-(2'-chlor-6'-methylfenylamino)-2-imidazolin, teplota tání 112 až 114 °C.

Příklad 14

1,39 g (11 mmol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 30 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 1,79 g (11 mmol) N,N^z-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá v klidu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,10 g (10 mmol) 2-(2'-methyl-3 -chlorfenylamino)-2-imidazolinu ve 20 ml bezvodého methylenchloridu a směs se vaří

3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek sě digeruje s vodou, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší.se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,30 g (72,37 % teorie) 1-(cyklohex-3”-en-1-oyl)-2-(2'-methyl-3*-chlorfenylamino)-2-imidazolinu o teplotě tání 112 až 115 °C.

Příklad 15

1,54 g (11 mmol) 4-methylcyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí v 35 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 1,78 g (11 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,30 g 2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a olejovitý zbytek se digeruje s 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,80 g (79,55 % teorie) l-(4^H-methylcyklohex-3’’-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 152 až 154 °C.

Příklad 16

2,30 g (10 mmol) 2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, к tomuto roztoku se přidá roztok 925 mg (11 mmoi) hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody a za míchání (energického) se při teplotě místnosti přikape roztok 2,34 g (10 mmol) anhydridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny (teplota varu 126 až 127 °C/13,3Pa) ve 30 mí methylenchloridu v průběhu 45 minut. Reakční směs se míchá ještě dalších 6 hodin, fáze se rozdělí, organická fáze se promyje ještě dvakrát vždy asi 20 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 3,06 g (90,5 % teorie)

1-(cyklohex-3^u-en-1-oyl)-2-(2^z,6'-dichlorfenylmino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až

162 °C.

Příllad 17 ’

2,30 g (0 nmol) 2-326'-dichLorfenylimino)-2-imidazolinu se rozpputí ve (00 ml bezvodého txtrahydoofuoinu, přidá se 1,01 g (10 mmol) bxovidého toieChylminu a potom se oa míchání pommlu přilape při teplotě místnooti oootol 2,34 g (10 mmol) anhydridu cyllohex-3-en-1-lirboxylové kyseliny (teplota vaou 126 až 127 °C/13,3 Pa) v 50 ml beovodého tetrahydrofuranu a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnooSi. Čirý oootol se odpaří ve vakuu, obytel se vyjme asi 50 ml menhy1enahloridu, menhylenchl·oridový oootol se dvakrát pomyje vždy 20 ml 3% oootolu hydroge^^^^anu sodného a dvakrát vodou, vysuší se sírnnem sodným a odpaří se. Krostalický obytel se překrystaluje o islprlpylalkoelluз přičemž se oíslá 3,12 g (92,3 % teorie) -(c1lllenx-3-nn-1 -oy1)-2-(2^z,6^z-diceιlofXanylιminl)-2-imidaйоИпц, teplota tání 159 až 162 °C.

Analogicko žpůsobem jalo je popsán v přílladech 1 až 17 se žíslají následující sloučeniny:

-(cylllenx-3зenз-lyl )-2-(2 '-cCIoo^ '-methylfenylamino)-3^-imidazoUn, teplota tání 124 až 126 °C,

1з(cykloheet-4-en-11''--oyl)-2-( 2 — 6'-dice).ofXenylιminl)з--imidazolin, teplota tání 161 až

163 °C,

-(c^lopent-d^en- 1-^1)-2-(2 6 ^z-dichlofXay)lm.inl)1-2-imidazolin_! teplota tání 170 až

172 °C,

1-(cykloyУt-'4-ex-1-зo1L-2-(2',6'-dicelofXanylímial)-2-imidazolin, teplota tání 136 až 138 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 . Způsob výnby nových derivátů aoy)^s^:Lnoim^(^í^:^(^linu obecných voooců I (I) v nichž

R] a Rg onamema! atomy halogenu nebo allylovou slupinu s 1 až 4 atomy uhlílu a

Rj onamená atom vodílu nebo iIIiIovou slupinu s 1 až 4 atomy uhlílu a n a m onamennlí celé číslo od 1 do 3, s tím, ' že součet n + m činí 2 až 5 včetně, a jejich ad^ních solí s kseH-mmi, vyzna^^cí se tím, že se na 2-lryllmino-2-imidlzoliny obecných voorců II

Η

Η

Η (II) v nichž

R| a Rg mají shora uvedený význam, působí derivátem kyseliny obecného vzorce XII »3—Q CH^CO^X (_UI)

Чи-СНй/ v němž

Rj, n a m mají shora definovaný význam a

X znamená zbytek heterocyklického pětičeerniého kruhu se 2 nebo 3 atomy dusíku v molekule, z kterýchžto atomů dusíku obsahuje alespoň jeden atom vodíku, přičemž na tento 5členný heterocyklický kruh je popřípadě nekondenzováno benzenové jádro, dále znamená zbytek obecného vzorce IV

H v němž

Rj a Rg m;jí shora definovaný význem, nebo zbytek kyseliny obecného vzorce V

R3—C си—coo

XH-(CHi),íý (V) v němž

Rj, n a m mají shora definovaný význam, při' teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla a . získané sloučeniny vzorce I se izolují ve formě volných bází nebo ve formě edičních 'solí s kysel··* nami .
2. Způsob podle bodu 1, vyzná ač Jicí se tím, že se jako výchozí. .Látky používá sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená zbytek imidĎzolylsvý, 1 4-triazolylový, be.oz- imidjzolylový nebo benztriazolyXový a R-, n a m mea! význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznáačjjcí se tím, že se jako sloučeniny vzorce III používá takové sloučeniny, ve které R, n a m mají význam uvedený v bodě 1 a X znamená zbytek

1 1 vzorce IV, přičemž symboly Rj a R₂ ve zbytku vzorce IV mají stejný význem jako odpovídající symboly ve sloučenině vzorce II používané k reakci, přičemž se sloučenina vzorce II vztaženo na příoomné mnnožSví sloučeniny vzorce III používá v mnooství menším než je množství ekvimoolrní.
4. Způsob podle bodu 3, vyznnčující se tím, že se používá 1/10 ekvivalentu sloučeniny vzorce II, vztaženo na sloučeninu vzorce III. *
5. Způsob podle bodu 1, íyznmčující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce III, v němž X má význam zbytku vzorce V, a R-, man maaí význam uvedený v bodě 1, přičemž se pracuje ve vodném nebo organickém prostředí v příoomnosti činidla, které váže kyselinu.