CS203026B2 - Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline - Google Patents
Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS203026B2 CS203026B2 CS788522A CS852278A CS203026B2 CS 203026 B2 CS203026 B2 CS 203026B2 CS 788522 A CS788522 A CS 788522A CS 852278 A CS852278 A CS 852278A CS 203026 B2 CS203026 B2 CS 203026B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- und
- imidazoline
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 14-triazolyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC=CC1 CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- ZWUOCJWGWZIVTC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C2NCCN2)=C1Cl ZWUOCJWGWZIVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXMRNBZLGRMRL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WEXMRNBZLGRMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSIIMOTYXRBBD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class NN1CCN=C1C1=CC=CC=C1 AWSIIMOTYXRBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSONXNMNZYBRDE-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NN=NC2=C1 LSONXNMNZYBRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYOQOLNBTPTFEM-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CCC(C(O)=O)CC1 OYOQOLNBTPTFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical group [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTLXYRVQJZZGZ-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-yl-[2-(2,6-dichloroanilino)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(C(=O)C2CC=CCC2)CCN1 WJTLXYRVQJZZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOMPABUYLIFCY-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carbonyl cyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1CC=CCC1C(=O)OC(=O)C1CCC=CC1 VWOMPABUYLIFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001935 cyclohexenes Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRFJKYCIZGLAI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1N=C1NCCN1 VLRFJKYCIZGLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů arylaminoimidazolinu . 1
Vynniez se týká způsobu výroby nových farmakologšcky cenných derivátů arylaminoimidezolinu.
Je již známo, že arylaminoimiddzzliny, zejména 2,6-dichlorfenylamino-2-imidazolin (clonidin), mají výrazný, hypotensivní účinek, kombinovaný s účinkem sedativním. Vedle toho ma^í některé z těchto sloučenin také více či méně výrazný analgetický účinek, který však nelze využžt s 'ohledem na současnou pří!omnost účinku hypotensivniho a tlimivého účinku na centrální nervový systém. (K tomu viz práci R. D. E. Seweeia a P. S. J. Spencera, Progress in Meddičnal Chemissry, 14, 1977, str. 25-4.) V uvedené práci je také popsáno, že určité deriváty fenyl am inoimidaz ooinu, například, clonidin substiuuovaný na atomu dusíku anilinového zbytku allylovou skupinou, maaí příznivější poměr účinku analgmtickéel k účinku hypotensivnímu než samotný cl^^din, přesto však jsou i zde jiné farmakologické účinky .ještě příliš výrazné. HypUrninivní účinek je popsán také pro benzoolderiváty aryltminoimidazolinů, zvláště pro 1-benzooy-2-(2 ',6 '-dšchlorf enylťiinl)-2-imidazolSn v relrouislcém patentu č. 330 769, přičemž u této sloučeniny je tlimivý účinek na centrální nervový systém a s tím spojený sedativní účinek podstatně méně výrazný.
S překvapením bylo možno nyní zjistit, že arylEminoimidazolSnové deriváty obou tautomerních vzorců I
v nichž · .
Ri a Rg znamennji atomy halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a m zna^ee^^Jjí celé číslo od 1 do ' 3, s tím, že n + m činí číslo od 2 do 5 včetně, a jejich ediční soli s kyselinami mají výrazný analgetický účinek, zatímco se u nich prakticky nevyskytuje účinek na krevní tlak, at už krevní tlak snižující nebo zvyyující, popřípadě účinek na centrální nervový systém. Tato skutečnost je o to přnkvaαPviUší, že se přece sloučeniny vzorce I, především ty, ve kterých n + m znamená číslo 3, takže jsou deriváty cyklohexen^^^ový^i, liší od benzoylových derivátů podle rakouského patentu č. 330 769 jen stupněm nasycení šesti (Cenného kruhu acylového zbytku, u nichž je účinek projevuuící se snížením krevního tlaku zvláště výrazný, a přioom maaí tyto sloučeniny centrálně tlumivý účinek velmi malý a poměr analgetického ku hypotensivnímu účinku je značně posunut ve prospěch hypotensního účinku.
Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž výhodně používat k ošetřování stavů b^l_ť^£^1tí všeho druhu, přičemž se mohou aplikovat bud jako bázejnebo také ve formě adičních solí s kyceinami orálně, en^^tně nebo parenterálně. Mohou se samozřejmě kombinovat také s jinými účinnými látkami, jako například se spasmooytiky, trankvilizéry apod.
Dobrý účinek vykazuuí sloučeniny vzorce Ϊ se 2 atomy chloru ve fenylovém jádře.
Ze sloučenin vzorce I jsou zvláště výhodné především takové, kter* Jsou substiuoovány v poloze 2 a 6 anilínového zbytku, přičemž z nich jsou opět výhodné 2,6-dichhooddriváty a 2-chlor-6mnthyldό.riiáty. Z acyl^ových zbytku nutno u^^sst zejména hyklohex-3-nnoylové zbytky, a dále také sloučeniny vzorce I, které obsahiu-í cyklopent-J-enoylové a cyklohept-4-neoylové zbytky, ' vykazují příznivé účinky. Sloučeninami s velmi silrým anaygetCcýým účinkem a s jen velmi nepatrným, pro praktické pouužtí zanedbatelným účinkem na krevní tlak a na centrální nervový systém jsou například 1-(cyklohex-3-ene-‘'-oyI)-2-(2 *,6 z-dichlofeenylιmieo)-2-ίmidazol·ie, 1-(hyklohex-3-ene1 -oyy )-2-(2 '-chlor-6 -methylfneyУαmino)-2-imidazolie, 1 - (hyklohex-3-ne- l’*-oyl)-2-(2',3 '-dichlorf eny lamino)-2-imidazzoin, 1-(cyklo'hes”3”-en-1 -oy!)-2-(2 '-methyl-3 '-chiorfenyl amino )-2-imiddazoln, 1-( ^-meLbylcyklohex-V-en-l -oyl. )-?· -< 2 6 '-dichlorf neylamine)-2-imidaaό0ύe, I - (cykXóhept-4—en- 1 ~o^^-)-2-( 2 6 '-dichtorfeny! i. amino )~2~imidazolie a ! — cykloppe ο^]--en- 1 -oy D-2- ( 2 ', 6'-dichloff enylmino) ^-imidazolin.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby těchto nových derivátů arylaminoim.! - deezolieu obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se na 2-ary Уjmlno--^-imidjZoliny obou t?u(orneeních vzorců . II
Η
(II) v nichž
R1 a Rg mají shora definovaný význam, působí derivátem kyseliny obecného vzorce III ^JCH2)n
R3—С CH-COX \h-(ch2)/ (III) v němž
Rp n a m mají význam definovaný shora, a
X znamená zbytek heterocyklického, pětičlenného kruhu se 2 nebo 3 atomy dusíku v molekule, z kterýchžto atomů, dusíku obsahuje alespoň jeden atom vodíku, přičemž na tento pětičlenný heterocyklický kruh je popřípadě nekondenzováno benzenové jádro, dále znamená zbytek obecného vzorce IV
(IV) v němž
R^ a shora definovaný význam,/ nebo zb.y;.ck kyseliny obecného vzorce V z(CH2jn.
X v <·' V)
R3-C^ CH— CO--0*CH-(CH2)m v němž
Rp n a m mají ínora definovaný význam, př i teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozo-ioó tědl n ?. z.fn.i.oé sloučeniny viurce I че izoluj-. ve formě valných bází nebo v-.? .formě ..Báních v·: ? kyselinami .
Reakce podle v.yra.iezu se prováú.C výhodně v ox‘ganickďm prostřed. . při černí. . -aóže používat jak polárních ta\ ?. apolárních rczpouátédel. Jako tar.-bvá rozp·' .stěďle •-.ioužit například aromatické ní vodrtry, Jek,? benzen, toluen ne'O v-,1 -?n , ? ? ,. } Jť:i- * hvclrofu·· ran, d-ethyl?Lhot a <· .-4,:.,0. Jako e thylece tát, halogenované . v'·!;'. metnýlenchlorid, chlorofv > v trochlo? -mo ’.аеп , ketony, jako nupó КПД rv .·/>, ?y n . .· ··=,1--.11 et on, jnkoí .i aprotická, pr. 1 ,' и VMvnimthha, jako například ocpfoni-trii . oneť.. vv-jyi.d nebe d i/MtílbylsulfQxid..
Sloučeniny vzorce III mohou být představovány jak aktivními amidy tak i anhydridy. Z aktivních amidů jsou uppořebbtelné především azolidy, které se odvozují od imidazolu, 1 ,2,4-triazolu, tetrazolu, benzimidazolu a benztriazolu. Symbol-X ve vz^i'c:i III může však znamenat také skupinu obecného vzorce IV
Jsou-li v tomto vzorci IV a v acylované sloučenině vzorce II substituenty R- a R2 benzenového jádra stejné, pak není nutné používat sloučeninu vzorce II v ekvimolárním množství nebo v množství jen o málo menším než je rninoství ekvimooární ve vztahu k použité sloučenině vzorce III. Často lze vystačit s podstatně menším mnoostvím než je množství ekvimooární sloučeniny vzorce II, účelně s polovinou ekvivalentního mnnožsví, výhodně dokonce jen s jednou desetinou ekvivalentního ^^nosít^ví, vztaženo na aktivní amid vzorce III, vzhledem k tomu, že v průběhu acylace se sloučenina vzorce II průběžně uvolňuje z aktivního amidu vzorce III. Tato varianta postupu podle vynálezu se provádí výhodně za varu výchozích látek v aprotickém, inertním rozpouštědle, jako - například v toluenu nebo xylenu.
Jestliže je sloučeninou vzorce III anhydrid kyseliny, pak lze pracovat nejen v organickém prostředí, nýbrž také ve vodném, slabě - alkaicckém prostředí. Zvlášť) výhodně se přitom provádí reakce - při teplotě míítnoosi.
Praeuue—li - se v bezvodém prostředí, například v bezvodém t—trařy'íržf-гanu, pak se jako příznivý ukázal přídavek činidla, které váže kyselinu, jako například aminu, jako triethylaminu.
Zpracování se provádí u všech variant pro výrobu sloučenin podle vynálezu velmi jednoduše. Odparek zbylý po odpaření rozpouštědla lze jednoduše čistit překrystažováním. V některých případech se doporučuje vysušený odparek nejdříve digerovat s vodou, načež dochází ke krystalizaci.
Provváí-li se reakce se sloučeninami vzorce III, v němž X znamená zbytek het^e^j^c^g^roma-R tiokého, pětičetného kruhu s alespoň 2 atomy dusíku, na který může být nekondenzováno benzenové jádro, tedy s azolidem, pak není ve všech případech nutné vyrábět tento azolid vzorce III v odděleném pracovním stupni. AAOlidy vzorce III se mohou vyrábět také in šitu z odpovvdajícího azolu a chloridu kyseliny vzorce VI и3—с сн-аю
XH-CHj)^ (VI) a jako takové se pak přímo pouuívvjí. Tak je například možné nechat reagovat chloridy kyseliny vzorce V! v tetra^ydržf uranu s imidazolem a po ukončení reakce a po odfiltrování azolhydrochlori.du přidat do reakčního roztoku roztok sloučeniny vzorce II. Příprava azolidu vzorce III in šitu se daří také reakcí - kyseliny vzorce VII
R3-C4 СН-СООН 'си-кад/ (VII) s N,N '-karbonyldiimidazolem.
Aktivní amidy, ve kterých X znamená skupinu vzorce IV, se mohou získat reakcí sloučenin vzorce II s chloridy kyseliny vzorce VI.
Sloučeniny vzorce I se mohou izolovat jako volné báze nebo po převedení na adiční soli s kyselinami jako takové. Vhodné jsou přitom především soli silných minerálních kyselin, jako hydrohalogenidy, sulfáty, cyklohexylsulfamáty atd.
Sloučeniny vzorce I jakož i jejich adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat orálně, enterálně nebo také parenterálné. Tyto sloučeniny se mohou také aplikovat společně s dalšími účinnými látkami, jako jsou další analgetika, spasmolýtika, trankvilizéry atd. Vhodnými formami galenických přípravků jsou například tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky, emulze nebo prášky; při jejich výrobě se mohou používat obvykle používané gelenické pomocné látky, nosné látky, látky usnadňující rozpad nebo kluzné látky popřípadě látky k dosažení depotního účinku. Příprava takovýchto galenických aplikačních forem se provádí běžným způsobem podle známých metod.
Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
1,55 g (22 mmol) imidazolu se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 1,57 g (11 mmol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Odfiltruje se vyloučený imidazolhydrochlorid a ten se promyje 5 ml absolutního tetrahydrof uranu. К filtrátu se přidá roztok 2,30 g (10 mmol) 2-(2 ', 6 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se ponechá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se rozetře s asi 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Směs se zfiltruje, krystaly se promyjí vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 3,10 g (91,7 % teorie) 1-(cyklohex-3*'-en-1 -oyl)-2-(26'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.
g takto získaného 1-(cyklohex-3-en-1-oyl)-2-(2 *,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se rozpustí v 50 ml bezvodého methylenchloridu a přidají se asi 4 ml asi 20% etherického chlorovodíku. Ze zprvu čirého roztoku se asi po 10 minutách vyloučí krystaly. Směs se udržuje ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C, přidá se 50 ml etheru, směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje etherem a vysuší se. Takto se získá 5,10 g (92,1 % teorie) 1-(cyklohex-3~еп-Г'-оу1)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinhydrochloridu. Teplota tání (1) 180 až 187 °C, teplota tání (2) 253 až 256 °C (za rozkladu).
Příklad 2
2,62 g (22 mmol) benztriazolu se rozpustí v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. К tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 1,57 g (11 mmol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se a odfiltruje ae vy203026 loučený benztriazolhydrochlorid, který se ještě promyje 15 ml absolutního tetrhydrofuranu. Ke spojeným filtrátm se přidá roztok 2,30 g (10 mnml) 2-(2',6/-dichloffeiylimino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrhydrof uranu a směs se ponechá 25 hodin při teplotě místnosti. · Potom se odpaří ve vakuu a odparek se digeruje s asi 70 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Ky staly se odflitrují, promel se vodou, vysuší se a přelkyatalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 1,84 g (54,4 % teorie) 1-(cyklohex-3H-en-ri--oS)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-ioidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.
Příklad 3
1,52 g (22 mami) 1,2,4-triazolu, 1,58 g (11 imnol) chloridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny a 2,30 g (10 mnol) 2-(2' ^'-dichlofeenylimin^^-ioidizolinu se nechá reagovat i výsledný produkt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 2,60 g (76,9 % teorie) 1-(cyklohle----e-(‘’--lS))-2(2',6(-dilhOtfeeyylmino)-2-ioidlzolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.
Příklad 4
2,30 g (10 M^mo) 2-(2',6'-di.cllorfenyl)-2-ioidlzolinu a 2,37 g (10,5 u^mD 1-(cyklohex-3/-en-1(ooy))eθnzioidazolu se zahřívá ve 100 ml absolutního toluenu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu i zbytek se digeruje s isi 100 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Ky staly se odfiitrují, promS* se vodou, vysuší se i p^tlk'ystaluUí se z ^opr^y^l-koh^u, přičemž se získá 2,52 g (74,5 · % teorie) 1-(cyklohex-3-en-Γ'-oyl)-2-(2',6'fdich0orfesylmiino)-2-ioifazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.
Příklad 5
1,15 g (5 unoo) 2-(2',6'-dichlorferylϊmino)-2-ioidazolinu se rozpuutí ve 30 ml absolutního dimethylformimidu, přidá se 0,97 g (5,5 mnol) 1-(cyklohex-3'-en-1 *-oyl)imidizolu i směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 40 °C. Poté se směs o^y^í^a^ií ve · vakuu i olejovitý zbytek se roztírá s 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizici. Kystily se oddíltrudí, prooyyí se vodou, vysuší se i překkyssaluuí se z ^^г^у^)^^^, přičemž se získá 1,51 g (89,2 % teorie) 1-(cyklohex-3,,-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlotieenylιmino)-2-ioidazolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.
PPíklad 6
1,15 g (5 mnoo) 2-(2',6'-dichlorfenylímino)-2-ioifazoOinu i 0,97 g (5,5 m^oo.) I — Ccyklo— hex-3'-en-1'-oyliioiflZolu se · rozpuutí ve 30 ml absolutního oetthrlenchloridu i tento roztok se viří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reikční směs zpracuje jak popsáno v příkladu 5 i produkt se překryssaluje, přičemž se získá 1,545 g (91,4 % teorie) 1-(cyklohex-3-en-1M-oyl)-2-(2',6'-fichloffenyllmino)-2-loifazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.
Příklad7
1,15 g (5 mmol) 2-(2',6'-fichlc)ffenylmino)-2-ioifazolinu i 0,97 g (5,5 mnol) 1-(cyklohtx-3'-tn-1(-oyl)miflZolu se rozpustí ve 30 ml absolutního icetooitrilu, a tento roztok se ponechá 22 hodin při teplotě oístnooti. Potom se reakční směs zpracuje i přetarýstiluje způsobem popsaným v příkladu 5, přičemž se získá 1,568 g (92,7 % teorie) 1(((cykllhtx-3 '‘-en-1-oyl)-2-(2 ',6'-flchlofteΩyllminl)-2-ioiflzolinu, teplota tání 159 iž 162 °C.
Příklad 8
34,65 g (0,275 mol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 44,55 g (0,255 mol) N,N'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. К čirému roztoku se potom přidá 57,5 g (0,25 mol) 2-(2' ,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, směs se ponechá v klidu pres noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se digeruje s asi 400 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 81,0 g (95,5 % teorie) 1-(cýklohex-3-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až 162 °C.
Příklad 9
1,69 g (5 mmol) 2-|~N-(cyklohex-3-en-1 -oyl)-N-(2 *, 6 '-dichlorfenyl )aminojř-2-imidazolinu а И5 mg (0,5 mmol) 2-(2*,6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se zahřívá v 50 ml absolutního toluenu 144 hodin к varu pod zpětným chladičem. Poté se směs odpaří ve vakuu к suchu, a odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 1,306 g (77,2 % teorie)
1- (cyklohex-3-en-1~oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a teplotě tání 159 až 162 °C.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
0,54 g (2 mmol) tetra-n-butylamoriiumchloridu se rozpustí ve 30 ml vody, к získanému roztoku se přidá 40 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a potom se přidá roztok 9,20 g (40 mmol)
2- (2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolu ve 40 ml methylenchloridu. Směs se ochladí na 0 °C a za energického míchání se přikape roztok 5,73 g (40 mmol) chloridu cyklohex-3~ -en-1-karboxylová kyseliny ve 30 ml methylenchloridu a po ukončeném přikapání se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě 0 °C. Přitom se vyloučí krystalizát, který se odfiltruje, promyje se směsí methylenchloridu a vody a vysuší se. Takto se získá 7,75 g krystalizátu.
Z filtrátu se oddělí jednotlivé fá^.e. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, mothylenchloridové fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 5,70 g druhého krystalizátu, který se spojí s prvním a překrystalují se z Isopropylalkoholu. Získá se 10,80 g (80,0 % teorie) 2-f.N-(cyklohex-3-en-! oyl)-N-(2 ' ,6'-dichlorfeny?i) amino] -2-imidazolinu, teplota tání 218 až 220 QC.
Příklad 10
1,15 g (5 mmol) 2-(2 ,3 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a 0,97 g (5,5 mrno.l) i-(cyklohex-3'-en-1'-oyl)imidazolu se rozpustí v absolutním chloroformu a získaný rozluk se ponechá v klidu 7 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5 a surový produkt, se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž эе získá 1,511 g (91,7 % teorie) 1 -(cyklohex-3-en-I ‘'-oyl )-2-(2 ' ,3 -dichlorf eny lamino/-2-imidazolinu, teplota tání 147 až 149 °C.
| Pří | к 1 a | díl | |||
| 1 | J5 g | (5 mmol) 2- (2 ',3 ''dichlorfonylamin.o) | i-2-imidazolinu a 0,97 | g (5,5 mmoí' | 1 1-(cyklo- |
| hex-3' | -en-1' | -oyl)imidazolu so rozpustí ve 30 ml | absolutního benzenu a | roztok v- | vří 30 mi- |
nut pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zpracuje postupem popsaným v přikladu 5 a produkt se překrystaluje, přičemž se získá 1,557 g (92,1 % teorie) 1 ••(eyk.lohtí ;:?·· еп-I-oyl)-2-(2 ' ,3'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 147 až í49 °C.
Příklad 12
1,15 g (5 mmol) 2-(2',3'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu a 0,97 g (5,5 mmol) 1-(cyklohex-3 *-en-1'-oyDimidazolu ae rozpustí ve 30 ml absolutního ethylacetátu a tento roztok se ponechá v klidu 7 hodin při teplotě místnosti. Potom se jak popsáno v příkladu 5 směs zpracuje a produkt se překrystaluje, přičemž se získá 1,55 g (91,7 % teorie) 1-(cyklohex-3”-en-1-oyl)-2-(2z,3 -dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 147 až 149 °C.
Příklad 13
1,39 g (11 mmol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml absolutního benzenu, přidá se 1,79 g (11 mmol) N,N '-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,10 g (10 mmol) 2-(2 '-chlor-6'-methylfenylamino)-2-imidazolinu ve 30 ml absolutního benzenu a směs se vaří 45 minut pod zpětným chladičem. Benzen se odstraní ve vakuu a olejovitý zbytek se digeruje s vodou, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší зе a překrystalují se z cyklohexanu, přičemž se získá 2,62 g (82,44 % teorie) 1-(cyklohex-3-en-1-oyl)-2-(2'-chlor-6'-methylfenylamino)-2-imidazolin, teplota tání 112 až 114 °C.
Příklad 14
1,39 g (11 mmol) cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 30 ml bezvodého methylenchloridu, přidá se 1,79 g (11 mmol) N,Nz-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá v klidu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,10 g (10 mmol) 2-(2'-methyl-3 -chlorfenylamino)-2-imidazolinu ve 20 ml bezvodého methylenchloridu a směs se vaří
3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek sě digeruje s vodou, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší.se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,30 g (72,37 % teorie) 1-(cyklohex-3”-en-1-oyl)-2-(2'-methyl-3*-chlorfenylamino)-2-imidazolinu o teplotě tání 112 až 115 °C.
Příklad 15
1,54 g (11 mmol) 4-methylcyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny se rozpustí v 35 ml absolutního tetrahydrofuranu, přidá se 1,78 g (11 mmol) N,N'-karbonyldiimidazolu a směs se ponechá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 2,30 g 2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří a olejovitý zbytek se digeruje s 50 ml vody, přičemž dochází ke krystalizaci. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou, vysuší se a překrystalují se z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,80 g (79,55 % teorie) l-(4H-methylcyklohex-3’’-en-1-oyl)-2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu, teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 16
2,30 g (10 mmol) 2-(2',6'-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, к tomuto roztoku se přidá roztok 925 mg (11 mmoi) hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody a za míchání (energického) se při teplotě místnosti přikape roztok 2,34 g (10 mmol) anhydridu cyklohex-3-en-1-karboxylové kyseliny (teplota varu 126 až 127 °C/13,3Pa) ve 30 mí methylenchloridu v průběhu 45 minut. Reakční směs se míchá ještě dalších 6 hodin, fáze se rozdělí, organická fáze se promyje ještě dvakrát vždy asi 20 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 3,06 g (90,5 % teorie)
1-(cyklohex-3u-en-1-oyl)-2-(2z,6'-dichlorfenylmino)-2-imidazolinu, teplota tání 159 až
162 °C.
Příllad 17 ’
2,30 g (0 nmol) 2-326'-dichLorfenylimino)-2-imidazolinu se rozpputí ve (00 ml bezvodého txtrahydoofuoinu, přidá se 1,01 g (10 mmol) bxovidého toieChylminu a potom se oa míchání pommlu přilape při teplotě místnooti oootol 2,34 g (10 mmol) anhydridu cyllohex-3-en-1-lirboxylové kyseliny (teplota vaou 126 až 127 °C/13,3 Pa) v 50 ml beovodého tetrahydrofuranu a směs se dále míchá přes noc při teplotě místnooSi. Čirý oootol se odpaří ve vakuu, obytel se vyjme asi 50 ml menhy1enahloridu, menhylenchl·oridový oootol se dvakrát pomyje vždy 20 ml 3% oootolu hydroge^^^^anu sodného a dvakrát vodou, vysuší se sírnnem sodným a odpaří se. Krostalický obytel se překrystaluje o islprlpylalkoelluз přičemž se oíslá 3,12 g (92,3 % teorie) -(c1lllenx-3-nn-1 -oy1)-2-(2z,6z-diceιlofXanylιminl)-2-imidaйоИпц, teplota tání 159 až 162 °C.
Analogicko žpůsobem jalo je popsán v přílladech 1 až 17 se žíslají následující sloučeniny:
-(cylllenx-3зenз-lyl )-2-(2 '-cCIoo^ '-methylfenylamino)-3^-imidazoUn, teplota tání 124 až 126 °C,
1з(cykloheet-4-en-11''--oyl)-2-( 2 — 6'-dice).ofXenylιminl)з--imidazolin, teplota tání 161 až
163 °C,
-(c^lopent-d^en- 1-^1)-2-(2 6 z-dichlofXay)lm.inl)1-2-imidazolin! teplota tání 170 až
172 °C,
1-(cykloyУt-'4-ex-1-зo1L-2-(2',6'-dicelofXanylímial)-2-imidazolin, teplota tání 136 až 138 °C.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1 . Způsob výnby nových derivátů aoy)^s^:Lnoim^(^í^:^(^linu obecných voooců I (I) v nichžR] a Rg onamema! atomy halogenu nebo allylovou slupinu s 1 až 4 atomy uhlílu aRj onamená atom vodílu nebo iIIiIovou slupinu s 1 až 4 atomy uhlílu a n a m onamennlí celé číslo od 1 do 3, s tím, ' že součet n + m činí 2 až 5 včetně, a jejich ad^ních solí s kseH-mmi, vyzna^^cí se tím, že se na 2-lryllmino-2-imidlzoliny obecných voorců IIΗΗΗ (II) v nichžR| a Rg mají shora uvedený význam, působí derivátem kyseliny obecného vzorce XII »3—Q CH^CO^X (UI)Чи-СНй/ v němžRj, n a m mají shora definovaný význam aX znamená zbytek heterocyklického pětičeerniého kruhu se 2 nebo 3 atomy dusíku v molekule, z kterýchžto atomů dusíku obsahuje alespoň jeden atom vodíku, přičemž na tento 5členný heterocyklický kruh je popřípadě nekondenzováno benzenové jádro, dále znamená zbytek obecného vzorce IVH v němžRj a Rg m;jí shora definovaný význem, nebo zbytek kyseliny obecného vzorce VR3—C си—cooXH-(CHi),íý (V) v němžRj, n a m mají shora definovaný význam, při' teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla a . získané sloučeniny vzorce I se izolují ve formě volných bází nebo ve formě edičních 'solí s kysel··* nami .
- 2. Způsob podle bodu 1, vyzná ač Jicí se tím, že se jako výchozí. .Látky používá sloučeniny obecného vzorce III, v němž X znamená zbytek imidĎzolylsvý, 1 4-triazolylový, be.oz- imidjzolylový nebo benztriazolyXový a R-, n a m mea! význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznáačjjcí se tím, že se jako sloučeniny vzorce III používá takové sloučeniny, ve které R, n a m mají význam uvedený v bodě 1 a X znamená zbytek1 1 vzorce IV, přičemž symboly Rj a R2 ve zbytku vzorce IV mají stejný význem jako odpovídající symboly ve sloučenině vzorce II používané k reakci, přičemž se sloučenina vzorce II vztaženo na příoomné mnnožSví sloučeniny vzorce III používá v mnooství menším než je množství ekvimoolrní.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznnčující se tím, že se používá 1/10 ekvivalentu sloučeniny vzorce II, vztaženo na sloučeninu vzorce III. *
- 5. Způsob podle bodu 1, íyznmčující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce III, v němž X má význam zbytku vzorce V, a R-, man maaí význam uvedený v bodě 1, přičemž se pracuje ve vodném nebo organickém prostředí v příoomnosti činidla, které váže kyselinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782811847 DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1978-03-17 | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203026B2 true CS203026B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=6034806
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788522A CS203026B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline |
| CS788521A CS200160B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788521A CS200160B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4142051A (cs) |
| EP (1) | EP0004529B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54128570A (cs) |
| AU (1) | AU521523B2 (cs) |
| CA (2) | CA1107285A (cs) |
| CS (2) | CS203026B2 (cs) |
| DD (2) | DD141157A1 (cs) |
| DE (2) | DE2811847A1 (cs) |
| DK (1) | DK569078A (cs) |
| ES (2) | ES476355A1 (cs) |
| FI (1) | FI784017A7 (cs) |
| GR (2) | GR64429B (cs) |
| HU (1) | HU179219B (cs) |
| IL (1) | IL56075A (cs) |
| NO (1) | NO784423L (cs) |
| NZ (1) | NZ189279A (cs) |
| PT (2) | PT68988A (cs) |
| ZA (1) | ZA787312B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS5922714U (ja) * | 1982-08-04 | 1984-02-13 | 藤徳紙器株式会社 | 紙製容器 |
| JPS5922715U (ja) * | 1982-08-04 | 1984-02-13 | 藤徳紙器株式会社 | 紙製容器 |
| JPS5935321U (ja) * | 1982-08-30 | 1984-03-05 | 株式会社岡田 | 紙製容器の側板構造 |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741947A (en) | 1969-11-19 | 1970-05-04 | N-acyl-2-arylamino-imidazoline | |
| DE2041732A1 (de) * | 1970-08-22 | 1972-02-24 | Bayer Ag | Acylierte Arylhydrazino-2-imidazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasitizide |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2316377C3 (de) * | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
| AT330769B (de) | 1974-04-05 | 1976-07-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen |
| AT333749B (de) | 1974-07-03 | 1976-12-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten |
| AT339897B (de) * | 1975-09-25 | 1977-11-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung des neuen 1-benzoyl-2- (2',6'-dichlorphenylamino) -2-imidazolins und von dessen salzen |
| DE2542702C2 (de) | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
-
1978
- 1978-03-17 DE DE19782811847 patent/DE2811847A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-20 US US05/898,543 patent/US4142051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-29 IL IL56075A patent/IL56075A/xx unknown
- 1978-12-05 EP EP78101569A patent/EP0004529B1/de not_active Expired
- 1978-12-05 DE DE7878101569T patent/DE2860796D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA317,503A patent/CA1107285A/en not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA317,502A patent/CA1100513A/en not_active Expired
- 1978-12-16 GR GR57906A patent/GR64429B/el unknown
- 1978-12-16 GR GR57905A patent/GR64428B/el unknown
- 1978-12-18 CS CS788522A patent/CS203026B2/cs unknown
- 1978-12-18 CS CS788521A patent/CS200160B2/cs unknown
- 1978-12-19 DK DK569078A patent/DK569078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 NZ NZ189279A patent/NZ189279A/xx unknown
- 1978-12-26 JP JP15940078A patent/JPS54128570A/ja active Granted
- 1978-12-27 ZA ZA00787312A patent/ZA787312B/xx unknown
- 1978-12-27 DD DD78210199A patent/DD141157A1/de unknown
- 1978-12-27 PT PT68988A patent/PT68988A/pt unknown
- 1978-12-27 ES ES476355A patent/ES476355A1/es not_active Expired
- 1978-12-27 ES ES476354A patent/ES476354A1/es not_active Expired
- 1978-12-27 DD DD78210201A patent/DD141158A1/de unknown
- 1978-12-27 PT PT68989A patent/PT68989A/pt unknown
- 1978-12-28 FI FI784017A patent/FI784017A7/fi unknown
- 1978-12-28 AU AU42945/78A patent/AU521523B2/en not_active Expired
- 1978-12-29 NO NO784423A patent/NO784423L/no unknown
- 1978-12-29 HU HU78LI336A patent/HU179219B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2860796D1 (en) | 1981-09-24 |
| IL56075A0 (en) | 1979-01-31 |
| PT68988A (de) | 1979-01-01 |
| JPS54128570A (en) | 1979-10-05 |
| GR64429B (en) | 1980-03-21 |
| IL56075A (en) | 1982-01-31 |
| NZ189279A (en) | 1980-08-26 |
| DD141157A1 (de) | 1980-04-16 |
| PT68989A (de) | 1979-01-01 |
| EP0004529A2 (de) | 1979-10-17 |
| AU4294578A (en) | 1979-09-20 |
| CS200160B2 (en) | 1980-08-29 |
| GR64428B (en) | 1980-03-21 |
| FI784017A7 (fi) | 1979-09-18 |
| CA1100513A (en) | 1981-05-05 |
| DK569078A (da) | 1979-09-18 |
| EP0004529A3 (en) | 1979-11-14 |
| ES476354A1 (es) | 1979-05-16 |
| ES476355A1 (es) | 1979-07-01 |
| NO784423L (no) | 1979-09-18 |
| EP0004529B1 (de) | 1981-06-17 |
| CA1107285A (en) | 1981-08-18 |
| US4142051A (en) | 1979-02-27 |
| DE2811847A1 (de) | 1979-09-20 |
| JPS5755716B2 (cs) | 1982-11-25 |
| DD141158A1 (de) | 1980-04-16 |
| AU521523B2 (en) | 1982-04-08 |
| HU179219B (en) | 1982-09-28 |
| ZA787312B (en) | 1979-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1373318A3 (ru) | Способ получени производных пирролидинона или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU888821A3 (ru) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов | |
| EP0175363B1 (de) | 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US4101659A (en) | Benzhydryl guanidines | |
| SU1176834A3 (ru) | Способ получени производных мочевины | |
| CA2007127A1 (fr) | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| US4647561A (en) | 1,5-benzodiazepine compounds | |
| US3364220A (en) | Heterocyclicaminoalkylguanidines | |
| US4746737A (en) | Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity | |
| US2748125A (en) | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same | |
| CS203026B2 (en) | Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline | |
| US3432522A (en) | Pyrrole-2-carboxamido alkylene amidines | |
| JPS63301871A (ja) | ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| US2836595A (en) | Piperazine derivatives and process for | |
| JPS6058747B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| FI64145C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US3320247A (en) | Phenthiazine compounds | |
| DE69402471T2 (de) | 1,2-Diacylierte Hydrazin-Derivate und ihre Verwendung als Zelladhäsion-Inhibitoren | |
| US3536725A (en) | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine | |
| US3702327A (en) | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines | |
| FR2477142A1 (fr) | Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US3751423A (en) | Trichloroethylidene-amino-thiazoles | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| DE3028555A1 (de) | Hexahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindol-derivate und diese enthaltende mittel |