CS200160B2 - Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline - Google Patents
Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS200160B2 CS200160B2 CS788521A CS852178A CS200160B2 CS 200160 B2 CS200160 B2 CS 200160B2 CS 788521 A CS788521 A CS 788521A CS 852178 A CS852178 A CS 852178A CS 200160 B2 CS200160 B2 CS 200160B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- apos
- und
- phosphorus oxychloride
- imidazoline
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 derivatives of arylamino imidazoline Chemical compound 0.000 title description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXMRNBZLGRMRL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical compound NN1CCN=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WEXMRNBZLGRMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichloroanilino)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HRWOJQYMTPJEBS-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-ene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC=CCC1 HRWOJQYMTPJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC=CC1 CXWMHIRIXVNVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNPWJAWAATBJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC=CC1 PNNPWJAWAATBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNCN1 GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-1-amine Chemical class C1=NCCN1NC1=CC=CC=C1 SACAEVOKRBNXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, formakologicky cenných derivátů arylaminoimidazolinu.
Je již známo, že arylaminoimidazoliny, zejména 2,6-dichlorfenylamino-2-imidazolin (clonidin), mají výrazný hypotensivní účinek, který je spojen se sedativním účinkem. Vedle toho mají některé z těchto sloučenin také více či méně výrazný analgetický účinek, který se však s ohledem na současnou přítomnost hypotensivního a centrálně tlumivého účinku nedá využít. (K této problematice viz například práci R. D. E. Sewella a P. S. J. Spencera, Progress in Medicinal Chemistry, 14, 1977, str. 254) Zde je také popsáno, že určité deriváty fenylaminoimidazolínu, například clonidin, který je substituován na atomu dusíku anilinového zbytku allylovou skupinou, vykazují příznivější poměr analgetického k hypotensivnímu účinku než samotný clonidin, přesto však jsou i zde ostatní farmakologické účinky ještě příliš výrazné. Hypotensivní účinek byl popsán také pro benzoylderiváty arylaminoimidazolinů, zvláště pro l-benzoyl-2-(2’,6’-dichlorfenylamino)-2-imidazolin v rakouském patentním spisu č. 330 769, přičemž u této sloučeniny je tlumivý účinek na centrální nervový systém a tím i sedativní účinek podstatně méně výrazný.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že arylaminoimidazolinové deriváty obou tautomerních vzorců · I
v nichž
Ri a Rž znamenají atomy halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Из znamená atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a m znamenají celá čísla od 1 do 3, s tím, že součet n -j- m činí 2 až 5 včetně, a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami mají výrazný analgetický účinek, zatímco se u nich prakticky nevyskytuje účinek na krevní tlak, ať už krevní tlak snižující nebo zvyšující, popřípadě účinek na centrální nervový systém. Tato skutečnost je o to překvapivější, že se přece sloučeniny vzorce I, především ty, ve kterých n -|- m znamená číslo 3, takže jsou deriváty cyklohexanoylovými, liší od benzoylových derivátů podle rakouského patentního spisu č. 330 769 jen stupněm nasycení šestičlenného kruhu acylového zbytku, u nichž je úč;nek projevující se snížením krevního tlaku zvláště výrazný, a přitom mají tyto sloučeniny centrálně tlumivý účinek velmi malý a poměr analgetického ku hyoptensivnímu účinku je značně posunut ve prospěch hypotensivního účinku.
Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž výhodně používat к ošetřování stavů bolestí všeho druhu, přičemž se mohou aplikovat bud1 jako báze, nebo také ve formě adičních solí s kyselinami orálně, enterálně nebo parenterálně. Mohou se samozřejmě kombinovat také s jinými účinnými látkami jako například se spasmolytiky, trankvilizéry apod.
Dobrý účinek vykazují sloučeniny vzorce 1 se 2 atomy chloru ve fenylovém jádře.
Ze sloučenin vzorce I jsou zvláště výhodné především takové, které jsou substituovány v poloze 2 a 6 anilinového zbytku, přičemž z nich jsou opět výhodné 2,6-dichlorderiváty a 2-chlor-6-methylderiváty. Z acylových zbytků nutno uvést zejména cyklohex-3-enoylové zbytky, a dále také sloučeniny vzorce I, které obsahují cyklopent-3-enoylové a cyklohept-4-enoylové zbytky, vykazují příznivé účinky. Sloučeninami s velmi silným analgetickým účinkem a s jen velmi nepatrným, pro praktické použití zanedbatelným účinkem na krevní tlak a na centrální nervový systém jsou například l-(cyklohex-3”-en-l”-oyl)-2-(2’,6’-dichlorfeny lamino) -2-imidazolin, 1- (cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’-chlor-6’-methylf enylamino ] :2-imidazolin, 1- (cyklohex-3”-en-Γ’-oyl ] -2- (2’,3’-dichlorf enylamino) -2-imidazolin, 1- (cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’-methyl-3’-chlorf enylamino) -2-imidazolin, 1- (4”-methylcyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6’-dichlorf enylamino) -2-imidazolin, 1- (cyklohept-4”-en-l-oyl) -2- (2’,6’-dichlorfenylamino)-2-imidazolin a 1- (cyklopent-3”-en-l”-oyl) -2- (2,,6’-dichlorfenylamino ] -2-imidazolin.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů arylaminoimidazolinu obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se derivát anilinu obecného vzorce II
v němž
Ri a Rž mají shora definovaný význam, nechá reagovat s l-acylimidazolidin-2-onem obecného vzorce III
H-lf\~CO-CH II 3
I___I ^(CH2)rri^CH (III) v němž
R3, n a m mají význam definovaný ve vzorci I, při teplotách od teploty místnosti až do nejvýše tetloty varu reakční směsi v přítomnoti alespoň dvou ekvivalentů oxychloridu fosforečného, vzniklý reakční produkt se po oddělení nadbytečného oxychloridu fosforečného hydrolyzuje za mírných podmínek a získané sloučeniny vzorce I se izolují ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Reakce anilinů vzorce II s 1-acylimidazolidin-2-onem vzorce III se může provádět v inertních organických rozpouštědlech, jako v halogenovaných uhlovodících, výhodně v oxychloridu fosforečném, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Výhodně se pracuje při reakční teplotě od 50 do 80 °C.
Oxychlorid fosforečný přítomný v nadbytku se po reakci oddestiluje ve vakuu a může se znovu používat bez dalšího čištění.
Zbytek po odstranění oxychloridu fosforečného představuje meziprodukt obsahující fosfor, který se mírnou hydrlýzou štěpí za vzniku žádaného produktu vzorce I. Tato mírná hydrolýza se může výhodně provádět tak, že se odparek vyjme inertním, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například methylenchloridem, chloroformem, tetrachlormethanem, aromatickými uhlovodíky nebo etherem. Přidáním ledové vody se meziprodukt obsahující fosfor rozloží, načež se vodná, kyselá fáze zneutralizuje přidáním báze, jako například uhličitanu alkalického kovu, hydrogen uhličitanů alkalických kovů, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo amoniaku. Přitom je nutno dbát na to, aby se nedosáhlo sil200160 nější alkalické reakce. Výhodně se má hodnota pH vodné fáze udržovat mezi 7 a 8. Žádaný konečný produkt vzorce I lze potom izolovat z organické fáze odpařením. Stejně tak je však dobře možné pracovat bez organického rozpouštědla. V tomto případě se odparek přímo rozloží ledovou vodou, načež se za účelem získání báze vzniklý kyselý roztok zneutralizuje popřípadě se slabě zalkalizuje. Tento pracovní postup se doporučuje především tehdy, když vyráběná sloučenina vzorce I je schopna vykrystalovat z vodné fáze.
Výchozí látky vzorce II se získají reakcí imidazolidin-2-onu s odpovídajícím chloridem karboxylové kyseliny v polárním rozpouštědle, jako například acetonitrilu.
Sloučeniny vzorce I se mohou izolovat jako volné báze nebo po převedení na adiční soli s kyselinami jako takové. Vhodné jsou přitom především soli silných minerálních kyselin, jako hydrohalogenidy, sulfáty, cyklohexylsulfamáty atd.
Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami se mohou používat orálně, enterálně nebo také perenterálně. Mohou se kombinovat a aplikovat také spolu s dalšími účinnými látkami, jako s dalšími analgetiky, spasmolytiky, trankvilizéry atd. Vhodnými galenickými dávkovacími formami jsou například tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky, emulze nebo prášky. Při přípravě těchto přípravků se mohou používat galenické pomocné látky, nosné látky, látky umožňující rozpad nebo látky kluzné, popřípadě látky к dosažení depotního účinku. Výroba takovýchto galenických aplikačních forem se provádí běžným způsobem podle známých metod.
Následující příklady vynález objasňují, avšak jeho rozsah nikterak neomezují.
Příklad 1
8,1 g (50 mmol) 2,6-dichloranilinu, 10,67 g (55 mmol) (l-cyklohex-3’-en-l’-oyl)imidazolin-2-onu a 100 ml oxychloridu fosforečného se míchá 70 hodin při teplotě 50 stupňů Celsia. Ve vakuu se odstraní nadbytečný oxychlorid fosforečný, ke zbytku se přidá asi 500 ml ledové vody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidává tak dlouho nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného až se dosáhne hodnoty pH 7, přičemž dochází к vylučování krystalů. Směs se zfiltruje a krystalizát se vysuší. Získá se 16,7 g (98,8 proč, teorie) surového l-(cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6’-dichlorf eny lamino) -2-imidazolinu. Tento produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu a získá se 13,77 g (81,5 proč, teorie) analyticky čistého produktu o teplotě tání 159 až 162 °C.
g takto získaného l-(cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6,-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu se rozpustí v 50 ml bezvodého methylenchloridu а к tomuto roztoku se přidají asi 4 ml asi 20% etheríckého chlorovodíku. Ze zprvu čirého roztoku se vyloučí asi po 10 minutách krystaly. Směs se udržuje ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C, přidá se 50 ml etheru, směs se zfiltruje, zbytek se promyje etherem a vysuší se. Tak se získá 5,10 g (92,1 % teorie) l-(cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2-(2\6’-dichlorf eny lamino) -2-imidazolinhydrochloridu, teplota tání (1) 180 až 187 °C, teplota tání (2) 253 až 285 stupňů Celsia (za rozkladu).
Výchozí látka se připraví tak, že se nechá reagovat imidazolidin-2-on a chlorid cyklohex-3-en-l-karboxylové kyseliny v molárním poměru 2 : 1 v acetonitrilu při teplotě místností. Získá se l-cyklohex-3’-en-l’-oyl)imidazolidin-2-on ve výtěžku 85,3 % teorie. Teplota tání 119 až 123 °C.
Příklad 2
1,62 g (10 mmol) 2,6-dichloranilinu, 1,80 g (10 mmol) l-fcyklopent-S^en-l^oylJimidazolidin-2-onu a 20 ml oxychloridu fosforečného se míchá 20 hodin při teplotě 80 stupňů Celsia. Nadbytečný oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu, částečně krystalický zbytek se vyjme 50 ml methylenchloridu, přidá se 50 ml ledové vody a za energického míchání se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného až do pH asi
7,5 až 8. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 7 ml methylenchloridu, methylenchloridové fáze se spojí, promyjí se vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,35 g (72,5 % teorie) 1- (cyklopent-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6’-dichlorf eny lamino) -2-imidazolinu, teplota tání 170 až 172 °C.
Výchozí látka se vyrobí reakcí imidazolidin-2-onu a chloridu cyklopent-3-en-l-karboxylové kyseliny v molárním poměru 2 : 1 v acetonitrilu při teplotě místnosti. Získá se 1- (cyklopent-3’-en-l’-oyl) imidazolidin-2-on ve výtěžku 66,7 % teorie.
Teplota tání 166 až 169 °C.
Příklad 3
1,62 g (10 mmol) 2,6-dichloranilinu, 1,95 g (10 mmol) l-(cyklohex-3’-en-l’-oyl)imidazolidin-2-onu a 20 ml oxychloridu fosforečného se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Ve vakuu se odstraní nadbytečný oxychlorid fosforečný, ke zbytku se přidá tetrachlormethan a ledová voda a reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 2,98 g (88,2 % teorie) surového 1- (cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6’-dichlorfenylamino) -2-imidazolinu, který se překrystaluje z isopropylalkoholu za použití aktivního uhlí. Získá se 1,70 g (50,3 % teorie) čistého produktu o teplotě tání 159 až 162 °C.
Příklad 4
0,94 g (5,8 mmol) 2,6-dichloranilinu, 1,20 g 1- (cyklohept-4’-en-r-oyl) imidazolidin-2-onu a 30 ml oxychloridu fosforečného se míchá 40 hodin při teplotě 70 °C. Nadbytečný oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje v toluenu, přidá se ledová voda a směs se zpracuje jak popsáno v příkladu 2. Získá se 2,0 g krystalického surového produktu, který po překrystalování z isopropylalkoholu skýtá 1,60 g (78,43 % teorie) l-(cyklohept-4”-en-l”-oyl)-2-(2’,6’-dichlorfenylammo)-2-imidazolinu, teplota tání 161 až 163 °C.
Výchozí látka se získá tím, že se 2 ekvivalenty imidazolidin-2-onu suspendují v absolutním acetonitrilu a k této suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přikape 1 ekvivalent chloridu cyklohept-4-en-l-karboxylové kyseliny. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, acetonitril se odstraní ve vakuu, zbytek se digeruje ve vodě, směs se zfiltruje, zbytek na filtru se vysuší a překrystaluje se ze směsi cyklohexanu a isopropylalkoholu (4:1). V 75% ' výtěžku se získá l-(cyklohept-4’-en-l’-oyl)imidazolidin-2-on o teplotě tání 122 až 125 °C.
Příklad 5
3,24 g (20 mmol) 2,6-dichloranilinu, 3,90 g (20 mmol) l-cyklohex-S^en-r-oy^imidazolidin-2-onu a 3,66 ml (40 mmol) oxychloridu fosforečného se míchá 20 hodin při teplotě 70 °C, přičemž zprvu čirý roz-. tok ztuhne během reakce na krystalickou kaši. Ta se vyjme 40 ml chloroformu a extrakt se zpracuje jak popsáno v příkladu 2 a čistí se. Takto se získá 5,45 g (80,62 % teorie) 1- (cyklohex-3”-en-r’-oyl) -2- (2’, 6’-dichlorfenylamino)-2-imidazolin o teplotě tání 159 až 162 °C.
Příklad 6
4,86 g (30 mmol) 2,6-dichloranilinu, 5,82 g (30 mmol) l-(cyklohex-3’-en-r-oyl]imidazolidin-2-onu a 60 ml oxychloridu fosforečného se míchá 10 dnů při teplotě 35 °C. Nadbytečný oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje v etheru, přidá se ledová voda a směs se zpracuje a čistí způsobem popsaným v příkladu 2, přičemž se získá 8,25 g (81,36 % teorie) 1- (cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’,6’-dichlorfenylamino)-2-imidazolinu o teplotě tání 159 až 162 °C.
Příklad 7 'fv* 3,24 g (20 mmol) 2,6-dichloranilinu, 3,90 g (20 mmol) l-(cyklohex-3’~en-l-oyl)imidazolidin-2-onu a 18,3 ml (200 mmol) oxychloridu fosforečného se vaří ve 40 ml bezvodého methylenchloridu 70 hodin pod způtným chladičem. Nadbytečný methylenchlorid a oxychlorid fosforečný se odstraní ve vakuu, načež se směs dále zpracuje a čistí postupem popsaným v příkladu 1, Získá se 3,56 g (52,66 % teorie) l-(cyklohex-3”-ej^n^l”-o5^1) -2- (2’,6’-dichlorf enylamino) -2-imidazolinu o teplotě tání 159 až 162 °C.
Příklad 8
4,26 g (30 mmol] 2-chlor-6-methylanliínu, 6,40 · g (33 mmol) li(cyklohex-3,-en-ΓiOyl)imidazolldin-2-onu a 60 ml oxychloridu fosforečného se míchá 69 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se zpracuje jak popsáno v příkladu 2. Olejovitý zbytek získaný po odpaření methylenchloridových fází se roztírá se 100 ml 50'% acetonitrilu a ponechá se nějaký čas při teplotě místnosti, přičemž dochází ke krystalizaci. Směs se zfiltruje, krystaly se vysuší a překrystalují se z cyklohexanu. Získá se 7,87 g (82.5 % teorie) l-(cyklohex-3”-eI--l”-oyl)i -2- (2’-chlori6’imethylf enylamino) -2-imidazolidinu o teplotě tání 112 až 114 °C.
Příklad 9
3,57 g (22 mmol) 2,6-dichloranilinu, 4,90 g (23,5 mmol) l.-(cyklookt-4’-en-r-oyl)imidazolidin-2-onu a 100 ml oxychloridu fosforečného se míchá 20 hodin při teplotě 90 °C a směs se pak zpracuje jak popsáno v příkladu 2 a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu za použití aktivního uhlí. Takto se získá 3,01 g (37,17 % teorie) 1- [ cyklookt-4’ ’-en-l”-oyl) -2- (2’ ,6’-dichlorf enylamino^-imidazolinu o teplotě tání 136 až 138 °C.
Výchozí látka se získá tím, že se v absolutním acetonitrilu nechá reagovat při teplotě místnosti imidazolidin-2-on a chlorid cyklookM-en-l-karboxylové kyseliny v molárním poměru 2 : 1. l^cyklookt^-en-l’-oy^imidazolidin^-on představuje viskOzní nekrystalující olej. Jeho spektra (IC, UV, NMR) souhlasí s uvedenou strukturou.
Analogickým postupem jako, je popsán v příkladech 1 až 9 se získají následující sloučeniny:
1- (4’ ’-methylcyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’, 6 ’ idichloгfenylamino) -^-^-^mi^i^.azolin, teplota tání 152 až 154 °C,
1- ^^hex^^en-U^yl) -2- (2’,3’-dichlorfenylamino)-2iimldazolin, teplota tání 147 až 149 °C,
1- (cyklohex-3”-e^n^:^”-o^][) -2- (2’-methy 1-3’-chlorfenylammo)-2-imidazolin, teplota tání 112 až 115 °C a
1- (cyklohex-3”-en-l”-oyl) -2- (2’-chlor-4’-me.thylf enylamino) -2-^í^id^zolin, teplota tání 124 až 126 °C.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů arylaminoimidazolinu obecných vzorců I v němž v němžRi a R2 znamenají atomy halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR3 znamená atom vodíku nebo' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a m znamenají celá čísla od 1 do 3, s tím, že součet n + m činí od 2 do^ 5 včetně, a adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se na derivát anilinu obecného vzorce II v němžRi a Rz mají shora uvedený význam, působí l-acylimidazolidin-2-onem obecného vzorce IIIR3, n a m mají význam definovaný pod vzorcem I, při teplotách mezi teplotou mlsnosti až nejvýše teplotou varu reakční směsi v přítomnosti alespoň 2 ekvivalentů oxychloridu fosforečného a vzniklý reakční produkt se po oddělení nadbytečného oxychloridu fosforečného hydrolyzuje za mírných podmínek, načež se získané sloučeniny vzorce I izolují ve formě volných bází nebo; ve formě adičních solí s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu · 1, vyznačující se tím, že ' se používá na 1 mol derivátu anilinu vzorce II alespoň 3 ekvivalentů oxychloridu fosforečného.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se oxychloridu fosforečného používá jako rozpouštědla.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách od 50 do 90 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782811847 DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1978-03-17 | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200160B2 true CS200160B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=6034806
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788522A CS203026B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline |
| CS788521A CS200160B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788522A CS203026B2 (en) | 1978-03-17 | 1978-12-18 | Process for preparing new derivatives of arylaminoimidazoline |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4142051A (cs) |
| EP (1) | EP0004529B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54128570A (cs) |
| AU (1) | AU521523B2 (cs) |
| CA (2) | CA1107285A (cs) |
| CS (2) | CS203026B2 (cs) |
| DD (2) | DD141157A1 (cs) |
| DE (2) | DE2811847A1 (cs) |
| DK (1) | DK569078A (cs) |
| ES (2) | ES476355A1 (cs) |
| FI (1) | FI784017A7 (cs) |
| GR (2) | GR64429B (cs) |
| HU (1) | HU179219B (cs) |
| IL (1) | IL56075A (cs) |
| NO (1) | NO784423L (cs) |
| NZ (1) | NZ189279A (cs) |
| PT (2) | PT68988A (cs) |
| ZA (1) | ZA787312B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS5922714U (ja) * | 1982-08-04 | 1984-02-13 | 藤徳紙器株式会社 | 紙製容器 |
| JPS5922715U (ja) * | 1982-08-04 | 1984-02-13 | 藤徳紙器株式会社 | 紙製容器 |
| JPS5935321U (ja) * | 1982-08-30 | 1984-03-05 | 株式会社岡田 | 紙製容器の側板構造 |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741947A (en) | 1969-11-19 | 1970-05-04 | N-acyl-2-arylamino-imidazoline | |
| DE2041732A1 (de) * | 1970-08-22 | 1972-02-24 | Bayer Ag | Acylierte Arylhydrazino-2-imidazoline,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasitizide |
| BE787683A (fr) * | 1971-08-20 | 1973-02-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer |
| DE2316377C3 (de) * | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
| AT330769B (de) | 1974-04-05 | 1976-07-26 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen |
| AT333749B (de) | 1974-07-03 | 1976-12-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten |
| AT339897B (de) * | 1975-09-25 | 1977-11-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung des neuen 1-benzoyl-2- (2',6'-dichlorphenylamino) -2-imidazolins und von dessen salzen |
| DE2542702C2 (de) | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
-
1978
- 1978-03-17 DE DE19782811847 patent/DE2811847A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-20 US US05/898,543 patent/US4142051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-29 IL IL56075A patent/IL56075A/xx unknown
- 1978-12-05 EP EP78101569A patent/EP0004529B1/de not_active Expired
- 1978-12-05 DE DE7878101569T patent/DE2860796D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA317,503A patent/CA1107285A/en not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA317,502A patent/CA1100513A/en not_active Expired
- 1978-12-16 GR GR57906A patent/GR64429B/el unknown
- 1978-12-16 GR GR57905A patent/GR64428B/el unknown
- 1978-12-18 CS CS788522A patent/CS203026B2/cs unknown
- 1978-12-18 CS CS788521A patent/CS200160B2/cs unknown
- 1978-12-19 DK DK569078A patent/DK569078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 NZ NZ189279A patent/NZ189279A/xx unknown
- 1978-12-26 JP JP15940078A patent/JPS54128570A/ja active Granted
- 1978-12-27 ZA ZA00787312A patent/ZA787312B/xx unknown
- 1978-12-27 DD DD78210199A patent/DD141157A1/de unknown
- 1978-12-27 PT PT68988A patent/PT68988A/pt unknown
- 1978-12-27 ES ES476355A patent/ES476355A1/es not_active Expired
- 1978-12-27 ES ES476354A patent/ES476354A1/es not_active Expired
- 1978-12-27 DD DD78210201A patent/DD141158A1/de unknown
- 1978-12-27 PT PT68989A patent/PT68989A/pt unknown
- 1978-12-28 FI FI784017A patent/FI784017A7/fi unknown
- 1978-12-28 AU AU42945/78A patent/AU521523B2/en not_active Expired
- 1978-12-29 NO NO784423A patent/NO784423L/no unknown
- 1978-12-29 HU HU78LI336A patent/HU179219B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS203026B2 (en) | 1981-02-27 |
| DE2860796D1 (en) | 1981-09-24 |
| IL56075A0 (en) | 1979-01-31 |
| PT68988A (de) | 1979-01-01 |
| JPS54128570A (en) | 1979-10-05 |
| GR64429B (en) | 1980-03-21 |
| IL56075A (en) | 1982-01-31 |
| NZ189279A (en) | 1980-08-26 |
| DD141157A1 (de) | 1980-04-16 |
| PT68989A (de) | 1979-01-01 |
| EP0004529A2 (de) | 1979-10-17 |
| AU4294578A (en) | 1979-09-20 |
| GR64428B (en) | 1980-03-21 |
| FI784017A7 (fi) | 1979-09-18 |
| CA1100513A (en) | 1981-05-05 |
| DK569078A (da) | 1979-09-18 |
| EP0004529A3 (en) | 1979-11-14 |
| ES476354A1 (es) | 1979-05-16 |
| ES476355A1 (es) | 1979-07-01 |
| NO784423L (no) | 1979-09-18 |
| EP0004529B1 (de) | 1981-06-17 |
| CA1107285A (en) | 1981-08-18 |
| US4142051A (en) | 1979-02-27 |
| DE2811847A1 (de) | 1979-09-20 |
| JPS5755716B2 (cs) | 1982-11-25 |
| DD141158A1 (de) | 1980-04-16 |
| AU521523B2 (en) | 1982-04-08 |
| HU179219B (en) | 1982-09-28 |
| ZA787312B (en) | 1979-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3788385T2 (de) | Pyrimidin-Derivate. | |
| EP0042592A1 (de) | N-Heteroaryl-alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| US3493582A (en) | 1-(2,3-epoxypropyl)-5(4)-nitroimidazoles and a process for their preparation | |
| CA2040235A1 (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| US4346097A (en) | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| DE1942405B2 (de) | Arylsubstituierte Piperazinyl propylenaminouracile | |
| EP0104522A2 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| DE60004671T2 (de) | Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0122580A1 (de) | Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| CH641757A5 (en) | O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof | |
| CS200160B2 (en) | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline | |
| DE4316117C2 (de) | Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| US3449357A (en) | 2-((2,6-substituted)phenoxymethyl)-2-imidazolines | |
| US2782205A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| EP0083729B1 (de) | Substituierte 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4483858A (en) | 8-[2-Imidazolylmethyloxy(thio, or amino)]-imidazo[1,2-a]pyrazines and derivatives for treating hypertension | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| US4438092A (en) | 5-Amino-N-(3-chloro- 2-methyl-, or 2-fluorophenyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamides and use as an anti-convulsant | |
| EP0062844B1 (de) | Substituierte Benzo(de)isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0006451A1 (de) | Neue Imidazo(1,2-a)imidazole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |