HU179219B

HU179219B - Process for preparing new phenyl-amino-imidazoline derivatives substituted with a halogen atom or alkyl group

Info

Publication number: HU179219B
Application number: HU78LI336A
Authority: HU
Inventors: Rudolf Franzmair; Rita Enzenhofer
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1978-03-17
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1982-09-28
Also published as: DE2860796D1; FI784017A; EP0004529A3; ES476354A1; DK569078A; IL56075A; EP0004529A2; DD141158A1; AU4294578A; JPS5755716B2; CA1107285A; NZ189279A; NO784423L; CS203026B2; JPS54128570A; AU521523B2; PT68988A; EP0004529B1; IL56075A0; GR64429B

Description

Szabadalmas:

Chemie Linz AktiengaseÜschaft, Linz (AT)

Eljárás új arüaminoimidazolin-származékok előállítására

Ismeretes, hogy /fenil-amino/-imidazolin-származékok, különösen a 2-/J2,6-diklór-fenil/-anino7-2-imidazolin /Clonidin/, kifejezett vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, amely nyug'tató hatással párosul. Emellett ezen vegyületek némelyike többé vagy kevésbé kifejezett fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, ez azonban a vérnyomás csökkentő és központi idegrendszerre gyakorolt csillapító hatása egyidejű fellépese miatt nem számit ertékelhetőnek. /Erre vonatkozólag lásd R.D.E. Sewell és P.J.S. Spencer munkáját; Progress in Medicinái Ghemistry, 14, 254 /1977/7. Ott leirják azt is, hogy a /fenil-amino/-imidazolin bizonyos származékainál, például az anilin-nitrogénen egy allilcsoporttal szubsztituált Clonidinnél a fájdalomcsillapító és a ' vérnyomáscsökkentő hatás kedvezőbb arányát észlelik, mint magánál a Clonidinnél, bár az egyéb farmakológia! hatások még itt is túl erősek. Vérnyomáscsökkentő hatást írtak le /fenil-amino/-imidazolin benzoil-származékaira is, például az l-benzoil-2-£/2’ ,-6’-diklór-f en 11/-ami nőj -2-imidazolinra a JJO769 sz. osztrák szabadalmi leírásban, bár ezen vegyületnél a központi idegrendszerre gyakorolt csillapító hatás és igy a nyugtató hatás lényegesen kevésbé kifejezett.

Meglepően azt találtuk, hogy az I általános képletű, halogénatommal· vagy alkilcsoporttal· szubsztituált /íenil-amino/-imidazolin-származékok mindkét tautomer alakja ahol Rj_ és Rg jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ,

B, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ^J és n és m jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az n+m összege 2, 3, 4 vagy 5 és ezen vegyületek savaddíciós sói kifejezett fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, míg a vérnyomásra gyakorolt csökkentő vagy fokozó hatásuk,'illetve a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk nem mutatkozik. Ez annál meglepőbb, mivel az I általános képletű vegyületek, mindenekelőtt azok, amelyekben n+m jelenté- ’ se 3, tehát ciklohexenil-karbonil-származékok, csak az acil-csoport hattagú gyűrűjének telítettségi fokában különböznek a 330769. sz. osztrák szabadalmi leírás szerinti benzoil-származékoktól, amelyeknél a vérnyomást fokozó hatás különösen kifejezett, a központi idegrendszerre gyakorolt csillapító hatás nagyon gyenge, és a fájdalomcsillapító és a vérnyomáscsökkentő hatás közti arány erősen a vérnyomáscsökkentő hatás javára tolódott el.

Az I általános képletű vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók mindenfajta fájdalom kezelésére, és mind bázisként,, mind a savaddíciós sók formájában adhatók szájon át, enteralisan vagy parenteralisan. Kombinálhatok természetesen más hatóanyagokkal, igy például görcsoldókkal, nyugtátokkal stb.

Jó hatásokat mutatnak az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek a fenilcsporton 2 klóratomot tartalmaznak.

Különösen előnyösek az I általános képletű vegyületek közül mindenekelőtt azok, amelyekbenaz anilin-rész 2- és 6-helyzetben szubsztituálva van, ahol a 2,6-diklór-vegyületek és a 2-klór-6-metil-vegyületek főleg az előnyösek. Az acil-csoportok közül különösen a 3-cíklohexenil-karbonil-csportok az említendők, de olyan I általános képletű vegyületek is mutatnak kedvező hatásokat, amelyeken 3-ciklopentenil-karbonil- és 4-cikloheptenil-karbonil-csoportok vannak. Nagyon erős fájdalomcsillapító hatással és a vérnyomásra és a központi idegrendszerre csak nagyon csekély, a gyakorlati alkalmazás szempontjából elhanyagolható hatással rendelkező vegyületek például a következők; l-/3-ciklohexenil-kaxbonil/-2-/_/2,6-d.iklór-fenil/-amino7-2-imidazolin, l-/3-ciklohexenil-karbonií/-2-£72-klór-6-metil-fenil/-amino7-2-lmidazolin, l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-_J(72,3-diklór-íenilZ-amin^-S-imidazolin, l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£72-metil-3-klór-fenil/-amin27-2-imid.azolin, l-/4-metil-3-clklohexenil-karbonil/-2-£72,6-diklór=fenil/-amino7-2-imidazolin, l-/4-cikloheptenil-karbonil/-2[72,6-diklór-fenil/-amin27-2-imidazolin és l-/3~ciklopentenil-karbonil/-2£72,6-diklór-fenil/-amino/^-imidazolin.

A jelen találmány tárgya tehát az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló olyan eljárás, amelyre az jellemző, hogy a/ egy II általános képletű anilinszármazékot — ahol R, és Rp jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — egy III általános képletű l-acil-2-imidazolidinonnal — ahol Rz, n és m jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos — reagáltatunk legalább 2 ekvivalens főszioril-triklorid jelenlétében, és a keletkező reakciótermél® t a fölöslegben lévő foszforil-triklirid elválasztása után enyhe reakció körülmények között hidrolizáljuk; vagy b/ a IV általános képlettel ábrázolható 2-/E enil-amino/-2-imidazolin-származékokat — ahol R, és R_? jelentése az előbb megadottakkal azonos — egy V általános képletű savszármazékkai — ahol Rj, n és m jelentése az előbb megadottakkal azonos, és

X jelentése valamilyen heteroaromás, legalább két nitrogénatomot tartalmazó, öttagú gyűrűből levezethető csoport; benzolmaggal kondenzált, legalább két nitrogénatomot tartalmazó öttagú heteroaromás gyűrűből levezethető csoport;, olyan VI-általános képletű csoport, amelyben R^ és R^ jelentése az előbb megadottakkal azonos; vagy olyan VII általános képletű savmaradék, amelyben Rj, n és m jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatjuk* és a kapott I általános képletű vegyületeket szabad bázisokként vagy savaddíciós sókként különítjük el.

A II általános képletű anilinszármazékoknak a III általános képletű l-acil-2-imidazolidinonnal történő reagáltatása iners szerves oldószerekben, igy halogénezett szénhidrogénekben, vagy előnyösen magábanfoszforil-trikloridban végezhető.szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Előnyös az 50 - 80 °C körüli reakcióhőméraéklet.

A feleslegben jelenlévő foszforil-trikloridot a reakció után vákumban eldesztilláljuk, és ez további tisztítás nélkül újból felhasználható.

A foszforil-triklorid eltávolítása után nyert maradék foszfortartalmu köztit érmék, amely enyhe körülmények közt végzett hidrolízissel az I általános képletű kívánt termékké hasítható. Ez az enyhe hidrolízis előnyösen úgy végezhető, hogy a bepárlási maradékot valamilyen iners, vízzel nem elegyedő oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetra-kloridban, aromás szénhidrogénekben vagy éterben feloldjuk vagy felazuszpendáljuk, majd jeges víz hozzáadásával bontjuk el a foszfortartalmu köztiterméket, és ezután a vizes, savas fázist valamilyen bázis, például alkali-karbonát, alkáli-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy ammónia hozzáadásával semleges sitjük. Ennek során arra kell ügyelni, hogy erősen lúgos közeg ne keletkezzen. A vizes fázis pH-ja előnyösen 7 éa 8 között legyen. A kívánt I általános képletű végtermék a szerves fázisból bepárlással nyerhető ki. Lehetséges azonban szerves oldószer nélkül is dolgozni. Ebben az esetben a bepárlási maradékot közvetlenül jeges vízzel bontjuk el, majd a bázis kinyerése céljából a keletkezett aavas oldatot semlegesítjük, illetve egészen gyengén meglúgosítjuk. Ez az eljárásvaltozat mindenekelőtt akkor megfelelő* ha az előállítandó I általános képletű vegyület a vizes fázisból kikristályositható anyag.

A V. általános képletű kiindulási anyagokat 2-imidazolidinonnak a megfelelő karbonaav-kloriddal történő reagáltatásával állítjuk elő valamilyen poláros oldószerben, például acetonitrilben.

Ha az I általános képletű vegyületek előállítása céljából IV általános képletű vegyületekből indulunk ki, úgy az V általános képletű vegyületekkel történ::· reakciót előnyösen szerves közegben végezzük, amikor mind poláros mind apoláros oldószerek alkalmazhatok. Ilyen oldószerei: 1 eeel,nek például aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol vagy xilol, éterek, igy tetrahidrofurán, dietil-éter ea dioxán, észterek, igy etil-acetát, halo génezett szénhidrogének, igy diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid, ketonok, igy például aceton, 2-butanon, valamint aprotikus, poláros oldószerek, Így például acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.

Az V általános képletű vegyületek lehetnek aktiv amidok vagy anhidridek is. Az aktiv amidok közül mindenekelőtt az Imid— azolból, 1,2-4-triazolból, tetrazolból, benzimidazolból, benz— triazolból levezethető azolidok használatosak. Az V általános képletben azonban X jelenthet VI általános képletű csoportot la. Ha ebben a VI általános képletben és a IV általános képletű a-‘ cilezendő vegyületben a benzolgyürü R^ és Rg szubsztituensei azonosak? úgy a IV általános képletű vegyületeket nem szükséges ekvimolaris mennyiségben vagy csak kissé csökkentett mennyiségben adni az V általános képletű reagáltatandó vegyülethez. Illegendő lényegesen kevesebb, az V általános képletű aktiv amidra számítva célszerűen körülbelül fél ekvivalens, előnyösen csak mintegy tized ekvivalens IV általános képletű vegyületet alkalmazni, mivel az acilezés folyamán az V általános képletű aktiv amidből folyamatosan szabadul fel a IV általános kepletü vegyület. A találmány szerinti eljárás ezen változatának kivitelezése előnyösen úgy történik, hogy a kiindulási anyagokat valamilyen aprotikus, iners oldószerben, igy például toluolban vagy xilolban forraljuk.

Ha az V általános képletű vegyület savanhidrid, úgy nem csak szerves közegben, hanem vizes, enyhén lúgos közegben is dolgozhatunk. Különösen előnyös, ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük.

Ha vízmentes közegben, például vízmentes tetrahidrofuránban dolgozunk, előnyös valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen amin, ig^ trietil-amin hozzáadása,

A feldolgozás nagyon egyszerű a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló valamennyi olyan eljárásváltozatnál, amely a IV általános képletű vegyületekből indul ki. Az oldószer eldesztillálása után visszamaradóbepárlási maradék egyszerűen átkristályosítással tisztítható, néhány esetben ajanlatos a száraz maradékot először vízzel eldörzsölni, mire kristályosodás megy végbe.

Ha a reakciót olyan V általános képletű vegyületekkel végezzük, amelyekben X valamilyen hetéroaromás, legalább két nitrogénatomot tartalmazó öttagú gyűrűből levezethető gyököt jelent,amely benzollal lehet kondenzálva, tehát valamilyen azoliddal, úgy nem minden esetben szükséges ezt az V általános képletű azolidot külön előállítani. Az V általános képletű azolidok a megfelelő azolból és egy VIII általános képletű aavkloridból -~ ahol R,, n és m jelentése az előbb megadottakkal azonos — in situ is^előállithatók, és közvetlenül felhasználhatók. Lehetséges például úgy eljárni, hogy VIII általános képletű sav-kloridokat tetrahidrofuránban imidazollal reagáltatunk? és a reakció befejeződése és az azol-hidroklorid leszűrése után a reakcióelegyhez IV általános képletű vegyület oldatát adjuk. Egy V általános képletű azolid in situ előállítása egy IX általános képletű sav — ahol R^, n és m jelentése az előbb megadottakkal azonos — N,N*-karbonil-diimidazollal történő reagáltatásával is történhet.

Olyan aktiv ani idolt, amelyekben X VI általános képletű csoportot jelent, IV általános képletű vegyületek VIII általános képletű. savklóridokkal történő reagáltatásával állíthatók elő

Az I általános képletű vegyületek szabad bázisként vagy savaddíciós sókká alakítva különíthetők el. Megfelelők mindenekelőtt erős ásványi savak, igy hidrogén-halogenidek, szulfátok, ciklohexil-szulfamátok sói.

Az I általános képletű vegyületek valamint ezek savaddiciós sói szájon át, enteralisan vagy parenteralisan is alkalmazhatók. Más hatóanyagokkal, igy más fájdalomcsillapítókkal görcsoldókkal, nyugtátokkal, stb. kombinálva is beadhatók. Alkalmas galenusi beadási formák például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy porok; készítésűkhez az általánosságban alkalmazott galenusi segédhordozó, mállasztó vagy sikositó anyagokat illetve tartós hatás elérésére szolgáló a- ” nyagokat alkalmazzák. Az ilyenfajta galenusi beadási formák elkészítése szokásos módon, ismert módszerekkel történik.

A következő példák a találmányt szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.

1. példa

8,1 g /50 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 10,67 g /55 mmól/ 1-/3-cikíohexenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 100 ml foszforil-trikloridot 70 órán át kevertetünk 50 °C-on. A fölösleges foszforil-triklóridőt vákumban eltávolítjuk, a maradékot körülbelül 500 ml jeges vizzel elegyítjük, és egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána addig adunk hozzá telitett káliumhidrogén-karbonét oldatot, amig a pH maradandóan 7 lesz, mire kristalykiválás indul meg. Ezt kiszűrjük, és a kristályos anyagot megszór ltjuk. így 16,7 g /98,8 j’J nyers l-/3-ciklohexenil-karbon11/-2- r?2,5-d iklór-fenil/-amino7-2~imidazolint kapunk. Ezt izopropanoiböl átkristályositjuk, és igy 13,77 g /81,5 %/ analitikailag tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 159 - 162 °c.

6 igy kapott l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2- £/2,6-diklór-fenil/-araino7-2-imidazolint feloldunk 50 ml vízmentes diklór -metánban, és 4 ml körülbelül 20 %-os éteres sósavoldattal elegyítjük. Az eleinte tiszta oldatból mintegy tiz perc elteltével kristályok kezdenek kiválni. Az elegyet még egy órán át 0 °C-on tartjuk, 50 ml étert adunk hozzá, szűrjük, éterrel mossuk, és megszűritjuk. így 5,10 g /92,1%/ l-/3-ciklohexenil-karboníl/-2-772,6-diklór-fenil/-aminQ/-2-imidazolin-hidrokloridőt kapunk, amely először 180 - 187 °C-on olvad, majd 253 - 258 °Con olvadás közben elbomlik.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 2-imidazolidinont és 3-ciklohexenil-karbonil-kloridőt 2:1 molarányban acetonitrilben szobahőfokon reagáltatunk. így 85,8 %-os kitermeléssel kapunk l-/3-oiklohexcnil-karbonil/-2~imidazolidinont, amelynek olvadáspontja 119 - 123 °C.

2. példa

1,62 g /10 mmól·/ 2,6-diklór-anilint, 1,80 g /10 mmól/ l-/3-ciklopentenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 20 ml foszíoril-trikloridőt 20 órán át 80 °C-on kevertetünk. A fölösleges foszforil-trikloridot vákumban eltávolítjuk, a részben kristályos maradékot 50 ml dii;lór-metánnal oldjuk, hozzáadunk 50 ml jeges vizet, ás élénk k..verés közben telitett nátrium-karbonát oldattal elegyítjük, ami;-; az elégy pH-ja maradandóan

7,5 - 8 lesz. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még J x 7 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesitjük, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk, igy 2,55 g /72,5 %/ l-/3-ciklopentenil-kaxbonil/-2-£72,6-diklór-fenil/-aminó7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 170 - 172 °C. -

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 2-imidazolidinont és 3-ciklopentenil-karbonil-kloridőt 2:1 mólarányban acetonitrilben szobahőfokon reagáltatunk. így 66,7 %-os kitermeléssel kapunk l-/3-ciklopentenil-karbonil/-2-imidazolidinont, amelynek olvadáspontja 166 - 169 °C.

J. példa

1,62 g /10 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 1,95 g /10 mmól/ l-/J-oiklohexenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 20 ml foszforil-trikloridot 1 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Vákumban eltávolítjuk a fölösleges foszforil-trikloridotj a maradékot szén-tetra-kloriddal es jeges vízzel elegyítjük, es a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 2,9§ g /88,2 %/ nyers l-/3-ciklohexenil-karbonil·/-2-//2,6-dl-klór-fenil/-amino7-2-imidazolint kapunk, amelyet izopropanolból· aktivszenes derítéssel átkristályosítunk. 1,70 g /50,3 %/ tiszta, 159 - 162 °C olvadáspontu terméket kapunk.

4. példa

0,94 g /5,8 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 1,20 g l-/4-cikloheptenií-karbonil/-2-imidazolidinont és 30 ml foszforil-trikloridot 40 órán át 70 °C-on kevertetünk. Vákumban eltávolítjuk a fölösleges foszforil-trikloxidot, a maradékot toluolban szuszpendáljuk, jeges vízzel elegyítjük, és a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 2,0 g kristályos nyersterméket kapunk, amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 1,60 g/78,43%/ l-/4-cikloheptenil-karbonil/-2-£72,6-diklór-fenil/-amino7-2-imidazolint szolgáltat, amelynek olvadáspontja 161 - 163°C.

A kiindulási anyagot úgy kapjuk, hogy 2 ekvivalens 2-imidazolidinont vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és keverés ' közben szobahőmérsékleten 1 ekvivalens 4-cikloheptenil-karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az acetonitrilt vákumban eltávolítjuk, a maradékot vízben szétdörzsöljük, szűrjük, megszárltjuk, és ciklohexán : izopropanol /4:1/ elegyből átkrlstályositjuk. lg? 75 %-os kitermeléssel kapunk 122 - 125 °0 olvadáspontu 1-/4-cikloheptenil-karbonil/-2-imidazolidinont.

5. példa

3,24 g /20 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 3,90 g /20 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 3,66 ml /40 mmól/ foszforil-trikloridot 20 órán át 70 °C-on kevertetünk, mire az először tiszta oldat a reagáltatás során kásásán megkristályosodik. Ezt 40 ml kloroformmal oldjuk, és a 2. példában leixtak szerint feldolgozzuk, és tisztítjuk. így 5,45 g /80,62 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-/72,6-diklor-fenil/-aminq7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159 - 162 °0.

6. példa

4,86 g /30 mmól·/ 2,6-diklór-anilint, 5,82 g /30 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-imidazolidinont éa 60 ml foszforil-triklor időt 10 napig kevertetünk 35 °C-on. A fölösleges foszforil-trikloridot vákumban eltávolítjuk, a maradékot éterben szuszpendáljuk, jeges vízzel elegyítjük, és a 2. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk, és tisztítjuk. így 8,25 g /81,36 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-Z/2,6-diklór-feni 1/-amincT7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

7. példa

3,24 g /20 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 3,90 g /20 mmól·/ 1-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 18,3 ml /200 mmól/ foszforil-trikloridot 40 ml vízmentes diklór-metánban 70 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A diklór-metánt és a fölösleges foszforil-trikloridot vákumban eltávolítjuk, majd az 1. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk és tisztítjuk. így 3,56 g /52,66 %/ l-/3-ciklohexenilkarbon11/-2-//2,6-diklór-fenil/-amino7-2-imidazolint„kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C. .

8. példa

4,26 g /30 mmól/ 2-klór-6-raetil-aniliht, 6,40 g /33 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbónil/-2-imidazolidinont és 60 ml foszforil-trikloridőt 69 órán át 60 °C~on kevertetjük. Utána a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A diklór-metános fázisok bepárlása után kapott olajos maradékot 100 ml 50 %-os acetonitrillel eldörzsöljük, és egy ideig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, mire megkristályosodik. Szüljük, megszáritjuk, és ciklohexanból átkristályositjuk. így 7,87 g /82,5 %/ l-/3-ciklo~ hexenil-karbonil/-2-//2-klór-6-metil-fenil/-amino7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 112-114 °0.

9. példa

3,57 g /22 mmól/ 2,6-diklór-anilint, 4,90 g /23,5 mmól/ l-/4-oiklooktenil-karbonil/-2-imidazolidinont és 100 ml foszforil-trikloridot 20 órán át 90 °c-on kevertetünk, és a 2. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk, majd izopropanolból aktivszénnel kezelve átkristályositjuk. így’ 3,01 g /37,17 %/ l-/4-clklooktenil-karbonΪ1/-2-//2,6-diklór-fenil/-amino7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 136-138 °C.

A kiindulási anyagot úgy kapjuk, hogy vízmentes acetonitrilben szobahőmérsékleten 2-imidazolidinont és 4-ciklooktenilkarbonil-kloridot reagáltatunk 2:1 mólarányban. Az l-/4-ciklooktenil-karbonil/-2-imidazolidinon süxü, nem kristályosodó olaj. Infravörös, ultraibolya és magmágneses rezonancia spektrumai összhangban vannak a megadott szerkezettel.

10. példa

1,55 g /22 mmól/ imldazolt oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben hozzácsepegtetjük 1,57 g /11 mmól·/ 3-ciklohexenil-karbonil-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 4 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A.· kivált imidazol-liidrokloridot kiszűrjük, és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossak. A szűrlethez hozzáadjuk 2,30 g /10 mmól/ 2-//2,ő-diklór-fenil/-aminö7-2-imidazo lín 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána vákumban bepároljuk, és az olajos maradékot körülbelül 50 ml vízzel eldörzsöljük, mire kristályosodni kezd. Szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és izopropanolból átkristályositjuk. így 5,10 g /91,7 %/ l-/3-clklohexenil-karbonil/-2-í72.6-diklox-fenil·/- amin£7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

11. példa

2,62 g /22 mmól/ benztriazolt oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrof uránban. Keverés közben hozzácsepegtetjük 1,57 g /11 mmól/ 3-ciklohexenil-karbonil-klorid 20 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készült oldatát. Λ reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, végül 3 órán at visszafolyatás közben forraljuk* lehűtjük, és a kivált benztriazol-hidrokloridőt kiszűrjük, es még 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szürletekhez hozzáadjuk 2,30 g /10 mmól/ 2-//2,6-dlklór~fenil/-aminek-2-imidazolin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 25 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána vákumban bepároljuk, és a maradékot körülbelül 70 ml vízzel eldörzsöljük, mire kristályosodni kezd. Szűrjük, vízzel mossak, szárítjuk, és izopropanolból átkristályositjuk. így 1,84 g /54,4 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-//2,6-diklórfenil/-amíno/^,-2-iinidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159162 °C.

12. példa

1,52 g /22 mmól/ 1,2.4-triazolt, 1,58 g /11 mmól·/ 3-ciklohexenil-karbonil-kloridőt es 2,30 g /10 mmól/ 2-//2,6-diklór-fenil/-aminc7-2-imidazolint reagáltatunk a 11. példában leírtak szerint,'és feldolgozzak. így 2,60 g /76,9 %/ l-/3-ciklohexenil-karbcnil/-2-//2,6-ciklór-feníl/-amlná7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

13. példa ,2,30 g /10 mmól·/ 2-Z/2,6-diklór-fenil/-amin9T-2-imidazolint és 2,37 8 /10,5 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbonll/-benzimidazolt 100 ml vízmentes toluolban 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána a reakcióelegyet vákumban ’bepároljuk, és a maradékot körülbelül 100 ml vízzel eldörzsöljük* mire kristályosodni kezd. Szűrjük, vizzel mossuk, szárítjuk, es izopropanolból átkristályositjuk* igy 2,52 g /74,5 %/ l-/3-ciklohexe-; nil-karbonil/-2-//2,6-diklor-fenií/~aning7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

14. példa '

1,15 g /5 mmól·/ 2-//2,6-diklór-fenil/-aminőJ-2-imldazolint feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, hozzáadunk > 0,97 g /5,5 mmól·/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-imidazolt, és

2,5 órán át 40 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. Utána vákumban bepároljuk, és az olajos maradékot 50 ml vízzel eldörzsöljük, mire megkristályosodik. Szűrjük, vizzel mossuk, szárítjuk, és izopropanolból átkristályositjuk, igy 1,51 g /89,2 %/ 1-/3-ciklohexenil-karbonil/-?.-//?., 6-diklór-f enil/-aminoJ-2-imidazolint kapunk, amelynek o.l ladázpont; ja 159-162 °C.

15. példa

1,15 g /5 mmól/ 2-/72,6-diklór-fenil/-amindr-2-imidazoliht és 0,97 g /5,5 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-imidazolt feloldunk ,30 ml vízmentes diklór-metánban, és 2,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Utána a 14. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és átkristályositjuk. így ’’ 1,545 g /91,4 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-/72,6-diklor-fenil/-amino7-2-lmidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159162 oc.

16. példa

1,15 8 /5 mmól/ 2-/72,6-diklór-fenil/-aminoJ-2-imidazolint és 0,97 g /5,5 mmól·/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-imidazolt oldunk 30 ml- vízmentes acetonitrilben, és 22 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 14. példában leirtak szerint feldolgozzuk, és átkristályositjuk. I^y 1,568 g /92,7 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£72,6-diklor-fenil/-aminoj-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

17. példa

54,65 g /0,275 mól·/ 3-ciklohexén-karbonsavat feloldunk

500 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 44,55 g /0,275 ' mól/ Η,Ν’-karbonil-diimidazolt, és 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A tiszta oldathoz azután 57,5 g /0,25 mól/ 2-/7 2,6-diklór-fenil/-aminö7-2-imidazolint adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószereket vákumban eltávolítjuk, és. az olajos maradékot körülbelül 400 ml vízzel eldörzsöljük, mire megkristályosodik. Szűrjük, vízzel mossuk, megszáritjuk, és izopropanolból átkristályositjak. így 81,0 g /95,5 %/ í-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£/2,6-diklór-fenil/-aminó7-2 -imldazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

18. példa

1,69 g /5 mmól/ 2-ZjT-/3-ciklohexenil-karbonil/-N-2,6-diklór-fenií/-aming7-2-imldazolint és 115 mg /0,5 mmól/ 2- /„/2,6-diklór-fenil/-aniinó7-2-inidazolint 50 ml ..vízmentes toluolban 144 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána vákumban szárazra pároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk, igy 1,506 g /77,2 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-Z72,6-diklór-fenil/-aminq7-2-imidazolint kapánk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő:

0,54 g /2 mmól·/ tctrabutil-amnónium-kloridőt feloldunk 30 ml vizben, 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és 9,20 g /40 mmól/ 2-/?2,6-diklór-fenil/-aming7-2-imidazolin 40 ml diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, és élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 5,75 g /40 mmól/ 3-oiklohexenil-karbonil-klorid 30 ml diklór-metannal készült oldatát, és az adagolás befejezése után még 4 órát kevertetjük 0 °C-on. A kristályos kiválást kiszűrjük, aiklór-metánnal és vízzel mossuk, és me,.szárítjuk. így 7,75 g első terméket nyerünk.

A szűr létből elválasztjuk a fázisokat, a vizes fázist még kétszer extraháltul. diklór-raötán:. 1 , a diklor-metános fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk és bepá roljuk. így 5,70 g második terméket kapunk, amelyet az elsővel egyesítve izopropanolból átkristályositunk. így 10,80 g /80,0%/. 2-ÍN-/3-ciklohexenil~karbonil/-N-/2.6 diklór-fenil/-aminoJ-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C.

19. példa

1,15 g /5 mmól/ 2-Z72,3-diklór-fenil/-aminö7-2-imidazolint és 0,97 g /5,5 mmól/ 1-/3-ο1ΰ1ο?ιθΧΘηί1-Η3^οη11/-ίη1ΰθζο1ί vízmentes kloroformban oldunk, és 7 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a 14. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és a nyers termeket izopropanolból át kristályősitjuk, igy 1,511 g /91,7 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£72,3-diklór-f enil/-amin<2J-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 147149 °C«

20. példa

1,15 g /5 mmól/ 2-//2,3-diklór-fenil/-aminq7-2-imidazolint és 0,97 g /5,5 mmól/ l-/3-ciklohexehil-karbonil/-imidazolt feloldunk 50 ml vízmentes benzolban, és JO percig viaszaiolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet a 14. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és átkristályositjuk. így 1,557 g /92,1 %/ l-./3-ciklohexenll-karbonil/-2-/72,3-diklór-fenil/-anino7~2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 147-149 °C.

21. példa

1,15 g /5 mmól/ 2-Z/2,3-diklór-fenil/-amino7-2-imidazolint és 0,97 S /5,5 mmól/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-imidazolt oldunk 50 ml· vízmentes etil-acetátban, és 7 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána a 14. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk, és átkristályositjuk. így 1,55 g /91,7 %/ ' l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£72,3-diklór-fenil/amincj-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 147-149 °C.

22. példa

1,39 6 /11 mmól/ 3-ciklohexén-karbonsavat oldunk 40 ml vízmentes benzolban, hozzáadunk 1,79 g /11 mmól/ Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, és 1 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Utána hozzáadjuk 2,10 g /10 mmol/ 2-£72-klór-6-metil-fenil/-aminqy-2-imidazolin 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát, és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A benzolt vákumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot vizzel eldörzsöljük, mire megkristályosodik. Szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és ciklohexánból átkristályositjuk. így 2,62 g /82,44 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/~2-£72-klór-6-metil-fenil/-aminq7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 112-114 °C.

Claims

23. példa

1,54 g /11 mmól/ 4-metil-3-ciklohexén-karbonsavat oldunk 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,78 g /11 mmól/ N,N*-karbonil-diimidazolt, és 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána hozzáadjuk 2,30 g 2-£72,6_rdiklór-fenil/-amino7 -2-imidazolin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át hagyjuk- szobahőfokon állni. Ezután bepároljuk, és az olajos maradékot 50 ml vízzel éldörzsöljük, mire megkristályosodik. Szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és izopropanolból átkristályositjuk. így 2,80 g /79,55 %/ l-/4-metil-3~ciklohexenil-karbonil/-2-£72,6-diklór-fenií/-aminö/ -2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 152-154 °0.

25. példa

2,30 g /10 mmól/ 2-Z72,6-diklór-fenil/-aminQ7-2-imidazolt oldunk 50 ml diklór-metánban, hozzáadjuk 925 mg /11 mmól/ nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízzel készült oldatát, és élénk keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az elegyhez 45 perc alatt 2,34 g /10 mmól/ 3-ciklohexén-karbonsavanhidrid. /forráspont 126-12? °C; 0,1 H^mm nyomáson/ 30 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet még további 6 órát kevertetjük, majd elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist még 2 x 20 ml 3 %-os nátriun-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítják, és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból átkristályositjuk. így 3,06 g /90,5 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-£/2,6-cliklór-fenií/-amino?-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °c,

26. példa .....

2,50 g /10 mmól/ 2-Z/2,6-diklói-fenil/-amino7-2-imidazolint feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,01 g /10 mmól/ vízmentes trietil-amint, és a reakcióelegyhez keveres közben szobahőfokon lassan hozzácsepegtetjük 2,34 g /10 mmól/ 3-ciklohexén-karbonsavanhidrid /forráspont 126-127 °C ; 0,1 Hgmm nyomáson/ 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és éjszakán át kevertetjük tovább szobahőmér-” sékleten. A tiszta oldatot; vákumban bepároljuk, a maradékot körülbelül 50 ml diklór-metánnal oldjuk, 2 x 20 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer vizzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból átkristályositjuk, ipy 3,12 g /92,3 l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-/72,6-diklói-fenil/-amlnq7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 159-162 °C.

Az 1-26. példákhoz hasonló módon állítható elő l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-/72-klói:-4-me til-fenil/-amin<57-2-imidazolin, amelynek olvadáspontja 124-126 °C.

Szabadóliü i 1 pár, -pont

Ej járás ai. I ált. 1..ne:. tépi .ui uj, halogénatommal vagy alkilcac porttal ..znbszi i i.uál <, ,.i 1 -amino/-imidazolin-száxmazékok és savaddíciós sóit cl ti'.111. á. ára - ahol

R, és R_? jelentése halóg énatóm vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n és m jelentése 1, 2, vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az n+m összege 2, 3, 4 vagy 5azzal jellemezve, hogy a/ valamely II általános képletű anilinszármazékot - ahol Rj. és Rp jelentése az előbb megadottakkal azonos - egy III általános képletű l-acil-2-imidazolidinonnal - ahol Rj, n és in jelentése áz I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos -reagáltatunk legalább 2 ekvivalens foszforil-triklorid jelenlétében és a keletkező reakcióterméket a fölösleges foszfor il-triklorid eltávolítása után enyhe reakciókörülmények között hidrolizáljuk; vagy b/ valamely IV általános képletű 2-/fenil-amino/-2-imidazolint - ahol R-, és R_? jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatunk egy v általános képletű savszármáz ékkai ahol Rj, n és m jelentése az előbb megadottakkal azonos, és X jelentese hetéroaromás, öttagú, legalább két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűből levezethető csoport; benzolmaggal kondenzált, legalább két nitrogénatomot tartalmazó, öttagú, heteroaromás gyűrűből levezethető csoport; olyan VI általános képletű csoport, amelyben R^ és Rp az előbb megadott jelentésűek; vagy o— lyan VII általános képletű savmeradék, amelyben R,, n és m az előbb megadott jelentésűek - és a kapott I általános képletű vegyületeket szabad bázisokként vagy savaddíciós sókként elkülönítjük.

db rajz

Ki. h i .. ,, .> i .4 ... ,1 ΙΊί'/..túl Budapest ‘V

A c .i.i i jrt í?iü iίί,,Ίδι Zoltán osztályvezető • ο ,.,Ιι 62.098

179.219 2/1

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 233/50

179.219

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 233/50

2/2 hc-(ch₂) — CO — o —

EZT — c CH — COCl \cH-(CH₂)_n^

ΏΠ

1,39 /11 mmól/ y-ciklohoxón-karbonsavat oldunk 30 ml vízmentes d.i klór-metánban. Hozzáadunk 1,79 6 /11 mmól/ N,N’-kaibonil-liimidazolt, és 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Utána hozzáadjuk 2,10 g /10 mmól·/ 2-£72-metil-3-klór-fenil/-aminq7~2-i mi dazolin 20 ml . 1 u mén tes di klór-metánnal készült oldatát,, és 3,5 órán át vi.iszaföl-atág közben forraljuk. A diklór-metánt vákumban el távol í l. jnlt , és az olajos maradékot vízzel eldöi:zsö] jül;, mire megkr i t,ái ..sodik. Szűrjük, vizzel mossuk, szár .tjük, én izopropanol.i ól ótl< ristályosit juk. így 2,30 g

179219, /72,37 %/ l-/3-ciklohexenil-karbonil/-2-/72-metil-3-klór-fenil/* -amino7-2-imidazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 112-115 oq.

24. példa

(™₂) —c \ ’CH-( CH

™ C00H

ΊΣ

L