JPS63301871A - ピリミジンカルボン酸誘導体 - Google Patents

ピリミジンカルボン酸誘導体

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JPS63301871A
JPS63301871A JP63088015A JP8801588A JPS63301871A JP S63301871 A JPS63301871 A JP S63301871A JP 63088015 A JP63088015 A JP 63088015A JP 8801588 A JP8801588 A JP 8801588A JP S63301871 A JPS63301871 A JP S63301871A
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lower alkyl
carbon atoms
chemical formulas
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JP63088015A
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English (en)
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カーネイル・アツウォル
ジョージ・シー・ロブニャック
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ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリミジンカルボン酸誘導体、更Ｅこ詳しくは
心臓血管剤、特にそのカルシウム進入ブロック（ｃａｌ
ｃｉｕｍ　ｅｎｔｒｙ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　）血管拡張
活性に基づき、血圧降下剤として有用な新規ピリミジン
化合物に関する。
本発明化合物は下記式ＣＩ）で示され、その医薬的に許
容できる塩も包含する。
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロ環、−Ａ２
−ＯＨ、−Ａ２−０−低級アルキル、−Ａ２−０−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−アリール、−Ａ２−５Ｈ，−Ａ２−５−低扱
アルキル、−Ａ２−８−（ＣＨ２）ｍ−アリール、Ｏ 扱アル牛ル、−Ａ２−０−　Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリー
ル、−（ＣＨ２）。−Ｃ−０−Ｒ７、またはハロ置換低
級アルキル、 Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キル、シクロアルキル、アリール、−Ａ１−シクロアル
キル、−Ａ−１ノ＋−ル、−Ａ１−ヘテロ環、−Ａ１−
ＯＨ，−Ａ１−０−低級アルキル、−Ａ１−０−（ＣＨ
２）ｍ−アリール、−ＡＩ　−ＳＨ、−ＡＩ−３−低板
アル午ノへ　−Ａ１Ａ１−８−（ＣＨ２）　アリール、
級アルキル、−Ａ１−０−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリール
、Ａ１−Ｃ−０−Ｒ’７　、またはハロ置換低級アルキ
ル、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール、シクロアル
キル、−Ａ１−７１Ｊ−ル、−へ１−シクロアルキル、
　−Ａ１−　ヘア　０環、−Ａ２−ＯＨ１−Ａ２−０−
低級アルキル、−Ａ２−０−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
−Ａ２−３Ｈ，−Ａ２−５−低級アルキル、−Ａ２−　
Ｓ　−（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−０−Ｃ−低級アルキル、 −Ａ２−０−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−Ａ１−Ｃ
−０−Ｒ７、はその医薬的に許容できる塩形成イオン、
Ｒ４ハヘテロ環、モノ置換フェニル〔置換基が炭素数１
〜４の低級アルキル、ハロ、ＣＦ３およびニトロ〕、ま
たはジ置換フェニル〔置換基がメチル、ハロ、ＣＦ３お
よびニトロ〕１ 、および−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、またはＲ５お
よびＲ６はそれらが結合するＮ原子とともに式：％式％ の複素環基を形成する、 Ｒ７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール
またはその医薬的に許容できる塩形成イオン、Ｒ８は水
素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級
アルキルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、またはヒドロキ
シ、 Ｒ９は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、Ｒｌｏは炭
素数１〜４の低級アルキル、’７１４ Ａ１は−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−１ ｍは０または１〜６の整数、 ｎは１〜６の整数、 ｐはＯｌｌまたは２、 び−（ＣＨ２）、−シクロアルキル、 Ｒ１５は低級アルキル、アリール、シクロアルキル、−
Ａ１−アリール、−Ａ１−シクロアルキル、−Ａ１−ヘ
テロ環、−Ａ２−ＯＨ１−Ａ２−０−低級アルキル、−
Ａ２−０−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−Ａ２−３Ｈ１−
Ａ２−３−低級アルキル、−Ａ２−５−　（ＣＨ２）ｍ
−アＡ２−０−Ｃ−低級アルキル、 および ｒはＯまたは１〜３の整数］ 本発明には、上記式〔Ｉ〕【こおいてＲ４がモノ置換フ
ェニル〔置換基が炭素数１〜４の低級アルキル、ハロ、
ＣＦ３およびニトロ、ジ置換フェニル〔置換基がメチル
、ハロ、ＣＦ３およびニトロ〕、またはヘテロ環である
新規ピリミジン化合物も含まれる。
本発明はその最も広い範囲において、上記式〔工〕のピ
リジン化合物、かかる化合物を心臓血管剤として用いる
組成物および方法を包含する。
なお、本明細書において用いる各種語句の定義は以下の
通りである。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜８（好ましくは１〜
５）の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。同様に
、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」とは
、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合したもの
を指称する。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜８（好ましくは３
〜５）の１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化
水素基を指称する。「低級アルキニル」とは、炭素数２
〜８（好ましくは３〜５）の１個の三重結合を有する直
鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環基を指
称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。
「ハロ」トハ、クロロ、ブロモおよびフルオロを指称す
る。
「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基の
１個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフ
ルオロで置換されたものを指称し、たとえばトリフルオ
ロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、
　２，２．２−　）リクロロエチル、クロロメチル、ブ
ロモエチルなどが挙げられる。
「アリール」トは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換したフェニル、１−ナフチルもしくは２
−ナフチル〔置換基が炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロ牛シ、アミノ
、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−Ｎ
（アルキル）２　（アルキルの炭素数１〜４）、−ＣＦ
３、−ＮＣＳ　、−０ＣＨＦ２、 牛ル〕、およびジ置換したフェニル、ｌ−ナフチルもし
くは２−ナフチル〔置換基がメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノおよび０ＣＨＦ２
の中から選択〕を指称する。
「ヘテロ環」とは、１〜４個のＮ原子あるいは１個のＯ
原子および２個以下のＮ原子あるいは１個のＳ原子およ
び２個以下のＮ原子を有する５員もしくは６員の完全飽
和または不飽和モノ環式環基を指称する。モノ環式環基
はその構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ環
式環基としては、２−もしくは３−チェニル、２−もし
くは３−フリル、２−．３−もしくは４−ピリジニルお
よびイミダゾリルが挙げられる。また「ヘテロ環」には
、上記０．Ｓ、Ｎ原子を有する５員もしくは６員モノ環
式環基がベンゼン環に縮合したジ環式環基が包含され、
このジ環式環基は、ベンゼン環の構成炭素原子を介して
結合する。好ましいジ環式環基としては、４−．５−．
６−もしくは７−インドリル、４−．５−．６−もしく
は７−イミダゾリル、５−．６−．７−もしくは８−キ
ノリニル、５−．６−．７−もしくは８−インキノリニ
ル、４−．５−．６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、
４−．５−．６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−
．５−．６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−．
５−．６−もしくは７−ベンゾキサジアゾリルおよび４
−．５−．６−モジ＜は７−ベンゾフラザニルが挙げら
れる。更に「ヘテロ環」には、その構成炭素原子の１つ
に置換基を有する２−１３−もしくは４−ピリジニル環
基（置換基として炭素数１〜４の低級アル牛ル、炭素数
１〜４の低級アルコキシ、または炭素数１〜４の低級ア
ルキルチオ）も包含され、特に２−メチルチオ−３−ピ
リジニルが挙げられる。
式ＣＩ）において、Ｘが硫黄である化合物は、式：Ｒ４
−ＣＨｏ　　　　　　　　　　［ｎｌのアルデヒドと式
： の化合物を反応させ、式： ］１ のケトエステルを製造する。この反応はピペリジンの存
在下に加熱して行うのか好ましい。その後化合物〔■〕
を式： のチオイソ尿素、詳しくはその硫化水素塩で重炭酸ナト
リウムまたは酢酸ナトリウムの存在下に処理して、式： の化合物を得る。
このピリミジンカルボン酸エステル［ＶＩ）　ヲピリジ
ンなどの有機塩基の存在下に、ホスゲンで処理し、次い
で、式： ％式％［ のクロロホルメートで処理しても、化合物（Ｉ）を得る
ことができる。
あるいは、化合物［Ｉ［）、〔■〕および式：のチオ尿
素を溶媒と塩酸の存在下に反応させて、式：Ｒ４ の化合物を得ることもできるう化合物ＣＸＩをアセトン
などの溶媒の存在丁番こ、炭酸カリウムおよび式： ％式％［］ の化合物で処理して、化合物〔■〕を得、次いで、前記
のとおりに処理し、化合物ＣＩ）を得る。
化合物〔Ｉ〕はアルコール〔■〕を４−ニトロフェニル
ク口口ホルメートで処理して、式：の試薬を得ることに
よっても製造することができる。次いでこの試薬［Ｘ［
［）をピリミジンカルボン酸エステル（Ｖｌ）と反応さ
せて、化合物ＣＩ）を得る。
本発明化合物ＩＪ）は、ピリミジン環内の米中で示され
る不斉中心を含有し、このため立体異性形状またはその
混合物で存在しうるっ上述の各製法において、出発物質
としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレ
オマーを使用することができる。ジアステレオマー生成
物を製造する場合、これらを通常のクロマトグラフィー
または分別結晶法で分離することができる。
上記反応において、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ１５のいずれかがアリール、−Ａ、−アリール、また
は末端−（ＣＨ２）ｍ−アリール（アリールは１個もし
くはそれ以上のヒドロキシまたはアミノ基で置換された
フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル）、ヘテロ
環もしくは−Ａ１−ヘテロ環またはシ ーＡ２−ヘテロ環（ヘテロ環はイミタ入すルの如＜ＮＨ
である場合、その反応中ヒドロキシル、アミノまたはメ
ルカプタン官能基を保護すべきである。適当な保護基と
しては、ペンジルオ午ジカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ベンジル、ベンズヒドリル等が挙げられる。保
護基を水素添加、酸処理または他の公知の方法で脱離し
た後、反応を完了する。
好ましいピリミジン誘導体ＣＩ）は、 Ｒ□５が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アＲ１が
炭素数１〜５の低級アルキル、炭素数３〜５の低級アル
ケニルまたはベンジル、 Ｒ２が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル、
特にメチル、 Ｒ３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルＲ４が
モノ置換フェニル〔置換基が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、ハロ、ＣＦ３またはニトロ〕、ジ置換７ｘニル〔置
換基がメチル、ハロ、ＣＨ３およびニトロ〕、２−９３
−または４−ピリジニル、２−メチルチオ−３−ピリジ
ニル、または２，１．３−ベンゾキサジアゾリル、 Ａ２が−ＣＨ２−（、ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ、書 ＣＨ３ ｎが１．２または３、 Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、炭素数１〜５
の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベンジルがそれらが
結合するＮ原子とともに式：　−Ｎ、Ｎ−Ｒ９の複素環
基を形成する、 Ｒ９がメチル、ベンジルまたはジフェニルメチルおよび Ｒｌｏがベンジルまたはジフェニルメチルであるっ より好ましいピリミジン誘導体〔Ｉ〕は、Ｒ１５がメチ
ル、エチル、イソプロピル、ベンジ（Ｎ−ベンジル、 Ｒ１がメチル、ペンチル、２−プロペニルマタハベンジ
ル、 Ｒ２がメチル、 Ｒ４が２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−
クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−　（１−リ
フルオロメチル）フェニル、３−（１−’Ｊフルオロメ
チル）フェニル、２．３−ジクロロフェニル、２−クロ
ロ−３−ニトロフェニルマタハ４−（２，１，３−ベン
ゾキサジアゾリル）である。
本発明化合物ｍはアミノ基を含有し、各種の無機および
有機酸と共に塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しう
る塩が好ましいが、他の塩も目的化合物を単離または精
製するのに使用することができる。上記医薬的）こ許容
しうる塩としては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢
酸、マレイン酸などで形成した塩が挙げられる。これら
の塩は、生成化合物を当該塩が析出する媒体中で当量の
酸と反応させることにより得られる。。
る本発明化合物〔工〕には、Ｒ３またはＲ７が医薬的に
許容しうる塩形成イオンである場合のカルボン酸塩が包
含されている。好ましい塩形成イオンとしては、ナトリ
ウム、カリワムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩形
成イオン、およびカルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩形成イオンが挙げられる。
本発明化合物［Ｉ）およびその医薬的に許容しつる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は、カ
ルシウム進入ブロック血管拡張剤として作用し、特に血
圧降下剤として有用である。
従って、本発明化合物の１種または混合物を含有する組
成物を投与すること番こより、高血圧症の哨乳動物（た
とえばヒト）宿主の血圧が降下する。
血圧を降下するには、約０．１〜ＬｏｏＩＮｇ／体重□
鋳／日、好ましくは約１〜５０〜／体重（ｋの７日を基
準にして、１回投与または好ましくは２〜４回の分割投
与が適当である。かかる有効物質の投与は経口投与が好
ましいが、皮下、筋肉内または静脈内などへの非経口投
与も採用することができる。
また本発明化合物〔工〕は、上記血圧降下剤としての用
途以外に、そのカルシウム進入ブロック活性ｆこ基づき
、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原線維収縮剤、抗喘息剤と
して、および心筋梗塞を抑制するのに有用であると思わ
れる。
本発明化合物は、利尿薬、アドレナリンβ興奮薬または
アンギオ変換酵素抑制剤と組合せて調合することも可能
である。適当な利尿薬としては、ヒドロクロロチアジド
およびペンドロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、
適当なアドレナリンβ興奮薬としてはナドロール、適当
なアンギオテンシン変換酵素抑制剤としてはカプトプリ
ルが挙げられる。
本発明化合物ＣＩ］は、血圧降下に用いる場合、経口投
与には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また非
経口投与には殺菌した溶液あるいは懸局液などの組成物
で調製することができる。本発明化合物［Ｉ）約１０〜
５００　Ｒ９を、通常の医薬実務で認められている単位
剤形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤
、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と配合する。これ
らの組成物または製剤における有効物質の量は、上記範
囲の適当用量が得られるように設定する。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−ニトロフ
ェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンノカルボン酸・
Ｉ−［２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチル
］　５−（メチルプロピル）エステルモノ塩酸塩の製造
ニー Ａ、２−（３−ニトロフェニルメチリデン）−３−オキ
ソブタン酸・１−メチルブロピルエステルヘンゼン５０
ｉＣ中、５ｅｃ−ブチルアセト酢酸（５゜０ｇ、０．０
３１モル）、３−ニトロベンズアルデヒドＣ４，７ｇ、
０．０３１モル）、ピペリジン０．５ｍＱおよび酢酸０
　、５　ｍ（ｌの溶液を１時間加熱還流して１当ｍの水
を収集する。酢酸エチル中で冷却した溶液を炭酸水素ナ
トリウム、硫酸水素カリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥
、蒸発して標記Ａ化合物９．２９を暗色油状物で得る。
Ｂ、１．４−ジヒドロ−６−メチル−２−（メチルチオ
）−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリミノンカル
ボン酸・３−メチルプロピルエステルモノ塩酸塩 ジメチルホルムアミド２０ｍρ中、Ａ化合物（２゜０９
．０．００６８モル）、２−メチル−２−チオイソ尿素
硫酸塩（０，９５９，０，００３４モル）および酢酸ナ
トリウム（０，５６９，０，００６８モル）の混合物を
７０℃で４時間攪拌しながら加熱し、冷却後酢酸エチル
で希釈する。溶液を炭酸水素ナトリウム、水および塩水
で洗浄し、次いで乾燥、蒸発して２４９の油状物を得る
。これをフラッシュクロマトグラフィーに付して標記Ｂ
化合物１月６９を黄色固体で得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　Ｏ７
°〜１０９°。
Ｃ，４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−ニト
ロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン
酸・ｌ−４２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エ
チルコ　５−（メチルプロピル）エステルモノ塩酸塩 塩化メチレン５１１ρとピリジン５ｔｐＱとＢ化合物の
混合物をアルゴン下、室温にてトリエチルアミノ（１７
５μｆｆ、１２７屑？、１，２５ミリモル）で処理し、
０８〜５℃で冷却後、ホスゲン（１、５ｘＱＳ１２．５
％トルエン溶液、約１．８７ミリモル）で１θ分間以上
処理する。室温で０．５時間攪拌後、塩化メチレン３ｍ
ρ中のＮ−メチル−Ｎ−ペンジェタノールアミノ（０，
３１＠、１．８７ミリモル）を加え、混合物を室温で一
夜攪拌する。揮発物を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で
洗浄する。
水性洗液を新しい酢酸エチルで逆抽出する。有機画分を
合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮す
る。フラッシュクロマトグラフィーにに付して０３８ｇ
の遊離塩基を得、次いてエチルエーテルに溶解し、過剰
量のエーテル性塩酸で処理してゴム状のｌ／ｌｌ：澱を
得る。エチルエーテルをデカントしてヘキサンを加えて
標記化合物３５０ｚ９を吸湿性のない白色微粉末で得る
。ｍ、ｐ、　７５°〜９０°、Ｒｒ＝０．４１０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ３，Ｎ、０６Ｓ　−ＨＣＩとして）
計算値：Ｃ５６，８９、Ｈ５，’Ｊ７、Ｎ９．４８、Ｃ
Ｉ　６．００．９５．４３ 実測値：Ｃ５６，９０、Ｈ５，９５、Ｎ９．２５、ＣＩ
５．９１％Ｓ５．＋７ 実施例２ ４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−［（フ
ェニルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジ
カルボン酸ジエチルエステルの製造ニーＡ、１，２，３
．４−テトラヒドロ−６−メチル−１−（３−ニトロフ
ェニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル無水エタノール（３０！１２）中のｍ−ニ
トロベンズアルデヒド（７，５５ｇ、５０．０ミリモル
）、エチル−アセト酢酸（６，５ｙ、５０．０ミリモル
）およびチオ尿素Ｃ３，８９，５０，０ミリモル）の溶
液を濃塩酸（０，２ｚ１２）で処理する。得られる反応
混合物を６時間加熱還流する。次いで、室温まで冷却後
トリチュレートする。少里の白色固体が析出する。反応
フラスコを冷蔵庫で一夜冷却する。沈澱をシ戸別し、さ
らに無水エタノールで洗浄して無色固体（２，５ｇ）を
得る。分析のため、この物質を無水エタノールで再結晶
して無色結晶を得る。ｍ、ｐ２０８°〜２０９°Ｃ０ Ｂ、ｌ、４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−２−［（フェニルメチル）チオ］−５−ピ
リミジンカルボン酸エチルエステルアセトン（７，Ｏ１
！！７２）中のＡ化合物（４００＊ｇ、■。
２４ミリモル）、炭酸カリウム（２７０屑？、２．０ミ
リモル）および臭化ベンジル（２４０１１９，１，４ミ
リモル）の＠濁液を室温で一夜攪拌する。固体をＩ別し
、洗液を酢酸エチルで希釈する。溶液を水、塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し
て明黄色の固体を得、イソプロピルエーテルでトリチュ
レート、ア別する（３７０ｚｇ）。この物質を他のバッ
チ（１５０ｍ９）と合わせてイソプロピルエーテル−ジ
クロロメタンから再結晶し、明黄色結晶を得る。ｍ、ｐ
、　１２９°〜１３０℃。
Ｃ，４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−［
（フェニルメチル）チオ］−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル塩化メチレン（１０ｍ
ρ）中のＢ化合物の懸濁液を０°Ｃにてピリジン（０、
５、ｗρ）、次いでエチルクロロホルメート（３２０；
Ｈ２Ｓ　０ミリモル）で処理する。水浴を除去して反応
物を室温で３０分間攪拌する。次いて酢酸エヂルて希釈
し、得られる溶液を５％クエン酸、重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗浄する。無水硫酸マグネンウム上で乾燥し
、溶媒を除去して黄色泡状物を得る。イソプロピルエー
テルから結晶化して明黄色結晶生成物（６００−８ｇ）
を得る。母液を濃縮してエーテル−ヘキサンから結晶化
して第２収集物（３８４ａｇ）を得る。
両方の収集物を合わせてエーテル−ヘキサンでトリチュ
レートして標記化合物を明黄色固体で得る。
ｚ、ｐ、９０．５°〜９２８Ｃ０ 元素針＋Ｆｒ（Ｃｚ４ＨｔｓＮ３０ｓＳとして）計算値
：　Ｃ５９，６１，Ｈ５，２＋、Ｎ８６９、実測値：　
Ｃ５９，６４、Ｈ５，２７、Ｎ８．７５、Ｓ６．７２ 実噺例３〜１７ 実施例１および２で概要を述べた操作を用（１て、本発
明の範囲に含まれる以下の化合物を製造することができ
る。
□１ｓ−会込／″−”′

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、−
    （ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ヘ
    テロ環、−Ａ＿２−ＯＨ、−Ａ＿２−Ｏ−低級アルキル
    、−Ａ＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−Ａ＿
    ２−ＳＨ、−Ａ＿２−Ｓ−低級アルキル、−Ａ＿２−Ｓ
    −（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼低 級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼アリー
    ル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換低
    級アル キル、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキル、シクロアルキル、アリール、−Ａ＿１−シクロ
    アルキル、−Ａ＿１−アリール、−Ａ＿１−ヘテロ環、
    −Ａ＿１−ＯＨ、−Ａ＿１−Ｏ−低級アルキル、−Ａ＿
    １−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、−Ａ＿１−ＳＨ
    、−Ａ＿１−Ｓ−低級アルキル、−Ａ＿１−Ｓ−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼低 級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼アリー
    ル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換低
    級アルキル、 Ｒ＿３は水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキ
    ル、−Ａ＿１−アリール、−Ａ＿１−シクロアルキル、
    −Ａ＿１−ヘテロ環、−Ａ＿２−ＯＨ、−Ａ＿２−Ｏ−
    低級アルキル、−Ａ＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリ
    ール、−Ａ＿２−ＳＨ、−Ａ＿２−Ｓ−低級アルキル、
    −Ａ＿２−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼アリール、▲数式、
    化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、ハロ置換低級ア
    ルキル、ま たはその医薬的に許容できる塩形成イオン、Ｒ＿４はヘ
    テロ環、モノ置換フェニル〔置換基が炭素数１〜４の低
    級アルキル、ハロ、ＣＦ＿３およびニトロ〕、またはジ
    置換フェニル〔置換基がメチル、ハロ、ＣＦ＿３および
    ニトロ〕、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立して水素、低級アル
    キル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化学式
    、表等があります▼低級アルキル、および▲数式、化学
    式、表等があります▼アリール、またはＲ＿５およびＲ
    ＿６はそれらが結合するＮ原子とともに式：▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼； の複素環基を形成する、 Ｒ＿７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ア
    リールまたはその医薬的に許容できる塩形成イオン、Ｒ
    ＿８は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロ、また
    はヒドロキシ、 Ｒ＿９は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、
    化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表
    等があります▼、 Ｒ＿１＿０は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等
    があります▼、 Ａ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは１〜６の整数、 ｐは０、１または２、 Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４はそれぞれ独立して水素、
    炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、およ び−（ＣＨ＿２）＿ｒ−シクロアルキル、 Ｒ＿１＿５は低級アルキル、アリール、シクロアルキル
    、−Ａ＿１−アリール、−Ａ＿１−シクロアルキル、−
    Ａ＿１−ヘテロ環、−Ａ＿２−ＯＨ、−Ａ＿２−Ｏ−低
    級アルキル、−Ａ＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリー
    ル、−Ａ＿２−ＳＨ、−Ａ＿２−Ｓ−低級アルキル、−
    Ａ＿２−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−アリール、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼アリール、▲数式、
    化学式、表等があります▼、 ハロ置換低級アルキル、または▲数式、化学式、表等が
    あります▼ 、および、 ｒは０または１〜３の整数〕 で示される化合物およびその医薬的に許容できる塩。 ２、Ｒ＿４がモノ置換フェニル〔置換基として炭素数１
    〜４の低級アルキル、ハロ、ＣＦ＿３およびニトロ〕、
    ジ置換フェニル〔置換基がメチル、ハロ、ＣＦ＿３およ
    びニトロ〕、またはヘテロ環である請求項１に記載の化
    合物。 ３、「低級アルキル」が炭素数１〜８の直鎖または分枝
    鎖炭化水素基、 「低級アルケニル」が１個の二重結合を有する炭素数２
    〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基、「低級アルキニル
    」が１個の三重結合を有する炭素数２〜８の直鎖または
    分枝鎖炭化水素基、「シクロアルキル」が炭素数３〜７
    の飽和環基、「ハロ」がクロロ、ブロモおよびフルオロ
    、「アリール」がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
    ル、モノ置換のフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフ
    チル〔置換基が炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
    〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
    オ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アル
    キルの炭素数１〜４の−ＮＨ−アルキル、各アルキルの
    炭素数１〜４の−Ｎ（アルキル）＿２、−ＣＦ＿３、−
    ＮＣＳ、−ＯＣＨＦ＿２、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、−Ｏ−ＣＨ＿２−シクロアルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼または−Ｓ−ＣＨ＿２−シクロ
    アルキル〕、およびジ置換のフェニル、１−ナフチルま
    たは２−ナフチル〔置換基がメチル、メトキシ、メチル
    チオ、ハロ、ＣＦ＿３、ニトロ、アミノおよびＯＣＨＦ
    ＿２〕、および 「ヘテロ環」が１〜４個のＮ原子、あるいは１個のＯ原
    子および２個以下のＮ原子、あるいは１個のＳ原子およ
    び２個以下のＮ原子を有する５員もしくは６員の完全飽
    和または不飽和モノ環式環基、上記モノ環式環がベンゼ
    ン環に結合したジ環式環基、および置換または非置換２
    −、３−もしくは４−ピリジニル〔置換基が炭素数１〜
    ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシおよ
    び炭素数１〜４の低級アルキルチオである〕である請求
    項１に記載の化合物。 ４、「アリール」がフェニル、モノ置換フェニル〔置換
    基が炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級
    アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、
    ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルの炭素
    数１〜４の−ＮＨ−アルキル、各アルキルの炭素数１〜
    ４の−Ｎ（アルキル）＿２、−ＣＦ＿３、−ＮＣＳ、−
    ＯＣＨＦ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼
    、およびジ置換フェニル〔置 換基がメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ＿３
    、ニトロ、アミノおよび−ＯＣＨＦ＿２〕、および「ヘ
    テロ環」が２−または３−チェニル、２−または３−フ
    リル、２−、３−または４−ピリジニル、イミダゾリル
    、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−
    、６−または７−イソインドリル、５−、６−、７−ま
    たは８−キノリニル、５−、６−、７−または８−イソ
    キノリニル、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾ
    リル、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、
    ４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−
    、５−、６−または７−ベンゾキサジアゾリル、４−、
    ５−、６−または７−ベンゾフラニル、および置換基が
    メチル、メトキシまたはメチルチオである置換２−、３
    −または４−ピリジニル である請求項３に記載の化合物。 ５、Ｒ＿１＿５が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級
    アルキル、ベンジル、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１が炭素数１〜５の低級アルキル、炭素数３〜５の
    低級アルケニル、ベンジルまたは▲数式、化学式、表等
    があります▼、Ｒ＿２が炭素数１〜５の直鎖または分枝
    鎖低級アルキル、特にメチル、 Ｒ＿３が炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル
    、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
    学式、表等があります▼、 Ｒ＿４がモノ置換フェニル〔置換基が炭素数１〜４の低
    級アルキル、ハロ、ＣＦ＿３またはニトロ〕、ジ置換フ
    ェニル〔置換基がメチル、ハロ、ＣＦ＿３およびニトロ
    〕、２−、３−または４−ピリジニル、２−メチルチオ
    −３−ピリジニル、または２，１，３−ベンゾキサジア
    ゾリル、 Ａ＿２が−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−または−ＣＨ
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ、ｎが１、２または３、 Ｒ＿５およびＲ＿６がそれぞれ独立して水素、炭素数１
    〜５の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ベンジルおよび
    −（ＣＨ＿２）ｍ−アリール、またはＲ＿５およびＲ＿
    ６がそれらが結合するＮ原子とともに式：▲数式、化学
    式、表等があります▼Ｒ＿９の複素環基を形成する、 Ｒ＿９がメチル、ベンジルまたはジフェニルメチルおよ
    び Ｒ＿１＿０がベンジルまたはジフェニルメチルである請
    求項１に記載の化合物。 ６、Ｒ＿１＿５がメチル、エチル、イソプロピル、ベン
    ジル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ベンジル、 Ｒ＿１がメチル、ペンチル、２−プロペニルまたはベン
    ジル、 Ｒ＿２がメチル、 Ｒ＿３がエチル、イソプロピル、ベンジル、１−メチル
    プロピル、▲数式、化学式、表等があります▼ 、または ▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿４が２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２
    −クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）
    フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−クロロ−３
    −ニトロフェニルまたは４−（２，１，３−ベンゾキサ
    ジアゾリル） である請求項５に記載の化合物。 ７、Ｒ＿１＿５がエチル、Ｒ＿１がベンジル、Ｒ＿２が
    メチル、Ｒ＿３がエチル、Ｒ＿４が３−ニトロフェニル
    である請求項６に記載の化合物。 ８、４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−〔
    （フェニルメチル）チオ〕−１，５（６Ｈ）−ピリミジ
    ンジカルボン酸ジエチルエステルである請求項７に記載
    の化合物。 ９、Ｒ＿１＿５が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３が１−メチル
    プロピルおよびＲ＿４が３−ニトロフェニルである請求
    項６に記載の化合物。 １０、４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−ニ
    トロフェニル）−１，５（６Ｈ）−ピリミジンジカルボ
    ン酸・１−〔２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕
    エチル〕−５−（１−メチルプロピル）エステルモノ塩
    酸塩である請求項９に記載の化合物。 １１、有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１と同意
    義、およびＲ＿４はアリールまたはヘテロ環〕 で示される化合物またはその医薬的に許容できる塩、お
    よび医薬的に許容できる担体から成る哺乳動物の血圧降
    下用組成物。 １２、Ｒ＿４がモノ置換フェニル〔置換基が炭素数１〜
    ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
    素数１〜４の低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ＿３、シア
    ノ、ニトロ、ベンジルオキシおよび−ＯＣＨＦ＿２〕、
    ジ置換フェニル〔置換基がメチル、メトキシ、メチルチ
    オ、ハロ、ＣＦ＿３およびニトロ〕である請求項１１に
    記載の化合物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4883872A (en) * 1987-11-25 1989-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
HU203878B (en) * 1989-07-19 1991-10-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tetrahydro-pyrimidine carboxylic acid derivatives
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US7166603B2 (en) * 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
ES2728225T3 (es) 2009-02-20 2019-10-23 2 Bbb Medicines B V Sistema de administración de fármacos a base de glutatión
US8445002B2 (en) 2009-05-06 2013-05-21 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL108680C (ja) * 1958-12-05
DE2005116C3 (de) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
DE3234684A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
PL140573B1 (en) * 1982-12-21 1987-05-30 Pfizer Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
JPS60214778A (ja) * 1984-03-08 1985-10-28 Suntory Ltd Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
EP0202654A3 (en) * 1985-05-20 1987-12-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 5-carboxy-1,4-dihydropyrimidine derivatives
HUT42077A (en) * 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters

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US4753946A (en) 1988-06-28
DE3811829A1 (de) 1988-10-27
IT1216561B (it) 1990-03-08
GB2203430A (en) 1988-10-19

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