CS199711B2 - Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines - Google Patents

Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines Download PDF

Info

Publication number
CS199711B2
CS199711B2 CS776290A CS629077A CS199711B2 CS 199711 B2 CS199711 B2 CS 199711B2 CS 776290 A CS776290 A CS 776290A CS 629077 A CS629077 A CS 629077A CS 199711 B2 CS199711 B2 CS 199711B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cyanaziridine
group
carbon atoms
toluene
optionally
Prior art date
Application number
CS776290A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Berger
Rudi Gall
Wolfgang Kampe
Uwe Bicker
Gottfried Hebold
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762644820 external-priority patent/DE2644820A1/de
Priority claimed from DE19772727550 external-priority patent/DE2727550A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS199711B2 publication Critical patent/CS199711B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/16—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1- (N-acylkar bamoyl) -2-kyanaziridinů, které jsou kancerostaticky a imunostimulačně účlnné.
Z patentního spisu DD č. 110 492 je známo, že l-acyl-2-kyanaziridiny jsou cytostaticky účinnými látkami. Jako příklad uváděný 1-karbamoyl-2-kyanaziridin způsobuje při intravenézní aplikaci krysám silný vzestup leukocytů a lymfocytů, zatímco počet erythrocytů zůstává téměř nezměněn. Dále bylo pozorováno značné zvětšení počtu slezinných buněk, které vytvářejí protilátky. Tento produkt je tudíž použitelný také jako imunostlmulačně účinné terapeutikum při napadení pathogenními mikroorganismy, jako například infekcemi, které jsou způsobovány bakteriemi, viry, houbami, a protoázami [srov. něm. přihlášku vynálezu č. P 25 28 480.0). Nízká stálost této látky v roztoku a naprostá neúčinnost při perorální aplikaci se však ukázaly jako značné nedostatky tohoto prostředku.
Bylo tudíž nutno vyřešit úkol spočívající v nalezení kancerostaticky a imunostimulačně účinného terapeutika, které by při stejné nebo zvýšené účinnosti a při nízké toxicitě bylo stálejší a bylo by jej tudíž možno aplikovat jednodušeji, výhodně orálně.
Nyní bylo zjištěno, že skupina derivátů 1-karbamoyl-2-kyanaziridinu, tj. sloučeniny, které jsou na atomu dusíku karbamoylové skupiny substituovány přídavnou acylovou skupinou a u kterých může být atom kyslíku karbamoylové skupiny také nahrazen sírou, řeší tento úkol.
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby nových l-(N-acylkarbamoyl)-2-kyanaziridmů obecného vzorce I
CN z x h (I) v němž
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, Z znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a .
Y znamená skupinu —CO—Ri, —SO?—R2, —SCF3 nebo skupinu
O —P—Rd, !
R5 přičemž
Ri znamená vodík, nižší alkoxyskupinu s 1 - _ až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylový, fenoxylový nebo popřípadě hydrogenovaný naftalenový zbytek, kteréžto zbytky mohou být popřípadě jednou nebo vícekráte substituovány halogenem, trifluormethylem, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 - atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou, cykloalkylový zbytek se . 3 až 8 atomy uhlíku nebo aromatický heterocyklický zbytek, tvořený 5- až 6-člennými kruhovými systémy s jedním nebo několika heteroatomy představovanými-kyslíkem, - -- -sírou nebo popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaným dusíkem a ' s případně nekondenzovaným benzenovým kruhem, kteréžto zbytky mohou být popřípadě substituovány nltroskupinou nebo nižší - alkylovou skupinou s 1 - až- 6 . -atomy uhlíku,
- -R2 - znamená nižší, nasycený ...alkylový zbytek- - s - 1 - až - 6 - atomy - uhlíku, fenylovou skupinu, - která - je - popřípadě - jednou nebo vícekráte - substituována - - nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou nebo zbytkem vzorce
Z
CN a
Rá a Rs které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají nižší - alkylové nebo alkoxylové zbytky vždy s 1 až 6- atomy - uhlíku nebo znamenají zbytek vzorce
Z
-NM-CO~nA^
CN jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu - jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
1- (N-acylkarbamoyl) -2-kyanaziridiny obecného vzorce I jsou ve smyslu vynálezu míněny N-ac-ylderiváty, ve kterých se acylová skupina odvozuje od karboxylových, sulfonových, sulfinových, sulfenových, fosfonových a fosforečných kyselin.
Pokud není jinak zvláště uvedeno, znamená nižší alkylová skupina ve významu substituentů Ri, R2, R3, R4 a Rs samotná nebo v kombinaci, jako je například alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, která má řetězec přímý nebo rozvětvený, zejména však je představována methylovou nebo ethylovou skupinou.
Nižší acylová skupina ve významu substituentů Ri, R2 a R3 znamená samotná nebo v kombinaci, jako je například acyloxyskupina, zbytek organické kyseliny, přičemž 0becně lze uvést alkylkarboxylové kyseliny, arylkarboxylové kyseliny a odpovídající sulfonové kyseliny; výhodný je však acetylový a benzoylový zbytek.
Nasycená nebo nenasycená přímá nebo rozvětvená alkylová skupina ve významu substituentů Ri a R2, která je popřípadě také substituována, může obsahovat 1 až 12 atomů uhlíku. Pro substituovanou nasycenou alkylovou skupinu přichází však výhodně v úvahu skupina —CH2— a — CH2—CH2—, pro substituovanou nenasycenou alkylovou skupinu pak skupina —CH=CH—.
Halogenem se v rámci této přihlášky vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod, výhodně však fluor a chlor.
Cykloalkylovými skupinami ve významu substituentů Ri a R2 jsou výhodně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, - - cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová.
Nasycenými heterocyklickými zbytky ve významu substituentů Ri a - Ř2 jsou 5- až 6-členné kruhové - systémy s - jedním nebo s několika heteroatomy, jako kyslíkem, sírou nebo - dusíkem, -který - může být popřípadě ještě substituován nižší alkylovou skupinou; Výhodně lze uvést - zbytek pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový a morfolinový.
Aromatickými heterocyklickými zbytky ve významu substituentů - Ri a R2 se rozumí výhodně 5- až 6-členné kruhové systémy s jedním nebo - více heteroatomy, jako je - kyslík, síra nebo popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku - alkylovaný dusík, - které mohou být také kondenzovány s benzenovým kruhem.
Výhodnými heteroaromáty jsou furan, thiofen, thiazol, imidazol, pyrazol, pyrrol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, benzothiofen, benzofuran, benzthiazol, indol, isoxazol, a - chinolin. - Výhodnými substituovanými heterocyklickými zbytky ve smyslu vynálezu jsou zbytek
1- methyl-3-nitropyrazolový,
2- methylthiazolový,
1- methyl-S-nitroimidazolový,
3- kyanpyridinový,
2- methylbenzthiazolový,
2-nitrofaronývý,
2-methylsulfonylf uranový,
2- chlorpyridinový,
3- methoKypyridazinový,
3- methylmerkaptopyridazinový, . 3-dichlorthioUenový,
4- ethoxykarbonylpyridinový, r-nitrothiorenývý,
2- methylthiofenový . a 3Uenyl-5-methyliyoxazolový.
Výroba sloučenin podle vynálezu ye provádí reakcí 2-kyalfaziridmů vzorce II
CN
v němž
Z má shora uvedený význam, y isokyanáty nebo isothiokyanáty vzorce III
Y—N=(C = X (III), v němž
X a Y mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle. .
3-Ubbstltuované 2-kyaraziridiny obecného vzorce II se mohou vyrábět o sobě známými metodami, výhodně tím, že se odpovídající v poloze 3 substituované akrylonitrily brómují a . získané 2,3-dibrompropionitrily se uvádějí v reakci s amoniakem.
Používané acylisokyanáty . nebo · . acylisothiokyanáty obecného vzorce III jsou z části novými sloučeninami, . ' které sé ·· vyrábějí o sobě známými postupy. K přípravě acylisokyanátů se používá výhodně odpovídající amid kyseliny, který se uvádí v reakci s oxalylchloridem v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo ethylenchlorid, obecně za varu podzpětným chladičem. Další výrobní metoda vychází ... od · příslušného chloridu kyseliny, který se uvádí v reakci s isokyanátem stříbrným. Acylisothiokyanáty se výhodně vyrábějí reakcí příslušného chloridu kyseliny s rhodanidem, například s rhodanidem draselným.
Jako inertní rozpouštědla se mohou používat například aromatické uhlovodíky, jako toluen a benzen, · nebo ethery, jako diethylether nebo dioxan nebo tetfahydroUofar. Reakce se provádí při teplotách od 0 do 100 °C popřípadě při teplotě varu rozpouštědla, avšak obvykle se provádí při teplotě místnosti, kdy probíhá uspokojujícím způsobem.
Za účelem . převedení . sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci . výhodně s anorganickými nebo organickými bázemi, jako například s methoxidem sodným nebo s hydroxidem sodným.
Vynález dále popisuje veškeré stereoisomerní sloučeniny vzorce I, které vznikají na základě obou asymetrických atomů uhlíku, jakož i atomů dusíku.
Nové sloučeniny vzorce · I mají silné imurostimolační a kancerostatické vlastnosti. Tyto sloučeniny vedou kromě toho ke dráždění kostní · dřeně . a v · důsledku toho dochází k větší tvorbě buněk efythfopoetické řady a k odplavování těchto buněk do periferní oblasti · · proudění· krve. Nové . sloučeniny jsou tudíž použitelné jako účinné látky v léčivech proti infekcím, které jsou způsobovány bakteriemi . a viry a dále jsou použitelné jako kancerostatika.
Za účelem výroby farmaceutických prostředků s imunostimulačmm a kancerostatickým účinkem se účinné látky vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami a směsi se zpracovávají například na tablety nebo dražé, nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo oleji, jako například v olivovém oleji, a plní se do zasouvacích kapslí. Vzhledem k tomu, že účinná látka se v žaludeční šťávě částečně rozkládá, opatřují se přípravky pro orální aplikaci výhodně povlakem, který je rozpustný teprve v alkalickém· prostředí tenkého střeva, nebo se mísí s příslušnou nosnou látkou, jako je například vyšší mastná . kyselina nebo karboxymethylcelulóza. Pevnými nosnými látkami jsou například škrob, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny · (jako · kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly), přičemž přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.
Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla, pufry a látky k regulaci osmotického tlaku. Takovýmito přísadami jsou například fosfátové nebo uhličitanové pufry, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiammtetгaoctoná kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery ·. (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity a chlorid sodný, mannit atd. k regulaci osmotického tlaku.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny:
l-(N-tríflu oracetylkarbamoyl)-2-ky anaziridin,
1- (N-c yk lopennak arbonylkarb amoyl) -2-kyanaziridin,
1- (Nďrifluormethylsulfonylkarbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- (N-mothylsulfony lthionai’bamoyl) -2-kyanazibidin, ,
1- (N-fonylsulfonylthional’bamorl) -2-ayanazibidin>
1- (N-p-kalanannorlkarbamorl- 2-ayanazibidin,
1- (N-cyУlonyp-aaУarbanylkarbamorl )-2-yyayazřbidin,
1- (N-cyУlonntaanarbonylkarbamoyl J---ayanaoibidin,
1- (N-cyllonynylfulfonnlkarbamonl) - 2.-kyayaoibidiy,
1- [ N-- (ΜβηγΡ-'-ιιΚοη-ΙΙ karbamoylj- --kyayaoibidin,
1- (N-aaytylglyyylkarbarooy l) - ---alnaolbidin,
1- (ř^-e-dn^otl^i^lar^ir^c^y^et^z^o^y^lf^a^rl^í^mryl )-2-kyanaoibidin,
1- (N-m-sulfomoylbenУoylkarbamoyll - 2(kyanaoibrdrn,
1- (N-sulfomoylkarbamoyl ]- ---у у naoibidřn,
1- (Г-ШтеПау lau lfarooy 1Ь^^гЬ^^г^с^г^11 -2(Уyanaoiridin,
1- [ N-s-penidinyrulfonylkarbamoyll -2(Уyanaoibidin,
1- (N-morbollnyrulfonylkar bamoyll -2(Уyanaoibrdin,
1- ГN-lenylsullnnylУabaamy)yl ----Уугуaoibidin,
1- (Г—--огту lka rbamoy l) (2-kyanaoíbidiy,
1- (N-‘kуynnarbonylkarbamyyl) ---kyanazibidin, suУyinyl(arS( [ 1- Г N-kabaamyyl - ---kyan azi řidly-,
1- [ Г-'-г-уГОу laay tylkai'bamyyl) (2-kyanaoibidin,
1- [ N-αι--uгylacetylkaгaamoyl- (2-kyanaoibidiy,
1- {N-α-(himylacetylkaгbalmyyl )---kyanazibidin,
1- (N-p-chlnrl nnylaynУylУaraamnyl - ---к yanazibidin,
1- {N-m-toΓylarytylk arbamoyll (2-kyanaziridrn)
1- (N-ftarimiddyrytylkarbamoyl)---куапаокШт,
1- [ N-S-m-niCl’rУonylaaaylyylkaгbamyyl) (2-kyanaziridin, [- [N-(mmУthyitaiaz-l-5-aaenyyyl) (Уaraamyyl - ---kyanazibidin,
1- [ N-( !5-2-tУO-S-methyl-2-(middr;oΓkarbonyl l (Уaraamyyl - --^l^^^i^nazibidiy,
1- [ N-( (l·2уyayyyidin-5-2arbynyl) (Уaraamyyl - (--kyanazibidiУl,
1- ()(2-2yanaziridrn,
1- ( (—--ИгПУ1у lamím naa-bony lkaabamoy l] ---k yanazibidin,
1- [ N-l nnylmerУaptyayetylkaгaamoyl) (2-kyanazibidin,
1- [ N- (4(bi0nnylacetyl) Уabaamyyl - ----^^^i^^azibidin,
- - N- (гУУпоИп-2-kaabonyl] kai?bamoyl ] (2-kyanazrbrdin,
УnbnlУalyyl(ais-[ 1-(N-karaamnyl -1- (N-n-bulylmеnkap-oacetylkaгbamoyl) ---kyanazibřdin,
1- [ N- (drmetУylaminyУabbУnylaynУyl - -Уabaamyyl - --^-^'^Í^nazibidin,
1- (N-dimetУnyylnsl ynnaynУylУaraamyyl - - . (2-kyanazibrdln,
1- (N-kyanacetylУaraamyy 1 - ---kyanazibidrn,
1- (N-dimet]УylaminoacetylУabaamnyl - ---kyanazibidin,
1- (N-p-metУnyylnnylayntylУabaamyyl) ---kyanazibidrn,
1- [ N- (--methylaenztУiazyi(6-karbonyl) -Уabaamyyi - ---kyanazibidin,
1- [ N- (3-l nyyi(5(mnУУyiruг)yazni-4-Уabaamyyi ](--kyanaoiridiy,
1- [ N- (drmnУУyyyl п81угу1уу:^1^(^(^П^;^1 ) Уaraamyyi - ---kyanazibidin bis- [l-( N-karbamoyl) -2-kyanaziridin ] sulfon,
1- [ (N- (piperidinokarbonyl)karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (methyl-N-f enylaminokar bonyl) karbamoyl ]-2-kyanaziridin,
1- (N-p-acetamidobenzoylkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- (N-dimethylaminooxaly lkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- (N-diethylaminokarbonyloxyacetylkarbamoy 1)-2-kyanaziridin,
1- (N-p-methylmerkaptofenylacetylkarbamoy 1) -2-kyanaziridin,
1- (N-suikcinimidoacety lkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1-(N- [3- (5-nitro-2-f uryl) akryloyl ] karbamoyl|-2-kyanaziridin,
1-[N- [ 3- (5-methylsulfonyl-2-f uryl] -akryloylkarbamomoyl)-2-kyanaziridin,
1- [ N- (2-chlorpyridin-6-acetyl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin
1- [ N- (5-methylsulf onyl-2-f uryl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (3-methoxypyridazin-6-karbonyl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- (N-m-chlorfenylsulf enylkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- (N-p-methylfenylsulf enylkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- (N-p-nitrofenylsulfenylkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- (N-p-methylfeny lsulf iny lkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- [ N- (2,3-dichlorthiofen-5-sulfonyl)karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (4-ethoxykarbonylpyridin-6-sulf onyl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (3-nitrothiofen-5-sulf onyl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (2-methylthiofen-5-sulfonyl)karbamoyl ]-2-kyanaziridin,
1- (N-ethylendioxyf osforylkarbamoyl) -2-kyanaziridin,
1- [ N- (3-methylmerkaptopyridazin-6-kar bony 1) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- [ N- (p-N,N-diethylaminokarbonylbenzoyl) karbamoyl ] -2-kyanaziridin,
1- (N-p-acetylbenzoylkarbamoyl-2-ikyanaziiridin,
1- (N-p-benzoylbenzoylkarbamoyl) -2-ikyanazi'ridin,
1- (N-p-acetoxyethylbenzoylkarbamoyl) -žHíyanazrridin, l-(N-p-methoxykarbonylethylbenzoylkarbamoyl) -2-kyanaziridin.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady:
Příklad 1
1- (N-Acetylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
1,76 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 18 ml absolutního toluenu, poté se přidá během asi 10 minut po kapkách roztok 2,2 g acetylisokyanátu v 8 ml toluenu ( za míchání při teplotě mezi 20 a 30 °C), reakční směs se nechá dále míchat asi 30 minut při teplotě místnosti, získaná sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem a roztírá se s abolutním etherem, takto získaný surový produkt (3,6 g, teplota tání 139 až 142 °C) se rozpustí v asi 360 ml 50 °C teplého ethylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, čirý ethylacetátový filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek po odpaření se roztírá s absolutním etherem. Takto se získá 2,9 g l-(N-acetylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 139 až 142 °C.
Příklad 2
1- (N-Pivaloy lkarbamoyl) -2-kyanaziridin
К roztoku 3 g trimethylacetylisokyanátu ve 40 ml absolutního toluenu se přikape při teplotě mezi 20 a 30 °C roztok 1,61 g 2-kyanaziridinu v 30 ml toluenu, směs se míchá dále 1 hodinu při teplotě místnosti, získaný mléčný roztok se odpaří ve vakuu, zbytek po odpaření se pomocí skleněné tyčinky uvede ke krystalizaci, krystalizát se rozetře s etherem a získá se tak 1,82 g l-(N-pivaloylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu, který taje po vysušení při 60 °Č ve vakuu při 136 až 138 °Č.
Příklad 3
1- (N-Chloracety lkarbamoyl) -2kyanaziridin
К 20.4 g 2-kyanaziridinu rozpuštěnému ve
200 ml toluenu se přikape za míchání a chlazení při teplotě mezi 20 a 30 °C během asi minut roztok 36 g chloracetylisokyanátu ve 100 ml toluenu, vzniklá suspenze se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pro199711 dukt se odfiltruje, promyje se toluenem, zbytek na filtru se rozetře s etherem a tak se získá 62 g surového produktu. Tento produkt se přidá do asi 2,5 až 3 litrů 60 °C teplého 60 °C ethylacetátu, směs se krátce povaří, čirý roztok se vyčeří aktivním uhlím, ještě teplý filtrát, který je čirý, se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s absolutním etherem a suší se 1 hodinu při teplotě 70 °C ve vakuu. Takto se získá 39,3 g látky o teplotě tání 152 až 155 °C. Po dalším čištění ' pětiminutovým mícháním se 200 ml ethylacetátu při 60 °C roztírání krystalů s etherem se po vysušení ve vakuu při 70 °C získá 28,9 g 1(N-chloracety lkarbamoyl) -2-kyanaziridinu o teplotě tání 152 až 155 °C.
Příklad 4
1- (N- Die h lorac et ylkarbamoy 1) -2kyanaziridin
K roztoku 2 g 2-kyanaziridinu ve 20 ml toluenu se přikape při teplotě mezi 20 a 30 °C roztok 4,62 g dichloracetylisokyanátu v 10 mililitrech absolutního toluenu, směs se míchá dále 30 minut při teplotě místnosti, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem, ještě vlhký zbytek na filtru se rozetře s etherem a tak se získá 5,3 g surového produktu.
6,3 gramu této látky se rozpustí v 300 ml horkého ethylacetátu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, vše se krátce povaří, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek - se rozetře s etherem a tak se získá 5 g bílého 1- (N-dich toracety lkarbamo yl) -2-kyanáziridinu o teplotě tání 164 až 166 °C.
Příklad 5
1- (N-Trichloгacetylkarbamoyl) -2kyanaziridin
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se získá z 1,62 g kyanaziridinu 4,5 g trichloracetylisokyanátu a jednohodinovým dalším mícháním 2,82 g l-fN-trichloracetylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 150 až 152 °C.
Příklad 6
1- (N-ClUoracety lkarbamoyl) -2-kyan-3-methylaziridin
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 se získá z 3,3 g surového 2-kyan-3^^(^1^hylazi^idinu (cis-trans směs isomerů) ve 30 ml toluenu a 4,8 g chloracetylisokyanátu v 15 ml toluenu, 4 g bílého l-[N-chloracety lkarbamoyl) -2-kyan-3-methylaziridinu, který po vysušení při 60 °C ve -vakuu taje při 110/120/125 °C. Podle NMR spektra sestává směs isomerů z asi 75 % cis-formy a asi 25 % trans-formy.
se - vyrábí . následujícím způsobem:
K 67 g krotonitrilu, který podle NMR spektra obsahuje asi 40 % trans-formy a asi - - 60 °/o cis-formy, se za míchání při 25 °C během 2 hodin přikape 160 g bromu, směs se nechá dále míchat 1 hodinu při teplotě 30 °C a ponechá se přes noc při 25 °C. Takto získaný surový nitril kyseliny 2,3-dibrommásélné se jako takový používá pro příští - reakční stupeň.
K 630 ml asi 7 - N metanolického roztoku amoniaku se při teplotě 10 až 15 °C za míchání přidá přikapáním roztok 204,3 g surového nitrilu 2,3-dibrommáselné kyseliny ve 200 ml methanolu, teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se při této teplotě míchá 1 hodinu. Potom se za míchání nechá přitéci 250 ml triethylaminu, směs se vaří tři ji půl hodiny pod zpětným chladičem, roztok se odpaří při teplotě lázně 30 °C ve vakuu, odparek se dvakrát vyvaří vždy se 700 ml etheru, hydrobromid triethylaminu se odfiltruje, spojené etherické filtráty se vyčeří aktivním uhlím, uhlí se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Takto získaný odparek se rozpustí v 600 ml chloroformu, roztok se protřepává -se . 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, organické fáze se oddělí, vysuší - se síranem sodným, zpracuje se s aktivním uhlím a čirý filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě lázně 35 °C. Takto se získá 56,25 g olejovitého. . surového- 2-kyan-3-methylazčridinu.
P ř í k 1 a d 7
1- (N-Benzoylkarbonyl) -2-kyanaziridin
K 2,04 g- 2-kyanaziridinu rozpuštěného v 60 ml absolutního toluenu se přikape během 10 minut při teplotě mezi 20 a 30 °C za míchání roztok 4,4 g benzoylisokyanátu ve 30 militrech toluenu, reakční směs se ponechá dále míchat 30 minut při teplotě místnosti, vzniklý reakční produkt se odfiltruje, promyje se toluenem a ještě vlhký produkt z filtru se roztírá s . etherem, přičemž se získá
5,3 g surového produktu- Tento produkt se rozpustí v 300 ml horkého benzenu, málo rozpustné podíly se odfiltrují a čirý filtrát se ochladí za účelem krystalizace. Po 30 minutách se krystaly odfiltrují, promyjí se benzenem - a- - etherem a tak se získá 2,8 g bílého 1- [ N-benzoy lkarbamoyl) -2-kyanaziridinu o teplotě tání 144 až 146 °C (po vysušení ve vakuu při 60 °C).
Příklad 8
1- (N-4-Methylbenzoy lkarbamoyl) -2-kyanaziiridin
Analogickým postupem jako v příkladu 7 se z 2,04 g 2-kyanaziridinu rozpuštěného ve 150 ml toluenu a z roztoku 4,84 g 4-methyl199711 benzoylisokyanátu ve 40 ml toluenu získá po jednohodinové reakční době při teplotě místnosti 5 g surového produktu o teplotě tání 177 až 180 °C. 0,5 g tohoto produktu se vyvaří v 30 ml benzenu, nerozpuštěné podíly se odfiltrují a horký filtrát se nechá krystalizovat. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí se benzenem a etherem a získá se 0,1 g produktu o teplotě 178 až 180 °C.
Příklad 9
1- (N-4-Chlorbenzy lkarbamoyl) -2-kyanaziridin
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 se z 2,04 g 2-kyanaziridinu rozpuštěného ve 100 ml toluenu a z roztoku 5,45 g p-chlorbenzoylisokyanátu v 50 ml toluenu po jednohodinové reakční době při teplotě místnosti získá 5,8 g l-(N-4-chlorbenzoylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu, který nevyžaduje žádné další čištění. Teplota tání 160 až 162 stupňů Celsia.
Příklad 10
1- (N-3-Nltrobenzoylkarbamoyl) -2-kyana'ziridin
К 2,04 g 2-kyanaziridinu rozpuštěného v 50 ml absolutního toluenu se přikape za míchání během asi 10 minut při teplotě mezi 20 a 30 °C roztok 5,8 g m-nitrobenzoylisokyanátu ve 100 ml toluenu, směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje se toluenem a rozetře se s etherem. Takto se získá 4,8 g bílého 1- (N-3-nitrobenzoy lkarbamoyl) -2-kyanaziridinu o teplotě tání 156 až 158 °C (po l,5hodinovém sušení ve vakuu při 70 °C).
Příklad 11
1- (N-2,4-Dichlorbenzoylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
Analogickým postupem jako v příkladu 10 se z 2,04 g 2-kyanaziridinu rozpuštěného v 50 ml absorutního toluenu a z roztoku 6,48 g 2,4-dichlorbenzoylisokyanátu v 75 ml toluenu získá po jednohodinovém dalším míchání při teplotě místnosti 4,7 g l-(N-2,4-dichlorbenzoylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklad 12
1- (N-2-Thiofenkarbonylkarbamoyl ]-2-kyanaziridin
К 2,76 g thiofen-2-karbonylisokyanátu rozpuštěného ve 45 ml absolutního toluenu se po kapkách přidá za míchání při teplotě 20 až 30 °C roztok 1,22 g 2-kyanaziridinu ve 30 mililitrech toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, získaná sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem a produkt se rozetře s etherem. Takto se získá
3,4 g 1- (N-2-thiofenkarbonylkarbamoyl) -2-kyanaziridinu o teplotě tání 156 až 160 °C, který obsahuje ještě malé množství thiofen2-karboxamidu.
Thiofen-2-karbonylisokyanát se vyrábí dále popsaným způsobem:
33.1 g thiofen-2-karboxamidu (teplota tání 179 až 180 °C) se vaří s 38 g oxalylchloridu ve 105 ml ethylenchloridu 6 hodin pod zpětným chladičem, poté s rozpouštědlo ve vakuu odpaří a zbytek se podrobí frakční destilaci. Při teplotě varu 98 až 100°C/1600 Pa přechází 33,4 g thiofen-2-karbonylisokyanátu.
Příklad 13
1- [ N- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolylkarbonyl) -karbamoyl ] -2-kyanaziridin
2,8 g surového l-methyl-3-nltropyrazol-4-karbonylisokyanátu o teplotě tání 55 až 59 stupňů Celsia se rozpustí ve 100 ml absolutního etheru, roztok se zfiltruje za účelem oddělení malého množství nerozpuštěného podílu, přidá se 0,86 g 2-kyanaziridinu ve 20 mililitrech absolutního etheru a vzniklá suspenze se míchá dále 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se směs zfiltruje, krystaly se roztírají s absolutním etherem a pak se zísiká 1,8 g l-[N-(l-methyl-3-nit'ro-4-pyrazolylkarbony 1) karbamoyl ] -2-kyanaziridinu o teplotě tání 58 až 64 CC, který je hygroskopický a obsahuje malé množství l-methyl-3-т1'Горуга2о1-4-кагЬохаппЬи.
l-Methyl-3-nitropyrazol-4-karbonylisokyanátu se vyrábí následujícím způsobem:
10.2 g l-methyl-3-nitro-4-pyrazolkarboxamidu (teplota tání 190 až 192°C) se vaří s 24 g oxalylchloridu ve 120 ml chlorbenzenu (teplota tání 132 °C) po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat, přičemž se získá 1,6 g surového 1-methyl-3-nitropyrazol-4-karbonylisokyanátu o teplotě tání 55 až 59 °C.
Příklad 14
1- (N-Ethoxykarbony lkarbamoyl) -2-kyanaziridin
К 1,12 g 2-kyanaziridinu rozpuštěného ve 30 ml absolutního toluenu se přikape za míchání při teplotě 20 až 30 °C roztok 1,9 g ethoxykarbonylisokyanátu ve 40 ml toluenu, směs se ponechá dále míchat 1 hodinu při teplotě místnosti, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem, rozetře se s etherem a tak se získá 1,85 g l-(N-ethoxykarbony lkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o t. t. 108 až 110 °C.
Příklad 15
1- (N-Chloracety lkarbamoyl) -2-kyan-3-fenylaziridin g surového 2-kyan-3-fenylaziridinu . se rozpustí ve 25 ml absolutního etheru, přikape se za míchání roztok 0,83 g chloracetylisokyanátu v 3,5 ml etheru a smés se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná sraženina se potom odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Takto se získá 1,24 g l-(N-chlrracetyl-karbamryl)-2kyan-3-fenylaziridinu o teplotě tání 153/158/ /165 °C. Podle NMR-spektra sestává směs isomerů z asi 30 % trans- a asi ze 70 % cis-formy.
Příprava 2-kyan-3-fenylaziridinu:
Z nitrilu kyseliny skořicové a bromu se podle literatury . vyrobí 3-fenyl-2,3-dibrompropionitril a ten se používá jako surový produkt (teplota tání 80 až 90 °C). 5,1 g tohoto dibromderivátu se vnese do roztoku plynného amoniaku v 31 ml dimethylsulfoxidu, potom se roztokem vede po dobu 1 hodiny plynný amoniak, pak se přidá 120 ml vody a provádí se 4-krát extrakce vždy · 120 ml etheru. Po odpaření spojených etherických extraktů ve vakuu zbude 2,63 g surového 2-kyan-3-fenylaziridinu. 0,5 g tohoto produktu skýtá . po roztírání s asi 1 ml etheru 0,12 g krystalů o teplotě tání 97 až 100 °C.
Příklad 16
1- (N-Trif luormethylsulf eny 1) -karbamo^i.) -2-kyanaziridin
3.5 g 'trifluormethylsulfenylisrkyanátu se rozpustí ve 35 ml toluenu, k tomuto roztoku se za míchání přikape roztok 1,67 g 2-kyanaziridinu ve 25 ml toluenu (mezi 20 a 30 °C), směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se skleněnou tyčinkou roztírá o stěny baňky a vzniklá suspenze krystalů se ještě 1 hodinu dále míchá při teplotě místnosti. Nyní se produkt odfiltruje, promyje se toluenem, krystalizát se rozetře s petroletherem a tak se získá 2,4 g l-(N-trifluormethylsulfenylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 83 až 85 °C.
Příklad 17
1- (N-Mesy ykarbamoyl j -2-kyanaziridin
1.6 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 16 ml absolutního etheru. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 2,6 g mesylisokyanátu v absolutním etheru. Po 30 minutách dalšího míchání při teplotě místnosti se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se ve vakuu. Výtěžek 2,9 g (65 % teorie ] bílých krystalů o teplotě tání 110 až 112 °C.
Příklad 18
1- (N-4-^I^€^tt^:^]^l^(^]^:^ensulf onylkarbamoy 1) -2-kyanaziridin
K roztoku 1,18 g p-toluensulfonyllsokyanátu v 15 ml absolutního toluenu se za míchání při teplotách mezi 20 a 30 °C přikape roztok 0,408 g 2-kyanaziridinu v 10 ml toluenu, načež se reakční roztok tře skleněnou tyčinkou o baňku, vzniklá suspenze krystalů se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, odfiltruje se, zbytek na filtru se promyje toluenem a krystaly se roztírají s etherem, . přičemž se získá 1,1 g ls(N-4-methylbenzensulfonylkarbamoyl) s2skyanaziridinu o teplotě tání 156 až 158 °C.
P ř í k 1 a d 1 9
1- (N-p-Methoxyf enylsulf ony lkarbamoyl ) -2^-^;^í^naziridin
2,5 g 2-kyanaziridinu se rozpustí ve 25 ml absolutního etheru. K tomuto roztoku se přikape v lázni s ledem 7,15 g p-methoxyfenylsulfonylisokyanátu, který je rozpuštěn v 50 ml absolutního etheru. Po dokončení vylučování krystalů se krystaly odfiltrují při teplotě místnosti, promyjí se etherem a vysuší se ve vakuu. Výtěžek: 8,05 g (85 % teorie). Bílé krystaly mají teploty tání 125 až 129°C (tvorba bublin).
Za účelem přípravy ve vodě rozpustné sodné soli se . rozpustí 0,281 g získané sloučeniny v 5 ml methanolu, přidá se 0,054 g methoxidu sodného a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek skýtá po rozmíchání s absolutním . etherem . 0,2 . g bílých krystalů o teplotě tání 197 až 200°C . (rozklad).
Příklad 20
1- (N-o-Tooylsulf onylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
1,8 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 18 ml absolutního etheru. K tomuto roztoku se přikape v lázni s ledem 4,8 g o-trlylsulfonylisrs kyanátu, který je rozpuštěn v 48 ml absolutního etheru. Po jednohodinovém dalším míchání při teplotě místnosti se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se ve vakuu. Tak se získá 5,05 g (78 % teorie) bílých krystalů, ' které se za účelem dalšího čištění rozpustí . v horké směsi etheru a ethylacetátu. K filtrátu se přidá ligroin až do vzniku zákalu a ochladí se. Takto se získají bílé krystaly o teplotě tání 125 až 129 stupňů Celsia (tvorba bublin).
Analogickým způsobem .. jako je popsán v příkladu 19 se získá ve vodě rozpustná sůl o teplotě tání 89 až 93 °C (rozklad).
Příklad 2 1
1- (N-p-Cřhorfenylsulf onylkarbamoyl ) -2-kyanaziridin
3,2 g 2-kyanaziridinu se nechá reagovat s
9,2 g p-chlorfenylsulfonyiisokyanátu analogicky jako je popsáno shora.
Výtěžek 8,3 g (69 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 122 až 126 °C (tvorba bublin)·.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 19 se získá ve vodě rozpustná sodná sůl o teplotě tání 175 až 179 °C (rozklad).
P říklad 22
1- (N-Ethoxykarbonylthiokarbamoyl) -2-kyanaziridin
3,94 g ethoxykarbonyllsothiokyanátu se rozpustí v 75 ml absolutního toluenu, k tomuto roztoku se přikape při teplotách mezi 20 a 30 °C roztok 2,04 g 2-kyanaziridinu v 50 ml toluenu, směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nyní se získaný krystalizát odfiltruje, promyje se toluenem a krystaly se roztírají s etherem. Takto se získají 4 gramy 1- (N-ethoxykarbonylthiokarbamoy 1) -2-kyanazlridinu o teplotě tání 152 až 155 °C.
Příklad 2 3
1- (N-Benzoylthiokarbamoyl) -2-kyanazirldin
Roztok 2,04 g 2-kyanaziridinu v 75 ml absolutního etheru se přikape do roztoku 4,9 gramů benzoylisothiokyanátu v 75 ml absolutního etheru, směs se dále míchá 1 hodinu (při teplotě místnosti), vyloučený krystalizát se odfiltruje, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 2,7 g l-(N-benzoylthlokarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 135 až 140 °C.
Příklad 24
1- (N-Ethansull onylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
1,4 g 2-kyanaziridinu se rozpustí ve 14 m 1 absolutního etheru. Za chlazení ledem se přikape k tomuto roztoku 3,0 g fthansutlrnylisokyanátu, který je rozpuštěn v 30 ml absolutního etheru. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a vyloučené krystaly se odfiltrují. Po promytí etherem a po vysušení ve vakuu se získá 1,7 g (41% teorie) bílých krystalů o teplotě tání 70 až 73 °C (tvorba bublin).
P říklad 25
1- (N-Ethrxalytkarbamoyl) -2kyanaziridin
Roztok 2,04 g 2-kyanaziridinu v 50 mi absolutního toluenu se přikape při teplotě mezi a 30 °C za míchání do - roztoku 4 - 3 g ethoxykarbonyl-karbonylisokyanátu v 50 ml absolutního toluenu, přičemž se vyloučí bezbarvý olej, který po poškrábání skleněnou tyčinkou o stěnu baňky krystaluje. Vzniklá suspenze krystalů se dále- míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje toluenem a rozetře se ve formě krystalů s etherem, čímž se získá 4,9 g t-(N-ethoxyalytkarbamoyl)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 104 až 106 °C.
Příklad 26
1- (N-Fenylsullonylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
0,82 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 8 ml toluenu a za chlazení ledem se přikapou 2 g ffnylsulfonvlisokyanátu, který je rozpuštěn v 10 ml toluenu. Po . 45 minutách míchání při teplotě místnosti se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se ve vakuu. Tak se získá 1,45 g (53 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 103 až 108 °C.
Příklad 27
1- (N-m-Nitrof enytsutf onylkarbamoyl )-2-kyanaziridin
K roztoku 1,3 g 2-kyanaziridinu v 13 ml absolutního etheru se přikape roztok 4 g m-nitrofenylsullonylisrkyanátu ve směsi sestávající ze 40 ml absolutního etheru a 30 ml toluenu. Směs se míchá při teplotě místnosti až do dokončení vylučování krystalů, potom se krystalický produkt odfiltruje ' a - promyje se etherem. Takto se získá 2,5 g (48 %) teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 100 až 103 °C.
Příklad 28
1- (N-Akryloylkarbamoyl)-2-kyanaziridin
1,6 g surového akryloylisokyanátu se rozpustí ve 30 ml toluenu, přidá se při teplotě 20 až 30 °C roztok 1,12 g 2-kyanaziridinu ' v 10 ml toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, vyloučený- krystalický produkt se odfiltruje, promyje se toluenem, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 2,06 - g žádané sloučeniny o teplotě tání 158 až 160 -°C, která je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak po přidání 2 N roztoku hydroxidu sodného v nadbytku přechází do roztoku.
Příklad 29
1- (N-Cinna m oyykarbamoyl) -2-kyanaziridin
K 2,5 g cinnamrylisokyanátu ve 20 ml - toluenu (roztok), se přikape za míchání při teplotě mezi 20 a 30 °C roztok 0,98 g 2-kyanaziridinu ve 20 ml toluenu, vzniklá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, po199711 tom se odfiltruje, produkt na filtru se promyje toluenem, krystalizát se rozetře s absolutním etherem, suší se 1 hodinu při teplotě 50 °C ve vakuu . a tak . se získá 1,9 g surového produktu o teplotě tání 134 až 136 . °C. Tento produkt se krátce povaří s 50 ml ethylacetátu, přidá se aktivní uhlí a čirý horký ethylacetátový filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se roztírá s absolutním etherem. Tak se získá 1,2 . _ g žádané látky o teplotě tání 163 až 164 °C, která je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak přidáním . nadbytku 2 N roztoku hydroxidu sodného se rozpouští.
Příklad 30
1-(N-Ethoxykarbonylacetylkarbamoyl) -2-kyanaziridin g ' ethoxykarbonylacetylisokyanátu se rozpustí ve 40 ml toluenu, při teplotě 20 až 30 °C se za míchání přidá roztok 1,73 g 2-kyanaziriďinu ve 20 ml toluenu, přičemž asi po 5 minutách se vyloučí olejovitá sraženina, která roztíráním pomalu ztuhne. Takto získaná suspenze se dále míchá . 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje toluenem a pevný produkt se _ roztírá s absolutním etherem. Takto se . získá 3,7 g žádané látky o teplotě tání 121 _ až 123 °C, ' která se ve vodě prakticky nerozpouští, . _ avšak ve zředěném vodném ’ roztoku '' hydroxidu sodného je rozpustná.
Ethoxykarbonylacetylisokyanát, který se používá ' jako výchozí látka, se vyrobí následujícím ' způsobem:
26,2 g ethoxykarbonylacetamidu (teplota tání 46 až 50 °C), 80 ml ethylenchloridu a 25 g oxalylchloridu se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem, ethylenchlorid se odpaří ve vakuu a pevný zbytek po odpaření se destiluje ve vakuu. Teplota varu 66 °C/13,3 Pa. Při této teplotě přechází 8,2 g ethoxykarbonylacetylisokyanátu ve formě destilátu.
Příklad 31
1- (N-Methylsulfonylacetylkarbamoy 1) -2-kyanaziridin
6,52 g surového methylsulfonylacetylisokyanátu se rozpustí v 60 ml toluenu, nerozpuštěný olej se oddělí, k tomuto roztoku se za míchání při teplotách mezi 20 a 30 °C přidá roztok 1,36 g 2-kyanaziridinu ve 20 ml toluenu, směs se míchá při teplotě místnosti dále 1 hodinu, získaný, polopevný produkt se rozetře s čerstvě destilovaným toluenem, získaná pevná látka se odfiltruje, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 1,4 g žádané sloučeniny o teplotě tání 126 až 128 °C, která je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak rozpouští se ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného.
M^e^l^,^]^í^i^]^i^_o]^i^;^<acetylisoky<anát, který se používá jako výchozí látka, se získá · následujícím způsobem:
16,44 g mtthylsulfonacetamidu (teplota tání 113 až 114,0C] se . suspenduje v 60 ml ethylenchloridu, pomalu se přidá 11,6 g oxalylchloridu, směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem, ze získaného roztoku se ve vakuu oddestiluje ethylenchlorid a tak se získá 16,7 g surového methylsulfonylacetylisokyanátu.
P ř í k 1 a d 3 2
1- (N-p-Ethoxykarbonylbenzoy lkarbamoyl) -2-kyanaziridin
K 1,1 g surového 4-ethoxykarbonylbenzoylisokyanátu, který je rozpuštěn v 10 ml toluenu, se přikape za míchání při teplotě mezi 20 a 30 °C 0,34 g roztoku 2-kyanazirldinu v 10 ml toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přičemž se mezitím přidá dalších 10 ml toluenu, aby získaná kaše byla míchatelná. . _ Potom se směs zfiltruje, produkt se promyje toluenem, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 1,1 g žádané látky o teplotě tání 146 až 148 °C, která obsahuje malé množství l-(N-p-methoxykarbonylbenzoylkarbamoy 1) -2-ky anaziridinu. Získaná látka je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak je rozpustná ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného.
4-Ethoxykbrbonbtbenzoylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
9,7 g surové 4-e1:hoxykarbonylbenzoové kyseliny (teplota tání 168 až 170°C) se vaří se 40 g SOClž a 0,2 ml triethylaminu 3 hodiny pod zpětným chladičem (přičemž se již po 30 minutách získá čirý roztok), nadbytečný SOCI2 se odpaří, olejovitý zbytek po odpaření se rozpustí ve 20 ml dioxanu, tento roztok se přikape do 200 ml koncentrovaného vodného amoniaku (při teplotě 0 až 10 stupňů Celsia), směs se ponechá při této teplotě 30 minut dále míchat, potom se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ledovou vodou a tak se získá 9,5 g surového 4-ethoxykarbonylbenzamidu o teplotě tání 176 až 178 °C.
Tento takto získaný amid (9,5 g) se vaří s 20 ml ethylenchloridu a 7,3 g oxalylchloridu 6 hodin pod zpětným chladičem, potom se ethylenchlorid odpaří ve vakuu a tak se získá 9,85 g olejovitého zbytku, tj. surového 4lethoxykbrbonbtbenzoylikokyanUtu.
Příklad 33
1- (N-Cyklohexankarbonylkarbamoyl)-2-kyanaziridin
K roztoku 3,2 g cyklohexankarbonylisokyanátu v 50 ml toluenu se za míchání při teplotě 20. až 30 óC přikape roztok 1,41 . g . 2199711
-kyanaziridinu ve 20 ml toluenu, směs se dále míchá 15 minut pří teplotě místnosti, potom se oddělí malé množství vyloučené mazlavé hmoty, čirý roztok se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a krystalizát, který se mezitím vyloučí, se odfiltruje. Promyje se toluenem, krystalizát se rozetře s absolutním etherem a suší se 1 hodinu při teplotě 5O'°C ve vakuu. Tak se získá 3,2 g žádané látky o teplotě tání 142 až 144 °C, která je ve vodě prakticky nerozpustná avšak rozpouští se ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 34
1- (N-n-Butylsulf onylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
1,5 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 15 ml absolutního etheru a za chlazení ledem a za míchání se přidají 4 g n-butylisokyanátu rozpuštěné ve 40 ml absolutního etheru [po kapkách). Po jednohodinovém následujícím míchání při teplotě místnosti se čirý roztok zahustí a olejovitý zbytek se pomocí etheru a ligroinu uvede ke krystalizací. Produkt se odfiltruje a promyje se směsí etheru a ligroinu. Tak se získá 2,0 g (40 % teorie) produktu o teplotě tání 80 až 85 °C.
Příklad 35
1- (N-- Me tho x у be nzoo Ha a bamoyl) -2-kyanaziridin
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z 2,04 g 2-kyanaziridinu (v 50 ml toluenu, roztok) a z roztoku 5,35 g p-methoxybenzoylisokyanátu v 75 ml toluenu po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti získá
3,5 g žádané látky o teplotě tání 130 až 132 stupňů Celsia (bez čištění ethylacetátem).
Příklad 36
1- (N-anPernaiikarbonylkarbamoyl) -2-kyanaziridinu
Analogickým postupem jako v příkladu 14 se · z 0,81 g 2-kyanaziridinu (rozpuštěného v 8 ml toluenu) a z roztoku 1,7 g n-pentankarbonylisokyanátu v 17 ml toluenu (bez čištění etherem) získá 1,6 g žádané sloučeniny o teplotě tání 143 až 144 °C.
n-Pentankar.bonylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá šestihodinovým vařením 12 g amidu kapronové kyseliny (o teplotě tání 99 až 101 °C) s 8,1 ml oxalylchloridu ve 42 ml ethylenchloridu pod zpětným chladičem, oddestilováním rozpouštědla a frakcionací zbytku. Výtěžek 5,5 g, teplota . varu 60 až 63°C/2260 Pa.
Příklad 37
N,N‘-bis- (l^-Karbonyl-2-kyanaziridinyl) sulf anilamid g 4-isokyanatofenylsulfonylisokyanátu se rozpustí ve 100 ml absolutního etheru a k tomuto roztoku se při teplotě -|-5 °C přikape roztok 2 g 2-kyanaziridinu ' ve 100 ml absolutního etheru. Po dvouhodinovém míchání se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se ve vakuu. Takto se získá 3,9 g produktu o teplotě tání 97 stupňů Celsia (rozklad).
Příklad 38
1- (N-Fenoxyaceey lkarbamoyl) -2-kyanaziridin
1,26 g 2-kyanaziridinu se rozpustí ve 20 mililitrech toluenu, načež se za míchání tento roztok při teplotě mezi 20 a 30 °C přidá do roztoku 3,3 g fenoxyacetylisokyanátu ve 40 ml .toluenu, po 1 hodině dalšího míchání při teplotě místnosti se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se toluenem, reakční produkt se rozetře s absolutním etherem a získá se tak po vysušení 3,6 g žádané látky o teplotě tání 134 až 136 °C.
Příklad 39
1- (N-p-Chlorf enoxyacetylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
0,7 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 5 ml etheru a tento roztok se . přikape k míchanému roztoku · sestávajícímu z 1,85 g p-chlorfenoxyacetylisokyanátu v 5 ml etheru při teplotě místnosti, směs se 1 hodinu míchá a vyloučený reakční produkt se odfiltruje, promyje se absolutním etherem. Takto se získá po vysušení 2,1 g žádané sloučeniny o teplotě tání 152 až 155 °C, která je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak rozpouští se v zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného.
p-Chlorfenoxyacetylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
3,72 g p-chlorfenoxyacetamidu o . teplotě tání 139 až 140 °C se suspenduje v . 35 ml ethylenchloridu, přikape se 2,1 ml oxalylchloridu, směs se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem, nadbytečný oxalylchlorid se oddestiluje a zbytek se podrobí frakční destilaci ve vakuu. Při 120 °C/1,3 Pa se získá 2,73 gramů žádaného p-chlorfenoxyacetylisokyanátu.
Příklad 40
1- (N-C yk lohe xy tac c et^Hk i ) -2-kyanaziridin
1,14 g 2-kyanaziridinu se rozpustí ve 14 mililitrech toluenu, · tento roztok se za míchání při teplotě místnosti přidá do roztoku
2,8 g ckklohexylacetylisokycnátu ve 30 ml toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu, vyloučemž se získá 2,8 g žádané látky o teplotě nem a nakonec se rozetře s etherem, přičemž se získá 2,8 g žádané látky o teplotě tání 142 až 144 °C. Produkt je ve vodě prakticky nerozpustný, avšak ve zředěném roztoku hydroxidu sodného ve vodě je rozpustný. Látka je znečištěna v malé míře látkou obsahující chlor.
Cyklohexylacetylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
К 14,1 g amidu kyseliny cyklohexyloctové ve 40 ml ethylenchloridu se opatrně přidá
14,5 g oxalylchloridu a reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Nadbytečný oxalylchlorld se odpaří ve vakuu a zbytek po odpaření se frakcionuje ve vakuu. Při 48 až 50°C/6,7 Pa se získá 11,6 g cyklohexylacetylisokyanátu.
Příklad 41
1- (N-Dodekanoylkarbamoyl ] -2-kyanaziridin
Roztok 1 g 2-kyanaziridinu v 10 ml toluenu se přidá při teplotě pod 25 °C к míchanému roztoku 3,3 g dodekanoylisokyanátu ve 40 ml toluenu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, vyloučená látka se odfiltruje, promyje se toluenem, získaný reakční produkt se rozetře s etherem a tak se získá 2/2 g žádané látky o teplotě ítftní 140 až 143 °C.
Dodekanoylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
19,9 g amidu kyseliny laurové (teplota tání 104 až 105°C) se suspenduje ve 40 ml ethylenchloridu, přidá se při 0°C po částech
14,5 g oxalylchloridu, směs se pomalu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž po 2 hodinách vzniká čirý roztok, který se vaří celkem 6 hodin pod zpětným chladičem, načež se nechá vychladnout přes noc, získaná suspenze se odpaří ve vakuu a tak se získá 23,5 g odparku. 21 g odparku se frakcionuje ve vakuu. Při 98 až 101 °C/6,7 Pa se získá 6,1 g hygroskopického dodekanoylisokyanátu.
Příklad 42
1- (N/J-Naf talenkarbonylkarbamoyl)-2-kyanaziridinu
0,68 g 2-kyanaziridinu v 10 ml toluenu se při teplotě 25 °C přidá к míchanému roztoku 1,97 g naftalen-2-karbonylisokyanátu ve ml toluenu, směs se míchá 1 hodinu, vyloučený materiál se odfiltruje, promyje se toluenem, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 1,9 g žádané látky o teplotě tání 164 až 166 °C.
Naftalen-2-karbonylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
17,1 g naftalen-2-karboxamidu (teplota tání 190 až 192 °C) se vaří ve 40 ml ethylenchloridu s 14,5 g oxalylchloridu 6 hodin pod zpětným chladičem, přičemž po 2 hodinách vznikne čirý roztok. Nadbytečné rozpouštědlo se nyní oddestiluje a pevný zbytek po odpaření se podrobí frakční destilaci ve vakuu. Při 120 až 122°C/4 Pa se získá 1,8 g naftalen-2-karbonylisokyanátu.
Příklad 43
1- [ N- (5,6,7,8-Tetrahydronaf talen-2-karbonyl)karbamoyl]-2-kyanaziridin
0,41 g 2-kyanaziridinu se rozpustí v 10 ml toluenu a tento roztok se při teplotě místnosti přidá к roztoku 1,2 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karbonylisokyanátu ve 20 ml toluenu, směs se míchá 1 hodinu, vyloučená látka se odfiltruje, promyje se toluenem, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 0,9 g žádané látky o teplotě tání 166 až 168 stupňů Celsia. Sloučenina je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného se rozpouští.
5,6,7,8-Tetrahydronaftalen-2-karbonylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
3,8 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxylové kyseliny se vaří s 11,5 g SOC12 2 hodiny pod zpětným chladičem, roztok se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se frakcionuje ve vakuu. Při 108 až 110°C/4 Pa se získají 3 g odpovídajícího chloridu karboxylové kyseliny. Ten se rozpustí ve 30 ml absolutního etheru, do roztoku se zavádí asi 45 minut za míchání plynný amoniak, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a promytý produkt se roztírá s vodou. Takto se získá 2,2 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu o teplotě tání 139 až 141 °C. Tato látka se vaří v 5 ml methylenchloridu s
1,9 g oxalylchloridu (suspendován) 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se Čirý roztok vaří dále 2 hodiny, odpaří se ve vakuu a frakcionuje se olejovitý zbytek ve vakuu. Při 118 až 120 аС/б,7 Pa se získá 1,2 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karbonylisokyanátu.
Příklad 44
1- (N-2-Furoylkarbamoyl) -2-kyanaziridin
Roztok 0,7 g 2-kyanaziridinu ve 3 ml ab2S solutního etheru se přidá při teplotě místnosti k míchanému roztoku 1,37 g 2-furoylisokyanátu v 7 ml absolutního etheru. Smés se míchá dále 1 hodinu, vyloučený materiál (2,22 g) se odfiltruje, roztírá se s asi 10 ml absolutního etheru, zfiltruje se a. pak se získá 1,6 g žádané látky o teplotě tání 148 až 150 °C, která je ve vodě prakticky nerozpustná, avšak rozpouští se v zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného.
Příklad 45
1- (N-2-Benzofuroy lkarbamoyl )-2-kyanaziridin
Roztok 1,36 g 2-kyanaziridinu v 15 ml toluenu se přidá při teplotě místnosti do míchaného roztoku 3,74 g 2-benzofuroyli'sokyanátu v 60 ml toluenu, směs se míchá 1 hodinu, vyloučená látka se odfiltruje, promyje se toluenem, rozetře se s absolutním etherem a tak se získá 3,3 g žádané látky o teplotě tání 190 až 192 °C, která se ve vodě prakticky nerozpouští, avšak ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného je ' rozpustná.
2- Benzofuroylisokyanát, který se používá jako výchozí látka, se připravuje tříhodinovým varem 12,2 g benzofuran-2-karboxamidu ve 40 ml ethylenchloridu s 14,5 g oxalylchloridu pod zpětným chladičem, odpařením nadbytečného oxalylchloridu ve vakuu a frakcionací pevného zbytku po odpaření ve vakuu. Při 102 až 104 °C/4 Pa .se získá 9,48 g b-benzofuroviosokyanátu.
Příklad 46
1- (N-3,4-Methylendiooybenzoylkaabamoy 1) -2-kyanaziridin
0,26 g 2-kyanziridinu se rozpustí v 5 ml toluenu a tento roztok se při 0 °C přidá do míchaného roztoku 0,73 g 3,4-methylnzdloxybenzoyllsokyanátu a 25 ml toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu při 0 °C, vyloučený produkt se při teplotě místnosti . odfitruje (0,65 g) a krátkou dobu se povaří s i^p^pylalkoholnm, přičemž zbude 0,2 g žádané látky nerozpuštěno [teplota tání 145 až 153 stupňů Celsia (při 172 °C čirá tavenina)]. Na látce ulpívá malé množství B^-methylendiyyyeezzamidu.
3,4-Mbenziondienz0ybzoolibanyanát, který který se používá jako výchozí látka, se připravuje tříhodinovým varem 1,65 g 3,4-methblenbenoamidu (teplota tání 165 až 167 °C) a . 15 ml oxalylchloridu pod zpětným chladičem, yddnstilováním nadbytečného oxalylchloridu a frakcionací pevného zbytku po odpaření ve vakuu při asi 4 Pa. Získá se 0,98 gramu pevného, silně hygroskopického 3,4-metУylendioУbbenzoylisokyanátu.
P ř í k 1 a d 4 7
1- (N-p-Fe nyWe nzoy ykarbamoy i ) -2-abanaziridin
Roztok 0,83 g 2-kyanaziridinu ve 20 ml toluenu se přidá po částech do míchaného roztoku 2,70 g 4-fnnylbenzoylisokyanátu ve 40 mililitrech toluenu, směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, vyloučený reakční produkt se odfiltruje, rozetře se dvakrát s absolutním etherem a tak se získá 2,4 g žádané sloučeniny (teplota tání 168 až 172 °C).
Použitý 4-fenylbenzoylisokyanát se . získá tříhodinovým varem 19,7 g 4-fenbleenamidu (teplota tání 223 až 224 °C) ve 40 ml ethylenchloridu s 19 g oxalylchloridu pod zpětným chladičem, oddělením nerozpustného podílu, odpařením filtrátu . ve vakuu a frakcionováním zbytku po odpaření ve vakuu. Při teplotě varu 148 až 154 °C/1,3 Pa se tak získá 11,4 . g.
Příklad 48
Analogickým způsobem jako v příkladu 12 se vyrobí následující sloučeniny:
a)
1- (N-n-butoxykarbonylkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 98 až 100 °C, z 2-kyanaziridinu a n-butoxyaarbyzylisokyanátu [teplota varu 54 až 56 °C/2.000 Pa);
b)
1- (N-p-f luorbezoyylaarbomoyl) -2-kyanaziridiz, teplota tání 172 až 174 °C, z 2-kyanaziгidizu a p-fluoreenzoylisokyanátu;
c)
1- (N-o-methylsulf ynylbenooy1karbamoyl) -2-kyanaziridiz, teplota tání 138 až 140 °C, z o-methylsulfonylbenooylisokyanátu a
2- kyanaziridinu, (teplota varu 152 až 154· °C/13,3 Pa);
d)
1- (N-ine Mi oxy асе t ylk arbamo у 1) -2-kyanaziridin, teplota tání 136 až 138 °C,
19Я711
TI
z methoxyacetylisokyanátu (z methoxyacetylchloridu -j- isokyanátu stříbrného) (teplota varu 58 až 60°C/1600 Pa) a 2-kyanaziridlnu;
θ)
1- (N-m-trif luormethylbenzoylkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 158 až 160 °C, z m-trifluormethylbenzoylisokyanátu a
2- kyanazlridinu (teplota tání 54 až 56 °C/40 Pa);
f)
1- (N-o-methylmerkaptobenzoy lkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 130 až 131 °C, z o-methylmerkaptobenzoylisokyanátu a
2- ikyanaziridinu (teplota varu 130 až 132 °C/40 Pa);
g)
1- (N-cyklopropankar bony lkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 135 až 138 °C, z cyklopropankarbonylisokyanátu (z cyklopropankarbonylchloridu -j- Isokyanátu stříbrného) (teplota varu 108 až 110 °C/67000 Pa) a 2-kyanaziridinu;
h)
1- (N-cyklobutankarbonylkarbamoyl )-2-kyanazírldin, teplota tání 147 až 150 °C, z cyklobutankarbonylisokyanátu (z cyklobutylchloridu isokyanátu stříbrného) (teplota varu 97°C/16 000 až 17 330 Pa) a 2-kyanaziridinu;
i)
1- (N-f enoxykarbonylkarbamoy 1) -2-kyanazlridin, teplota tání 134 až 136 °C, z fenoxykarbonylisokyanátu a
2- kyanazlridinu (teplota varu 94 až 96 °C/1870 Pa);
j)
1-(N-fenylacetylkar bamoyl)-2-kyanaziridln, teplota tání 157 až 159 °C, z fenylacetylisokyanátu (z fenylacetylchloridu + Isokyanátu stříbrného) (teplota varu 62 až 66°C/40 Pa) a 2-kyanaziridinu;
k)
1- (N-difenylacetylkar bamoyl )-2-kyanaziridin, teplota tání 156 až 158 °C, z difenylacetylisokyanátu a
2- kyanaziridinu (teplota tání 158 až 160 °C/67 Pa);
l)
1- (N-f enoxyacety lkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 134 až 136 °C, z fenoxyacetylisokyanátu a 2-kyanaziridinu (teplota varu 136 °C/133 Pa);
m)
1- (N-acetoxyacety lkarbamoyl) -2-kyanaziridin, teplota tání 153 až 155 °C, z acetoxyacetylisokyanátu a 2-kyanaziridinu (teplota varu 80 až 83°C/1870 Pa);
n)
1- (N-p-acetoxybenzoylkarbamoyl )-2kyanaziridin, teplota tání 156 až 158 °C, z p-acetoxybenzoylisokyanátu a
2- kyanaziridinu (teplota varu 115 °C/13,3 Pa).
Příklad 49 l-N-Dimethylox^ fosfory lkarbamoyl-2-kyanaziridin
К roztoku 1,62 g 2-kyanazirldin v 36 ml absolutního etheru se přikape roztok 3,6 g dimethoxyfosforyllsokyanátu v 18 ml absolutního etheru při teplotě 5 až 10 °C. Po dvouhodinovém míchání na ledové lázni se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se etherem. Tak se získá 1,85 g produktu o teplotě tání 72 až 76 °C (rozklad).

Claims (2)

1. Způsob výroby l-(N-acylkarbamoylj-2-kyanaziridinů obecného vzorce I (I) v němž
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Z znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a
Y znamená skupinu —CO—Ri, —SO2—R2, —S—CF3 nebo skupinu
O —P—Rd
R5 přičemž
Ri znamená vodík, nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo vícekrát halogenem, alkoxyskupinou . s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylový, fenoxylový nebo popř. hydrogenovaný naftalenový zbytek, kteréžto zbytky mohou být popř. jednou nebo vícekráte substituovány halogenem, trifluormethylem, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aromatický heterocyklický zbytek tvořený 5- až 6člennými kruhovými systémy s jedním nebo několika heteroatomy představovanými kyslíkem, sírou nebo popřípadě alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaným dusíkem a s případně nakondenzovaným benzenovým kruhem, kteréžto zbytky mohou být popřípadě substituovány nitroskupinou nebo nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená nižší, nasycený alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě ' jednou nebo vícekráte substituována nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou nebo zbytkem vzorce
Z
NU-CO-N
CN
R4 a Rs, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají nižší alkylové nebo alkoxylové zbytky vždy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamenají zbytek vzorce
Z
-NH-CO-N
CN jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se 2-kyanaziridiny obecného vzorce II v němž
Z má shora uvedený význam, nechají reagovat s isokyanáty nebo isothiokyanáty obecného vzorce III
Y—N = C=X [ΠΙ], v němž
X a Y mají shora uvedený význam, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1 k . výrobě 1-[N-acylkarbamoyl) -2-kyanaziridinů obecného vzorce I, v němž
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Z znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a
Y znamená skupinu —CO—Ri, —SO2—R2 nebo —SCF3 přičemž
Ri znamená nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou až třikrát atomem halogenu alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, dále znamená fenylový zbytek, který může být popřípadě jednou nebo vícekráte substituován halogenem, trifluormethylem, nitroskupinou, nižší alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, .alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, thiofenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo l-methyl-3-nitropyrazolovou skupinu,
R2 znamená nižší, nasycený alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě jednou nebo vícekráte substituována nižší . alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, nebo nitroskupinou, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se 2-kyanaziridiny obecného vzorce II v němž
Z má v tomto bodě shora uvedený význam, nechají reagovat s isokyanáty nebo -s isothiokyanáty, obecného vzorce III
Y—N=C=X v němž
X a Y mají v tomto bodě shora uvedený význam, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
CS776290A 1976-10-05 1977-09-28 Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines CS199711B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762644820 DE2644820A1 (de) 1976-10-05 1976-10-05 Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben
DE19772727550 DE2727550A1 (de) 1977-06-18 1977-06-18 Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)- 2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199711B2 true CS199711B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=25770972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776290A CS199711B2 (en) 1976-10-05 1977-09-28 Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4282212A (cs)
JP (1) JPS5350153A (cs)
AR (1) AR217085A1 (cs)
AT (1) AT356129B (cs)
AU (1) AU2931477A (cs)
CA (1) CA1092606A (cs)
CS (1) CS199711B2 (cs)
DD (1) DD131927A5 (cs)
DK (1) DK438177A (cs)
ES (1) ES462890A1 (cs)
FI (1) FI772924A7 (cs)
FR (1) FR2367062A1 (cs)
GB (1) GB1547513A (cs)
IE (1) IE45782B1 (cs)
IT (1) IT1087759B (cs)
NL (1) NL7710790A (cs)
NO (1) NO773377L (cs)
NZ (1) NZ185319A (cs)
OA (1) OA05778A (cs)
PL (1) PL110162B1 (cs)
PT (1) PT67108B (cs)
SE (1) SE7711093L (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833986A1 (de) * 1978-08-03 1980-02-21 Boehringer Mannheim Gmbh Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
DE69819192T2 (de) * 1997-06-27 2004-06-09 Amplimed, Inc., Tucson Neue cyanoaziridine zur behandlung von krebs
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US6476236B1 (en) * 2001-11-26 2002-11-05 The Arizona Board Of Regents Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide
US7611849B2 (en) * 2003-05-27 2009-11-03 Point Care Technologies Enhanced cellular assay method for use in flow cytometry or similar instruments using optically resonant particles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406192A (en) * 1962-09-04 1968-10-15 Monsanto Co N-(aroyl) carbamates and thio carbamates
DD110492A1 (cs) * 1974-03-21 1974-12-20

Also Published As

Publication number Publication date
IT1087759B (it) 1985-06-04
DD131927A5 (de) 1978-08-09
CA1092606A (en) 1980-12-30
GB1547513A (en) 1979-06-20
IE45782L (en) 1978-04-05
FI772924A7 (fi) 1978-04-06
FR2367062A1 (fr) 1978-05-05
IE45782B1 (en) 1982-12-01
PT67108A (de) 1977-11-01
AR217085A1 (es) 1980-02-29
NZ185319A (en) 1979-03-16
NO773377L (no) 1978-04-06
US4282212A (en) 1981-08-04
PL110162B1 (en) 1980-07-31
AU2931477A (en) 1979-04-12
ES462890A1 (es) 1978-09-01
PT67108B (de) 1979-03-14
NL7710790A (nl) 1978-04-07
JPS5350153A (en) 1978-05-08
OA05778A (fr) 1981-05-31
PL201285A1 (pl) 1979-03-12
DK438177A (da) 1978-04-06
AT356129B (de) 1980-04-10
SE7711093L (sv) 1978-04-06
ATA706577A (de) 1979-09-15
FR2367062B1 (cs) 1981-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5244908A (en) Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
ES2206469T3 (es) Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.
DE69529770T2 (de) Neues amidinonaphthylderivat oder dessen salz
DE3637679C1 (de) 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsaeure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2629935C (en) (r)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2396257A1 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2012082566A1 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
SU1077565A3 (ru) Способ получени производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей
FI97224B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
NL193583C (nl) Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan.
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
DE69814800T2 (de) Epoxysuccinamid-derivate oder ihre salze
CS199711B2 (en) Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines
AU2008204583A1 (en) Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
US2748125A (en) 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same
HU176881B (en) Process for producing derivatives of urea
DE69402004T2 (de) Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP2955173B1 (en) 1,2-bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
KR20000069544A (ko) 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료
PL176772B1 (pl) Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego
Martinez-Merino et al. NEW 5-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF ETHYL 2, 3-DIHYDRO
SE430503B (sv) Substituerade 2-fenylaminoimidazolin-(2)-er med speciella teraputiska egenskaper, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dem
JPH0859641A (ja) ２−シクロアルキルチアゾリン誘導体