DE2727550A1 - Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)- 2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)- 2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben

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DE2727550A1
DE2727550A1 DE19772727550 DE2727550A DE2727550A1 DE 2727550 A1 DE2727550 A1 DE 2727550A1 DE 19772727550 DE19772727550 DE 19772727550 DE 2727550 A DE2727550 A DE 2727550A DE 2727550 A1 DE2727550 A1 DE 2727550A1
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Uwe Dr Rer Nat Bicker
Rudi Dr Phil Gall
Gottfried Dr Med Hebold
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Description

  • Aus dem DDR-Wirtschaftspatent 110,492 ist bekannt, daß 1-Acyl-2
  • -cyanaziridine cytostatisch wirksam sind. Das beispielhaft genannte 1-Carbamoly-2-cyanaziridin bewirkt bei intravenöser Applikation bei Ratton einen starken Anstieg der Leukozyten und Lympozyten, während die Zahl der Erythrozyten nachzu unverändert bleibt. Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikörper bildenden Milzzellen beobachtet. Dieses Produkt ist deshalb auch als immunstimulierendes Therapeuticum bei Befall durch pathogene Mikroorganismen wie z.B. bei Bakterien-, Virus-, Pilz- und Protozoeninfektionen verwendbar (Deutsche Patenanmeldung P 25 28 460.0).
  • Die geringe Stabilität dieser Substanz in Lösung und die vollständige Unwirksamkeit bei oraler Applikation erweisen sich jedoch als schwere Nachteile dieses Mittels.
  • Es stelle sich deshalb die Aufgabe, ein cancerestatisch und immunstimulierendes Therapeutikum zu finden, das bei gleicher oder gesteigerter Wirksamkeit und geringer Toxizität stabiler ist und sich deshalb einfacher, bevorzugt oral, applizieren läßt Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Gruppe von Derivaten des 1-Carbamoyl-2-cyanaziridine, nämlich die am Carbamoylstickstoff mit einer zusätzlichen Acylgruppe substituierten Verbindungen, bei denen der Carbamoylsaucrstoff gegebenenfalls auch durch Schwefel ersetzt sein kann, diese Aufgabe lösen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb 1-(N-Acylcarbymoyl)-2-cyanaziridene der allgemeinen Formel I in der X ein Sauerstoff- oder - oder Schwefelatom, Z Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe Y die Gruppe -CO-R-1, -SO2-R2-, -SO-R3, -S-R darstellen, wobei R1 Wasserstoff, eine Nitrilgruppe, eine niedere Alkoxy-, $Alkoxycarbonyl- oder N,N-Dialkylaminocarbonylgruppe, eine niedere N-Alkyl-N-Phenyl-oder N,N-Dialkylaminogruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril oder eine niedere N-Acylamino-, N,N-Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- Acyloxy-, N,N-Dialkylaminocarbonyloxy-, Alkylsulfonyl- oder Alkylmercaptogruppe oder eine cJegebenenfalls durch Halogen, Nitro-, Phenyl-, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phenylmercapto- oder Phenyloxygruppe, eine niedere Dialkoxyphosphoryloxy- oder Dialkoxyphosphonogruppe, eine Cycloalkyl-, N-Succinimido- oder N-Phthalimidogruppe oder einen gegebenenfalls e:in- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Phenyl, Nitril, Trifluormethyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylmer Acyloxygruppe substituierten aromat rocyclischen Rest oder den Rest substituiert sein kann, einen Phenyl-, Phenoxy- oder gegebenenfalls hydrierten Naphthalin-Rest, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, 'rrifluormethyl, Sulfamoyl, Nitro, Nitril, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, N-Acylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, A]koxycarbonylalkyl-, N,N-Dialkylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Acyl-, Acyloxy- oder AcyloxyalJ'lgruppe, ein dioxygruppe oder durch den Rest substituiert sein können, oder einen Cycloalkyl- oder einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, die gegebenenfalls ein- oder meiirfach durcllIIalocJcn, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylmercapto-, Acyloxy- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein können, R2 eine niedere, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, eine niedere Alkoxycarbonyl- oilcr Acyloxygruppe substituiert ist, eine Cycloalkyi-, eine Amino-, eine niedere Dialkylaminogruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Halogen oder eine Nitr oder den substituiert ist, oder den Rest er einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, R3 eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine niedere Al];yl-, Acyloxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxygruppe, IIalocjen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, niedere Alkyl- oder Alkoxy-Reste oder gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl- oder Phenoxy-Reste, oder den Rest bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusämmen eine niedere Alkylendioxygruppe mit 1-4 Hohlenstoffatomen bilden können, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung derselbcn und pharmazeutische Mittel, die diese Substanzen enthalten.
  • Unter 1-(N-Acyl-carbamoyl)-2-cyanaziriden der allgemeinen Formel I sind im Sinne der Erfindung N-Acyl-Verbindungen zu verstehen, deren Acyl-Rest sich von Carhon-, Sulfon-, Sulfin-, Sulfen-, Phosphon- und Phosphorsauren ableiten.
  • Soweit nicht gesondert angegeben, bedeutet eine niedere Alkylgruppe der Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 für sich allein oder in Kombinationen, wie z.B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl, N-Alkylamino, N,N--Dialkylainino, Acyloxy, N-Acylamino, Dialkoxyphosphoryloxy oder Dialkoxyphophono, eine Gruppe mit 1 - 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 - 4 C-Atonen, die geradkettig oder verzweigt ist, insbesondere jedoch die Methyl- oder Äthylgruppe.
  • Eine niedere Acylgruppe der Substituenten R1, R2 und R3 bedeutet für sich allein oder in Kombinationen wie z.B. Acyloxy oder N-Acylamino, den Rest einer organischen Säure, wobei im allgemeinen Alkylcarbonsäuren, Arylearbonsäuren und entsprechende Sulfonsäuren zu nennen sind, bevorzugt ist jedoch der Accyl-und Benzoyl-Rest.
  • Eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe der Substituenten R1 und R2, die gegebenenflls auch substituiert ist, kann aus 1 - 12 Kohlenstoffatomen bestehen. Für die subhstituierte gesättigte Alkylgruppe kommt jedoch bevorzugt die -CiI2- und -CH2-CH2-GruPPe in Frage, für eine substituierte ungesättigte Alkylgruppe die -CH=CH-Gruppe.
  • Unter Halogen wird im Rahmen dieser Anmeldung Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden, vorzugsweise jedoch Fluor und Chlor.
  • Cycloalkylgruppe der Substituenten R1 und R2 sind vorzugsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe.
  • Unter gesättigten heterocyclischen Resten der Substituenten R1 und R2 sind 5 - 6-gliedrige Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, zu verstehen. Bevorzugt ist der Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- und Morpholinrest.
  • Unter aromatischen heterocyclischen Resten der Substituenten R1 und R2 sind vorzugsweise 5 - 6-gliedrige Ringsysteme mit einem oder mehreren TIeteroatomen wie Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls alkylierten Stickstoff zu verstehen, die auch mit einem Benzolring kondensiert sein können.
  • Bevorzugte Heteroaromaten sind Furan, Thiophen, Thiazol Imidazol, Pyrazol, Pyrrol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Benzofuran, Benzthiazol, Indol, Isoxazol und Chinolin.
  • Bevorzugte substituierte heterocyclische Reste im Sinne der Erfindung sind der i-Methyl-3-nitro-pyrazol-, 2-Methyl-thiåzol-, l-Methyl-5-nitro-imldazol- , 3-Cyanpyridin, 2-Methyl-benzthiazol-, 2-Nitro-furan-, 2-Met-hylsulfonyl-furan-, 2-Chior-pyridin-, 3-Methoxypyridazin-, 3-Methylmercapto-pyridazin-, 2,3-Dichlorthiophan-, 4-Äthoxycarbonyl-pyridin-, 3-Nitro-thiophen-, 2-Methyl-thiophen- und der 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-Rest.
  • Unter einem hydrierten Naphthylrest ist vorzugsweise die Tetrahydronaphthalin-Gruppe zu verstehen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzuqsweise durch Reaktion von 2-Cyanaziridinen der Formel II in der Z die obige Bedeutung hat, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel III (III) Y-N-C=X in der X und Y die obige Bedeutung haben bzw. Diisocyanaten der allgemeinen Formel III' in der Y' eine niedere Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylengruppe darstellt oder mit Diisocyanaten der Formel III" wobei R4 die obige Bedeutung hat, in einem incrten Lösungsmittel.
  • Die 3-substituierten 2-Cyanaziridine der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise indem man entsprechende in 3-Stellung substituierte Acrylnitrile bromiert und die erhaltenen 2,3-Dibrompropionitrile mit Ammoniak umsetzt.
  • Die eingesetzten Acyl-isocyanate oder -isothiocyanate der allgemeinen Formel III sind zum Teil neue Verbindungen, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung der Acyl-isocyanate wird vorzugsweise das entsprechende Säureamid mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid oder Äthylenchlorid umgesetzt, im allgemeinen durch Kochen unter Rückfluß. Eine andere Herstellungsmethode geht von dem entsprechenden Säurechlorid aus, das dann mit Silberisocyanat umgesetzt wird. Die Acyl-isothiocyanate werden bevorzugt durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit einem Rhodanid, z.B. Kaliumrhodanid, hergestellt.
  • Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Benzol, oder Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
  • Die Umsatzung erfolgt bei Temperaturen von 0 - 100°C bzw. beim Siederpunkt des Lösungsmittels, wird jedoch normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wo die befriedigend abläuft.
  • Die Verbindung sind weiterhin herstellbar aufgrund der folgenden Reaktionen: 1. Umsetzung eines α-ß-Dihalogenpropionitrils der Formel IV mit einem Acylharnstoff oder Acyl-thioharnstoff der Formel V in denen Z, X und Y clie oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Chlor- oder Bromatem darstellt in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, beispielsweise eines tertiären Amins oder Alkali- oder Erdalkalihydroxydes oder Carbonates. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Äthern, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd zwischen Raumtclnperatur und dein Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Als Lösungsmittel bevorzugt ist ein Überschuß des tertiären Amins, das gleichzeitig als säurebindenden Mittel dient.
  • 2. Ulnsetzung eines Acrylnitrils der >'ormcl VI mit einer Az.i.d der Formel VII in denen Z und Y die obige Bedeutung haben.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch trockenes Erhitzen der Reaktionsmischung, wobei sich aus der Azid VII unter Stickstoffabspaltung das entsprechende Nitren bildet, welches dann mit dem Acrylnitril VI kondensiert.
  • 3. Umsetzung von l-Carbamoyl-2-cyanrrzi ridincn der Formel VIII in der Z und X die obige Bedeutung haben mit aktiven Derivaten der Säure HOY, in der Y die obige Bedeutung hat, unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren 1. Aln aktive Säurederivate kommen insbesondere die Säurehalogenide, -imidazolide, -anhydride und -ester in Frage.
  • 4. Umsetzung von 2-Cyanaziridinen dc Formel IX in der æ die obige Bedeutung hat, mit Carbamoylderivaten der Formel X in der X und -Y die obige Bedeutung hben und V einen aktivierenden Rest darstellt.
  • Als aktivierenden Rest kommt z.B. ein Halogenatom in Frage.
  • Die Umsetzung erfolg im übrigen unter den gleichen Bedingungen wie jm Verfahren 1.
  • Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze setzt man diese vorzugsweise mit anorganischen oder organischen Basen um, wie z.B.
  • mit Natriummethylat oder Natriumhydroxid.
  • Ferner sind Gegenstand der Erfindung sämtliche stereoisomeren Verbindungen der Verbindung der Formel I, die aufgrund der beiden asymetrischen Kohlenstoffatome sowie des Stickstoffatome anfallen.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I weisen stark immunstimulierende und cancerostatische Eigenschaften auf.
  • Sie führen außerdem zu einer Reizung des Knochenmarks mit ver mehrter Bildung von Zellen der crythropoetischen Reihe und Ausschwemmung dieser Zellen in die periphere Blutbahn. Dic neuen Verbindungen sind deshalb als Wirkstoffe in Arzneimitteln gegen Bakterien- und Virusinfektionen sowie als Cancerostatika verwendbar.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender und cancerostatischer Wirkung weiden die Wirkstoffe der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hlifsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst und in Steckkapseln abgefüllt. Da der Wirkstoff sich im Magensaft teilweise zersetzt, werden die oralen Zubereitungsformen vorzugsweise mit einem erst in alkalischen Dünndarmmilieu löslichen Überzug versehen oder ein entsprechender Träqerstoff, wie bei spielsweise eine höhere Fettsäure oder Carboxymethylcellulose, zugemischt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolckulare Fettsäuren (wie Stearinsäurre), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pfanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymers (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Als Injektionsmediuin kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zuasätze wie Stabili sierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Stoffe zur fleguleerung des osmotischen Druckes enth<-iit. Derartige Zusätze sind z.B. Phosphat- oder Carbonatpuffer, Äthanol, Kompplexbildner (wie Äthylendiamintetressigsäure und deren nicht-toxische Salze) hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung und Natriumchlorid, Mannit etc. zur Regulierung des osmotischen Druckes.
  • Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 1-(N-Trifluoracetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1- (N-Cyclopentancarbonyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-(N-Trifluormethylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Methylsulfonyl-thiocarbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Phenylsulfonyl-thiocarbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-p-Cyanbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Cycloheptancarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Cyclooctancarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Cyclohoxylsulfonyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-[N-(Thienyl-2-sulfonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1- (N-Acetylglycyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-(N-p-Dimethylaminobenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-m-Sulfamoylbenzoyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Sulfamoyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Dimethylsulfamoyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Piperidinosulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Morpholinosulfonyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Phenylsulfenyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Formyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1- (N-Cyancarbonyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin Succinyl-bis-[1- (N-carbamoyl) -2-cyanaziridin] 1- (N-a-Naphthylacetyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-(N-u-Furylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-o-Thienylacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N--p-Chlorphellylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-m-Tolylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Phthalimidoacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1- (N-3-m-Nitrophenylacryloyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-tN- (2-Methylthiazol-5-carbonyl) -carbamoylj-2-cyanaziridin 1-(N- (5-Nitro-1-methyl-2-imidazolcarbonyl) -carbamoylj-2-cyanaziridin 1-[N-(3-Cyan-pyridin-5-carbonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-(N-3-α-Furylacryloyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Diäthylaminocarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Phenylmercaptoacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-[N-(4-Biphenylacetyl)-carbamoly]-2-cyanaziridin 1-tN-(Chinolin-2-carbonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin Terephthaloyl-bis-[1-(N-carbamoyl)-2-cyanaziridin] 1-[N-(Dimethoxyphosphoryloxyacetyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-(N-n-Butylmercaptoacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-[N-(Dimethylaminocarbonyloxyacetyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1 - (N-Dimethoxyphosphonoacetyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-(N-Cyanacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Dimethylaminoacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1 - (N-p-Methoxyphenylacetyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-N- (2-Methylbenzthiazol-6-carbonyl) -carbainoylj-2-cyanaziridin 1-[N- (3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbonyl) -carbamoyl]-2-cyanaziridin Bis-[1-(N-carbamoyl)-2-cyanaziridin]-sulfon 1-[N-(Piperidinocarbonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-[N-(N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-(N-p-Acetamidobenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Dimethylaminooxalyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-Diäthylaminocarbonyloxyacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-(N-p-Methylmercaptophenylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-Succinimidoacetyl-carbamoly)-2-cyanaziridin 1-{N-[3-(5-Nitro-2-furyl)-acryloyl]-carbamoly}-2-cyanaziridin 1-{N-[3-(5-Methylsulfonyl-2-furyl)-acryloyl]-carbamoly}-2-cyanaziridin 1-[N-(2-Chlorpyridin-6-acetyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-(N- (5-Methylsulfonyl-2-furyl) -carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-[N-(3-Methoxy-pyridazin-6-carbonyl)-carbamoly]-2-cyanaziridin 1- (N-m-Chlorphenylsulfenyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-(N-p-Methylphenylsulfenyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-p-Nitrophenylsulfenyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1- (N-p-Methylphenylsulfinyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin 1-tN-(2,3-Dichlorthiophen-5-sulfonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-[N-(4-Äthoxycarbonylpyridin-6-carbonyl)-carbamoly]-2-cyanaz iridin 1-tN-(3-Nitro-thiophen-5-sulfonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin 1-tN-(2-Methyl-thiophen-5-sulEonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin l-(N-Athylendioxyphosphoryl-carbamoyl)-2-cyanaziridin l-[N-(3-Methylmercapto-pyridazin-6-carbonyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin l-[N-(p-N,N-Diäthylaminocarbonyl-benzoyl)-carbamoyl]-2-cyanaziridin l-tN-p-Acetylbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin l-(N-p-Benzoylbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin l-(N-p-Acetoxyäthylbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1-(N-p-Methoxycarbonyläthylbenzoyl-carbamoly)-2-cyanaziridin Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • B e i s p i e l 1 1-(N-Acetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin 1.76 g 2-Cyanatiridin in 18 ml abs. Toluol geloest, versetzt man in ca.
  • 10 Min. tropfenweise mit einer Loesung von 2,2 g Acetylisocyanat in 8 ml Toluol (zwischen 20 und 30°C unter Ruehren), laeßt ca. 30 Min.bei Raumtempeatur nachruehren, saugt die erhaltene Fuellung ab, wacscht mit Toluol und reibt sie mit ahs. Aether an, loest die so erhaltene lRohsubstanz (3.6 g, Fp. 139/142°C) in ca, 360 ml 50°C heißem Essigester, behandelt mit Aktivkohle, dampft das klare Essigesterfiltrat im Vacuum ein und reibt deu Eindampfrueckstand mit abs Aether ar1. So erbaeit man 2.9 g 1-(N-Acetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 139/142°C.
  • B e i s p i e l 2 1-(N-Pivaloyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu einer Loesung von 3 g Trimethylacetylisocyanat in 40 ml abs. Toluol tropft man zwischen 20 und 3000 eine Loesung von 1.61 g 2-Cyanatiridin.
  • ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, dampf die erhaltene milchige Loesung im Vacuum ein, reibt den Eindampfrueckstand mit einem Glasstab durch bis Kristallisation eintritt, reibt das Kristallisat mit Aether an und erhaelt so 1.82 g 1-(N-Pivaloyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin welches nach Trocknen bei 60tC im Vakuum bei 136/138°C schrilzt.
  • B e i s p i e l 3 1-(N-Chloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu 20.4 g 2-Cyanaziridin in 200 ml Toluol geleest, tropft nan unter Ruehren und Kuehlen zwischen 20 und 30°C in ca. 30 Min. eine Loesung von 36 g Chloracetylisocyanat in 100 ml Toluol, ruehret die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt dann ab, waescht mit Toluol, reibt den Filterrueckstand mit Aether an und erhaelt so 62 g Rohprodukt. Dieses traegt man in ca. 2.5 bis 3 ltr. 60°C warmen Essigester ein, kocht kurz auf, behandelt die klare Loesung mit Aktivkohle, dampft das klare, noch heiße Filtrat im Vacumm ein, reibt den Eindampfrueckstand mit abs. Aether an und trocknet 1 Stunde bei 70°C im Vacuum.
  • So erhaelt man 39.3 g Substanz von Fp. 152/155°C; nach weiterer Reinigung durch 5 min Ausruehren mit 200 ml Essigester bei 60°C und Anreiben des Kristallisats mit Aether werden nach Trocknen bei 70°C im Vacuum 28.9 g 1-(N-Chloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 152/155°C erhalten.
  • B e i s p i e l 4 1-(N-Dichloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu einer Locsung.von 2 g 2-Cyanaziridin in 20 ml Toluol tropft man zwischen 20 und 30°C eine Loesung von 4.62 g Dichloracetylisocyanat in 10 ml abs. Toluol, ruehrt 30 Min. bei Raumtemperatur nach, saugt die entstandene Faellung ab, waescht mit Toluol, reibt das nocli nutschenfeuchte Produkt mit Aether an und erhaelt so 5.3 g Rohprodukt.
  • 6.3 ü; dieser Substanz loest man in 300 ml einem Essigester, behandelt mit Aktivkohle, kocht kurz auf, saugt heiß .b, dampft das Filtrat in Vacuun ein, reibt den Eindampfrueckstand mit Aether an und erhaelt so 5 g weißes 1-(N-Dichloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 164/166°C.
  • e i s p i e 1-(N-Trichloracetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin In analoger Weise wie in Beispiel 4 erhaelt man aus 1.62 g Cyanaziridin 4.5 g Trichloracetylisocyanat und 1stuendigem Nachruehren 2.82 g 1-(N-Trichloracetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin vom Fp. 150/152°C.
  • B e i s p i e l 6 1-(N-Chloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-3-methyl-aziridin In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhaelt man aus 3.3 g rohem 2-Cyan-3-methyl-aziridin (cis-trans-Gemisch) in 30 ml Toluol und 4.8 g Chloracetylisocyanat in 15 ml Toluol 4 g weißen 1-(N-Chloracetylcarbamoyl)-2-cyan-3-methyl-aziridin, welches nach Trocknen bei 60°C im Vacuum bei 110/120/125°C schmilzt. Nach dem NMR-Spektrum liegt ein Inomorengemisch aus etwa 75 % eis-Form und etwa 25 % trans-Form vor.
  • Die Herstellung des 2-Cyan-3-methyl-aziridins geschicht wie folgt: Zu 67 g Crotonitril, welches nach dem NMR-Spektrum etwa 40 % trans-Form und ca. 60 % cis-Form enthaelt, tropf man unter Ruehren bei 25°C in Verlauf von 2 Stunden 160 g Brom, lacSt 1 Stunde bei 30°C nachruehren und ueber Nach bei 25°C stehen. Das so erhaltene rohe 2.3-Dibrombuttersaeurenitril wird als solches fuer die naechste Stufe verwendet.
  • Zu 630 ml einer ca. 7 11 methanol. Ammoniakloesung tropft man bei 10-15°C unter Ruehren eine Loesung von 204.3 g rohem 2.3-Dibrombutterzacurenitril in 200 ml Methanol, laeßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und ruehrt bei dieser 1 Stunde nach. Man laeßt nun unter Ruehren zuegig 250 ml Triaethylamin zulaufen, kocht anschließend 31/2 Stunden unter Rueckfluß, dampft die Loesung bei 30°C Badtemperatur im Vacuum ein, kocht den Eindampfueckstand 2mal mit je 700 ml Aether aus, saugt das NBr-Salz des Triaethylamins ab, behandelt die vereinigten Aetherfiltrate mit Aktivkohle, saugt die Kohle ab und dampft das Filtrat im Vacuum ein.
  • Den so erhaltenen Eindampfrueckstand loest man in 600 ml Chloroform, schuettelt mit 150 ml gesaettigter waess. NaCl-Loesung, trennt die org.
  • Phase ab, trocknet sie mit Na2SO4, behandelt sie anschließend mit Kohle und dampft das klare Filtrat bei 35°C Padtemperatur im Vacuum ein. So erhaelt man 56.25 g oeliges rohes 2-Cyan-3-methyl-aziridin.
  • B e i s p i e l 7 1-(N-Benzoly-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu 2.04 g 2-Cyanaziridin in 60 ml abs. Toluol geloest, tropft man in 10 min zwischen 20 und 30°C unter Rachren eine Loesung von 4.4 g Benzoylisocyanat in 30 ml Toluol, laeßt 30 Min. bei Raumtemperatur nachruchren, saugt das entstandene Reaktionsprodukt ab, waescht mit Toluol und reibt die noch nutschenfeuchte Substanz mit Aether an, wobei 5.3 g Rohprodukt erhalten werden. Man loest dieses nun in 300 ml heißem Benzol, saugt von wenig Ungeloestem ab und laeßt das klare Filtrat zum Kristallisieren erkalten. Nach 30 Min. Stehen saugt man die Kristalle ab, waescht mit Benzol und mit Aether und erhaelt so 2.8 g weißen 1-(N-Benzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin vom Fp. 144/146°C (nach Trocknen im Vacuum bei 60°C).
  • B e i s p i e l 8 1-(N-4-Methylbenzoyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Analog zu Beispiel 7 erbae)t man aus 2.04 ( 2-Cyanaziridin in 150 mi Toluol geloest und einer Loesung aus 4.84 g 4-Methylbenzoylisocyanat in 40 ml Toluol nach 1 Stunde Reaktionsheit bei Raumtemperatur 5 g Rohprodukt vom Fp. 177/180°C. 0.5 g davon kocht man mit 30 ml Benzol aus, trennt das Ungeloeste ab und laeßt das heiße Filtrat kristallisieren.
  • Man saugt nun die erhaltenen Kristalle ab, waescht mit Benzol und Aether und erhaelt 0.1 g vom Fp. 178/180°C.
  • J3 0 i m' 1 t: 1 9 1-(N-4-Chlorbenzoyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Analog zu Beispiel 7 erhaelt man aus 2.04 g 2-Cyanaziridin in 100 ml Toluol geloest und einer Loenung von 5.45 g p-Chlorbenzoylinocyanat in 50 ml Toluol nach 1 Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur 5.8 g 1-(N-4-Chlorbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin, welches keine weiters Reinigung erfordert. Fp. 160/16200.
  • B e i s p i e 1 10 1-(N-3-Nitrobenzoyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu 2.04 g 2-Cyanaziridin in 50 ml abs. Toluol geloest, tropft man unter Ruchren in ca. 10 Min. zwischen 20 und 30°C eine Loesung von 5.8g m-Nitrobenzoylisocyanat in 100 ml Toluol ein, ruchrt 30 min bei Raumtemperatur nach, saugt das ausgeschiedene feste Produkt ab, waescht mit Toluol und reibt mit Aether an. So erhaelt man 4.8 r weies 1 (N-3-Nitrobenzoylcarbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 156/158°C (nach 1.5 Stunden Trocknen im Vakuum bei 70°C).
  • B e i s p i e l 11 1-(N-2.4-Dichlorbenzoylcarbamoyl)-2-cyan-aziridin Analog zu Beispiel 10 erhaelt man aus 2.04 g 2-Cyanaziridin in 50 ml abs. Toluol geloest, mit einer Loesung von 6.48 g 2.4-Dichlorbenzoylinocyanat in 75 ml Toluol nach 1stuendigem Nachruehren bei Raumtemperatur 4.7 g 1-(N-2.4-Dichlorbenzoyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 130/132°C B e i s p i e l 12 1-(N-2-Thiephencarbonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin 2.76 g Thiophen-2-carbonylisocyanat in 45 ml abc. Toluol geloost, versetzt man tropfenweise unter Ruchren bei 20-30°C mit einer Loesung von 1.22 g 2-Cyanaziridin in 30 ml Toluol, laeßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachruehren, saugt die erhaltene Faellung ab, waescht mit Toluol und reibt anschliepend mit Aether an. So erhaelt man 3.4 g 1-(N-2-Thiophencarbonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 156/160°C, das noch wenig Thiophen-2-carbonsaeurcamid enthaelt.
  • Die Herstellung des Thiophen-2-carbonylisocyanat erfolgt wie nachstehend beschrieben: 33.1 g Thiophen-2-carbonsaeureaid (Fp. 179/180°C) kocht man mit 38 g Oxalylchlorid in 105 ml Aethylenchlorid 6 Stunden unter Rueckflup, dampft dann im Vacumm das Loesungsmittel ab und fraktioniert den Rueckstand.
  • Bei Kp12=98-100°C gehen 33.4 g des Thiophen-2-carbonylisocyanats ueber.
  • B e i s p i e l 13 1-[N-(1-Methyl-3-nitro-4-pyrazolylcarbonyl)-carbamoyl]-2-cyan-aziridin 2.8 g rohes 1-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonylisocyanat vom Fp. 55-59°C loest man in 100 ml abs. Aether, trennt etwas ungeloestes Material ab, gibt t di g 2-Cyanaziridin in 20 ml abs. hether geloest ratur n zu und ruehrt die entstandene Suspension 2 Stunde bei Raumtemperatur nach. Man saugt dann ab, reibt die Kristalle mit abs. Aether an und erhaelt sc 1.8 g 1-[N-(1-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl-carbonyl)-carbamoyl]-2-cyan-aziridin vom Fp. 58/64°C, welches hygroskopisch ist und ein wenig 1-Methyl-3-nitropyrazol-4-carboxamid enthaelt.
  • Das 1-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonylisocyanat wird wie folgt hergestellt: 10,2 g 1-Methyl-3-nitro-4-pyrazolcarboxamid (fp. 190/192°C) kocht man mit 24 ml Oxalylchlorid in 120 ml Chlorbenzol (Kp = 132°C) 5'Stunden unter Rueckfluß, dampft dann das Loesungsmittel im Vacuum ab und laeßt den oeligen Rueckstand kristallisieren, wobei man 11.6 g rohes 1-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonylisocyanat vom Fp. 55/59°C erhaelt.
  • B e i s p i e l 14 1-(N-Aethoxycarbonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu 1.12 g 2-Cyanaziridin in 30 ml abs. Toluol geloest,'tropft man unter Ruehren bei 20-30°C eine Loesung von 1.9 g Aethoxycarbonylisocyanat in 40 ml Toluoyl, laeßt 1 Stunde nachruehren (bei Raumtemperatur), saugt die entstandene Faellung ab, waescht mit Toluol, reibt Mit Aether an und erhaelt so 1.85 g 1-(N-Aethoxycarbonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp.
  • 1o8/1100c.
  • B e i s p i e l 15 1-(N-Chloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-3-phenyl-aziridin 1 g rohes 2-Cyan-3-phenyl-aziridin loest man in 25 ml abs. Aether, tropft unter Ruehren eine Loesung von 0.83 g Chloracetylisocyanat in 3.5 ml Aether zu und laeßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachruchren.
  • Die erhaltene Faellung wird dann abgesaugt, nit Aether gewaschen und im Yacuum getrocknet. So erhaelt man 1.24 g 1-(N-Chloracetyl-carbamoyl)-2-cyan-3-phenyl-aziridin vom Fp. 153/158/165°C. Nach dem NKR-Spektrum liegt ein Isomerengemisch aus ca. 30 % trans- und ca. 70 % cis-Form vor.
  • Herstellung von 2-Cyan-3-phenyl-aziridin: Aus Zimisaeurenitril und Brom wird nach der Literatur 3-Phenyl-2.3-dibrompropionitril hergestellt und dieses als Rohprodukt (Fp.80-90°C) verwendet. 5.1 g dieses Dibromprodukten traegt man in eine Loesung von Ammoniakgas in 31 ml Dimethylsulfoxid ein, leitet dann 1 Stunde lang Ammoniakgas durch die Loesung, versetzt anschließen rnit 120 Lil Wasser und extrahiert 4mal mit je 120 ml Aether. Nach Eindampfen der vereinigten Aetherextrakte im Vacuum verbleiben 2.63 g rohes 2-Cyan-3-phenyl-aziridin.
  • 0.5 g davon geben nach anreiben mit ca. 1 ml Aether 0.12 g Kristalle von Fp. 97/100°C.
  • B e i s p i e 1 16 1- (N-Trifluormethylsulfenyl-carbamoyl) -2-cyan-aziridin 3.5 g Trifluonnethylsulfenylisocyanat löst man in 35 ml Toluol, tropft unter Rühren dazu eine Lösung von 1.67 g 2-Cyanaziridin in 25 ml Toluol (zwischen 20 und 30°C), laeßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachruehren, reibt dann mit den Glasstab an der Kolbenwand und laept die entstandene Kristallsuspension noch 2 Stunde bei Raumtemperatur nachruehren. Run saugt man ab, waescht mit Toluol, reibt das Kristallisat mit Petrolaether an und erhält so 2.4 g 1-(N-Trifluormethylsulfenyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 83/850C.
  • B e i s p i e l 17 1-(N-Mesyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.6 g 2-Cyanaziridin werden in 16 ml abs. Aether geloest. Diese Loesung wird unter Eiskuehlung mit einer abs. aetherischen Loesung von 2.6 g Mesylisocyanat tropfenweise versetzt. Nach 30 Min. Nachruehren bei Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, waescht mit Aether und trocknet im Vacuum. Ausbeute: 2.9 g = 65 % d. Th. weiße Kristalle vom Fp. 110-112°C.
  • B e i s p i e l 18 1-(N-4-Methylbenzolsulfonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Zu einer Loesung von 1.18 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 15 ml abs.
  • Toluol tropft man unter Ruehren zwischen 20 und 30°C eine Loesung von 0.408 g 2-Cyanaziridin in 10 nl Toluol zu, kratzt dann den Kolben der Reaktionsloesung mit einem Glasstab an, ruehrt die dadurch gentstandene Kristallsuspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt ab, taescht mit Toluol und reibt die Kristalle mit Aether an, wobei 1.1 g 1-(N-4-Methylbenzolsulfonyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 156/158°C erhalten werden.
  • B e i s p i e l 12 1-(N-p-Methylphenylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 2.5 g 2-Cyanaziridin werden in 25 ml abs. Aether geloest. Zu dieser Loesung tropft man im Eisbad 7.15 g p-Methoxyphenylsulfonylisocyanat, geloest in 50 ml abs. Aether. Nach Vervollstaendigung der Kristallabscheidung bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und im Vacuum getrocknet. Ausbeute: 8.05 g = 85 % d. Th. weiße Kristalle vom Fp. 125-129°C (Blasenbildung).
  • Zur Herstellung eines wasserlöslichen Natriumsalzes löst man 0,281 g der erhaltenen Verbindung i.n 5 ml Methanol, versetzt mit 0.054 g Natriummethylat und engt dann die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand ergibt nach Ausrühren mit absolutem Äther 0,2 g weine Kristalle vom Fp. 197-200 C (Zers.).
  • 13 e i s p i e 1 20 1-(N-o-Tolylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.8 g 2-Cyanaziridin werden in 18 ml abs. Aether geloest. Zu dieser Loesung tropft man im Eisbad 4.8 g o-Tolylsulfonylisocyanat, geloest in 48 ml abs. Aether. Nach einstuendigem Nachruehren bei Raumtemperatur saugt man die ausgefalenen Kristalle ab, waescht mit Aether und trocknet im Vacuum. Man erhaelt so 5.05 g = 78 % d. Th. weiße Kristalle, die zur weiteren Reinigung in einer warmen Mischung aus Aether und Essigester gelöst werden. Das Filtrat versetzt man mit Ligroin bis zur Trübung und kühlt ab. Man erhält so weiße Kristalle vom Fp.
  • 125-129°C (Blasenbildung).
  • In analoger Weise wie in Beispiel. 19 beschrieben, erhält man ein wasserlösliches Natriumsalz vom Fp. 89-93°C (Zers.).
  • B e i s p i e l 21 1-(N-p-Chlorphenylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 3.2 g 2-Cyanaziridin werden mit 9.2 g p-Chlorphenylsulfonylisocyanat, analog wie vorstehend beschrieben, umgesetzt.
  • Ausbeute: 8.3 g = 69 % d.Th. weiße Kristalle vom Fp. 122-126°C (Blauenbildung).
  • In analoger Weise wie in Beispiel 19 beschrieben, erhält man ein wasserlösliches Natriumsalz vom fp. 175-179°C (Zers.
  • 13 e i e e I. 22 1-(N-Aethoxacarbonyl-thiocarbamoyl)-2-cyan-aziridin 3.94 g Aethoxycarbonylisothiocyanat loest man in 75 ml abs. Toluol, tropft dazu zwischen 20 und 30°C eine Loesung von 2.04 g 2-Cyanaziridin in 50 ml Toluol, ruehrt dann 1 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt nun das erhaltene Kristallisat ab, waescht mit Toluol und reibt die Kristalle mit Aether an. So erhaelt man 4 g 1-(N-Aethoxycarbonyl-thiocarbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 152/155°C (Aufsch.).
  • B e i s p i e 1 23 1-(N-Benzoyl-thiocarbamoyl)-2-cyan-aziridin Eine Loesung von 2.04 g 2-Cyanaziridin in 75 ml abs. Aether tropft man in eine Loesung von 4.9 g Benzoylisothiocyanat in 75 ml abs. Aether, laeßt 1 Stunde nachruehren (bei Raumtemperatur), saugt das erhaltene Kristallisat ab, reibt es mit abs. Aether an und erhaelt so 2.7 g 1-(N-Benzoyl-thiocarbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 135/140°C (Aufsch.) B e i s p i e 1 1-(N-Aethansulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.4 g 2-Cyanaziridin werden in 14 ml abs. Aether geloest. Unter Eiskuehlung tropft ;:ian in diese Loesung 3 g Aethansulfonylisocyanat, geloest in 30 ml abs. Aether. Man ruehrt 30Min. bei Raumtemperatur nach und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Nach Waschen mit Aether und Trocknen im Vacuum erhaelt man 1.7 g a 41 % d. Th. weiße Kristalle vom Ip. 70-73°C (Blasenbildung).
  • B e i s p i e l 25 1-(N-Aethoxalyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Eine Loesung von 2.04 g 2-Cyanaziridin in 50 ml abs. Toluol tropft man zwischen 20 und 30°C unter Ruehren in eine Loesung von 4.3 g Carbaethoxy-carbonylinocyanat in 50 nl abs. Toluol, wobei ein farbloses Oel sich abscheidet, das nach Durchreiben mit dem Glasstab kristallisiert.
  • Man laeßt die entstandene Kristallsuspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nachruehren, saugt dann ab, waescht mit Toluol und reibt die kristalle mit Aether an, wobei 4.9 g 1-(N-Aethoxalyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin vom Fp. 104/106°C erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 26 1-(N-Phenylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Man locst 0.82 g 2-Cyanaziridin in 8 ml Toluol und tropft unter Eiskuehlung 2 g Phenylsulfonylisocyanat, in 10 ml Toluol geloest, zu, Nach 45 Min. Nachruehren bei Raumtemperatur saugt man die ausgeschiedenen kristalle ab, waescht mit Aether und trocknet im Vacuum. Man erhaelt so 1.45 g = 53 % d.Th. weiße Kristalle vom Fp.103-108°C.
  • B e i s p i e 1 27 1-(N-m-Nitrophenylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Zu einer Loesung von 1.3 g 2-Cyanaziridin in 13 ml abs. Aether wird eine Loesung von 4 g m-Nitrophenylsulfonylisocyanat in einer Mischung aus 40 ml abs. hether + 30 ml Toluol getropft. Man ruehrt bei Raumtemperatur bin die Kristallabscheidung vollstaendig ist, saugt ab und waescht mit Aether. I4an erhaelt so 2.5 g = 48 % d. Th. der gewuenschten Verbindung vom Fp. 100-103°C.
  • B e i s p i e l 28 1-(N-Acryloyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.6 g rohes Acrylisocyanat in 30 ml Toluol geloest, versetzt man bei 20-300C mit einer Loesung von 1.12 g 2-Cyanaziridin in 10 ml Toluol, laept 1 Stunde nachruehren (bcj. Raumtemperatur), saugt die ausgeschiedene krist. Substanz ab, waescht mit Toluol, reibt sie mit abs. Aether an und erhaelt so 2.06 g der gewuenschten Verbindung vom Fp. 158/160°C, welche in Wasser praktisch unloeslich ist, aber auf Zusatz von ueberschuessiger 2 N NaOH in Loesung geht.
  • B e i 5 n i e 1 29 Zu 2.5 g Cinamoylisocyanat in 20 ml Toluol geloest, tropft man unter Ruehren zwischen 20 und 3000 eine Loesung von 0.98 G 2-cyanaziridin in 20 ml Toluol, ruehrt die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt dann ab, waescht mit Toluol, reibt das Kristallisat mit abs.
  • Aether an, trocknet 1 Stunde bei 50°C im Vacuum und erhaelt so 1.9 g Rohprodukt vom Fp. 134/136°C. Es wird mit 50 ml Essigester kurz aufgekocht, mit Aktivkohle versetzt und das klare heiße Essigesterfiltrat im Vacuum eingedampft und der Eindampfrueckstand mit abs. Aether angerieben.
  • So erhaelt man 1.2 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 163/154°C, die in Wasser praktisch unloeclich ist, aber auf Zusatz von ueberschuessiger 2 N NaOH in Loesung geht.
  • B e i s p i e 1 30 1-(N-Aethoxycarbonylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 4 g Aethoxycarbonylacetylisocyanat in 40 ml Toluol geloeat, versetzt man bei 20-30°C unter Ruehren mit einer Loesung von 1.73 g 2-Cyanaziridin in 20 ml Toluol, wobei nach etwa 5 min eine ocligc Abscheidung auftritt, die nach Verreiben Allmaehlich fest wird. Die so erhaltene Suspension ruchrt man bei Raumtemperatur noch 1 Stunde nach, saugt dann ab, waescht mit Toluol und reibt das Festprodukt mit abs. Aether an. So werden 3.7 g der gewuensehten Substanz vom Pp. 121/123°C erhalten die in Wasser praktisch unloeslich, in verd. waess. HaOII jedoch localich ist.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Aethoxycarbonylacetylisocyanat wird wie folgt hergestellt: 26.2 g Carbaethoxyacetamid (Fp. 46-50°C), 80 ml Acethylenchlorid und 25 g Oxalylchlorid kocht man 6 Stunden unter Rueckfluß, dampft im Vacuum das Aethylenchlorid ab und destilliert den festen Eindampfrueckstand iu Vacuum. Kp0,1=66°C; bei dieser Temperatur gehen 3.2 g Dentillat von Aethoxycarbonylacetylisocyanat ueber.
  • B e i s p i e l 31 1-(N-Methylsulfonacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 6.52 g rohes Methylsulfonacetylisocyanat loest man in 60 ml Toluol, trennt ungeloestes Oel ab, gibt zu dieser Loesung unter Ruehren zwischen 20 und 30°C eine Loesung von 1.36 g 2-Cyanaziridin in 20 ml Toluol, ruehrt bei Raumtemperatur 1 Stunde nach, reibt die erhaltene, halbfeste Substanz mit frischem Toluol durch, saugt die so erhaltene feste Substanz ab, reibt nie mit abs. Aether an und erhaelt so 1.4 g der gewuenschten Verbindung vom Fp. 126/128°C, die in Wasser praktisch unlocalich ist, sich Jedoch in verd. waess. NaOH Rest.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Methylsulfonacetylisocyanat wird wie folgt erhalten: 16.44 g Methylsulfonacetamid (Fp.113/114°C) suspendiert man in 60 ml Aethylenchlorid, gibt langsam 11.6 g Oxalylchlorid zu, kocht G Stunden unter Rueckfluß, destilliert dann aus der erhaltenen Loesung im Vakuum.
  • das Aethylenchlorid ab und erhaolt so 16.7 g des rohen Methylsulfonacetylisocyanats.
  • B e is p i e 1 32 din Zu 1.1 g rohem 4-Aethoxycarbonyl-benzoylisocyanat in 10 ml Toluol geloßt, tropft maii unter Ruehren zwischen 20 und 30°C 0.34 g einer Loesung von 2-Cyanaziridin in 10 ml Toluol, laeßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach ruehren, wobei inzwischen weitere 10 ml Toluol zugegeben werden, um den entstandenen Brei ruchrachig zu erhalten. Dann saugt man ab, waescht mit Toluol, reibt mit abs. Aether an und erhaelt so 1.1 g dcr gewuenschten, Substanz vom Fp. 146/148°C, die mit wenig 1-(N-p-Methoxycarbonylbenzoylcarbamoyl)-2-cyanaziridin behaftet ist. Die erhaltene Substanz ist in Wasser praktisch unloeslich, jedoch loeslich in verd. waess. NaOH.
  • Das als ausgangsmaterial eingesetzte, rohe 4-Aethoxycarbonylbenzoylisocyanat wird wie folgt erhalten: 9.7 g rohe 4-Aethoxycarbonylbenzoesaeure (Fp. 168/170°C) kocht man mit 40 g SOCl2 und 0.2 ml Triaethylamin 3 Stunden unter Rueckfluß (wobei klare Loesung bereits nach 30 min eIntritt), dampft das ueberschuessige SOCl2 ab, loest den oeligen Eindamprueckstand in 20 ml Dioxan, tropft diese Loesung in 200 ml kenz. waess. Ammoniak (bei 0 bis 10°C), laeßt bei dieser Temperatur 30 min nachruehren, saugt dan ab, waescht mit Eiswasser und erhaelt so 9.5 g rohes 4-Aethoxycarbonylbenzamdi vom Fp. 176/178°C.
  • Dieses no erhaltene Aniid (9.5 g) kocht nan mit 20 nl Aethylenchlorid und 7.3 g Oxalylchlorid 6 Stunden unter Rueckflu, dampft dann dan Aethylenchlorid in Vakuum ab und er'i.aelt co 9.85 g oeligen Rueckstand, naemlich das rohe 4-Aethoxycarbonyl-benzoylisocyanat.
  • B e i s p i e l 33 1-(N-Cyclohexancarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Zu einer Loesung von 3.2 g Cyclohexancarbonylisocyanat in 50 ml Toluol tropft man unter Ruehren bei 20-30°C eine Loesung von 1.41 g 2-Oyanaziridin in 20 ml Toluol, laeßt 15 min bei Raumtemperatur nachruehren, trennt von etwa ausgeschiedener Schmiore ab, ruchrt die klare Loesung 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter und saugt dann das inzwischen ausgeschiedene Kristallisat ab. Man waescht mit Toluol, reibt das Kristallisat mit abs. Aether an und trocknet 1 Stunde bei 50°C im Vakuum. So erhaelt man 3.2 g der gewuenhschten Substanz vom Fp. 142/144°C, die in Wasser praktisch unloeslich ist und sich aber in verd. waess. NaOH loest.
  • B e i s p i e 1 34 1-(N-n-Butylsulfonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.5 g 2-Cyanaziridin werden in 15 ml abs. Aether geloest und unter Eiskuehlung und Ruehren mit einer Loesung von 4g n-Butylisocyanat in 40 ml abs. Aether tropfenweise versetzt. Nach einstuendigem Nachruehren bei Raumtemperatur wird die klare Loesung eingeengt und der oelige rueckstand mit Aether-Ligrein zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab, und wasscht mit Aether-Ligrein. Es werden so 2.0 g = 40 % d.Th. vom Fp. 80-85°C erhalten.
  • B e i s p i e l 35 1-(N-p-Methoxybenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Analog Beispiel 1 erhaelt man aus 2.04 g 2-Cyanaziridin (in 50 ml Toluol geloest) und einer Loesung von 5.35 g p-Methoxybenzoylisocyanat in 75 ml Toluol und 1stuendigem Nachruehren bei Raumtemperatur 3.5 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 130/132°C) ohne Reinigung mit Essigester).
  • B e i s p i e 1 36 l-(N-n-Pentancarbonyl-carbamoyl) 2-cyanaziridin Analog Beispiel 14 erhält man aus 0,81 g 2-Cyanaziridin (in 8 ml Toluol gelöst) und einer Lösung von 1,7 g n-Pentancarbonylisocyanat in 17 ml Toluol (ohne Reinigung mit Äther) 1,6 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 143/1440C.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte n-Pentancarbonylisocyanat erhält man durch 6 Std. Rückflußkochen von 12 g Capronsäureamid (Fp. 99/10OC) mit 8,1 ml Oxalylchlorid in 42 ml Äthylenchlorid, Abdestillieren des Lösungsmittels und Fraktionieren des Rückstandes. Ausbeute 5,5 g, Kp17= 60/630C.
  • B e i s p i e l 37 N,N'-Bis-(l- carbonyl-2-cyanaziridinyl)-sulfanilamid Man löst 3 g4-Isocyanatophenylsulfonylisocyanat in 100 ml abs. Äther und tropft bei + 50C eine Lösung von 2 g 2-Cyanaziridin in 100 ml abs. Äther zu. Nach 2-stündigem Nachrühren saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum. Man erhält so 3,9 g vom Fp. 970C (Zers.).
  • B e i s p i e l 38 1-(N-Phenoxyacetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin 1.26 g 2-Cyanaziridin in 20 ml Toluol gelost, traegt man unter Ruehren zwischen 20 - 30°C in eine Loesung von 3.3 g Phenoxyacetylisocyanat in 40 ml Toluol ein, saugt nach 1 Stunde Nachruehren bei Raumtemperatur das ausgeschiedene Material ab, waescht mit Toluol, reibt das Reaktionsprodukt mit abs. Aether an und erhaelt so nach Trocknen 3.6 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 134/136°C.
  • B e i 5 p 1 e 1 39 1-(N-p-Chlorphenoxyacetyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin 0.7 g 2-Cyanaziridin in 5 ml Aether geloest, tropft man zu einer geruehrten Loesung aus 1.85 g p-Chlorphenoxyacetylisocyanat in 5 ml Aether bei Raumtemperatur, saugt nach 1 Stunde Nachruehren das ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab und waescht mit abs. Aether nach. So erhaelt man nach Trocknen 2.1 g der gevuenschten Verbindung vom Fp. 152/155°C, die in Wasser praktisch unloeslich ist, sich aber in verd. waessr. NaOH locs Das als Ausgangsmaterial eingesetzte p-Chlorphenoxyacetylisocyanat wird wie folgt erhalten: 3.72 g p-Chlorphenoxyacetamid vom Fp. 139/1400C suspendiert man in 35 ml Aethylenchlorid, tropft 2.1 ml Oxalylchlorid ein, erhitzt 6 Stunden unter Rueckfluss, destilliert dann das ueberschuesnige Oxalylchlorid ab und fraktioniert den Rueckstand im Vakuum. Bei Kp0,01 - 120°C werden 2.73 g des gewuenschten p-Chlorphenoxyacetylisocyanate erhalten B e i s p i e 1 40 1-(N-Cyclohexylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 1.14 g 2-Cyanaziridin in 14 ml Toluol gelost, traegt man unter Ruehren bei Raumtemperatur in eine Loesung von 2.8 g Cyclohexylacetylioocyanat in 30 ml Toluol, laesst 1 Stunde nachruehren, saugt die ausgeschiedene Substanz ab, waescht mit Toluol und reibt zuletzt mit Aether an, wobei man 2.8 g der gewuenschton Substanz vom Fp. 1A2/144°C erhaelt. Das Produkt ist in Wasser praktisch unloeslich, in verd. waessr. NaOR aber loeslich; es ist mit wenig chlorhaltiger Substanz verunreinigt.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Cyclohexylacetylisocyanat wird wie folgt erhalten: 14.1 g Cyclohexylessigsaeureamid in 40 ml Aethylenchlorid versetzt man vorsichtig mit 14.5 g Oxalylchlorid und kocht 3 Stunden unter Rueckfluss, dampft dann das ueberschuessige Oxalylchlorid im Vakuum ab und fraktioniert den Eindampfrueckstand im Vakuum; bei kP0,05 = 48/50°C werden 11.6 g Oyclohexylacetylisocyanat erhalten B e i 5 p i e 1 41 1-(N-Dodecanoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Eine Loesung von 1 g 2-Cyanaziridin in 10 ml Toluol traegt man unterhalb von 25°C in eine geruehrte Loesung von 3.3 g Dodecanoylisocyanat in 40 ml Toluol ein, ruehrt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt die ausgeschiedene Substanz ab, waescht mit Toluol, reibt das erhalten Raaktionsprodukt mit Aether an und erhaelt so 2.2 g der gewuenschten Substanz vom Pp. 140/143°C Das als Ausgangsmaterial eingesetzte iodecanoylisocyanat wird wie folgt erhalten: 19.9 g Laurinsaeureamid (Fp. 104/1050C) suspendiert man in 40 ml Aethylenchlorid, gibt bei 0°C portionsweise 14.5 g Oxalylchlorid zu, erhitzt langsam unter Rueckfluss, wobei nach 2 Stunden eine klare Loesung vorlag, kocht insgesamt 6 Stunden unter Rueckfluss, laesst ueber Nacht erkalten, dampft die erhaltene Suspension im Vakuum ein und erhaelt so 23.5 g Eindampfrueckstand. 21 g davon fraktioniert man im Vakuum. Bei KP0,05 = 98/101°C erhaelt man 6.1 g sehr hygroskopisches Dodecanoylisocyanat B e i 6 p i e 1 42 1-(N-ß-Naphtalincarbonyl-carbamol)-2-cyanaziridin 0.68 g 2-Cyanaziridin in 10 ml Toluol traegt man bei 25°C in eine geruehrte Loesung von 1.97 g Naphtalin-2-carbonylisocyanat in 40 ml Tolucl ein, ruehrt 1 Stunde nach, saugt das ausgeschiedene Material ab, waescht mit Toluol, reibt es mit abs. Aether an und erhaelt so 1.9 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 164/1660C Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Naphtalin-2-carbonylisocyanat wird wie folgt erhalten: 17.1 g Naphtalin-2-carboxamid (Fp. 190/192°C) kocht man in 40 ml Aethylenchlorid mit 14.5 g Oxalylchlorid 6 Stunden unter Rueckfluss, wobei nach 2 Stunden klare Loesung entsteht. Man destilliert nun das ueberschuessige Loesungsmittel ab und fraktioniert den festen Eindampfrueckstand im Vakuum. Bei KP0 03 - 120/1220C erhaelt man 7.8 g Naphtalin-2-carbonylisocyanat B e i 6 p 1 e 1 43 1-[N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-2-carbonyl)]-2-cyanaziridin 0.41 g 2-Cyanaziridin in 10 ml Toluol geloest, gibt man bei Raumtemperatur zu einer Loesung von 1.2 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-2-oarbonylisocyanat in 20 ml Toluol, laesst 1 Stunde nachruehren, saugt die ausgefallene Substanz ab, waescht mit Toluol, reibt sie mit abs. Aether an und erhaelt eo 0.9 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 166/168°C. Die Verbindung ist in Wasser praktisch unloeslich, in verd. waessr. NaOH Jedoch loeslich, Die Herstellung des als Ausgangsmaterial eingesetzten 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-2-carbonylisocyanats geschieht wie folgt: 3.8 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalin-2-carbonsaeure kocht man mit 11.5 g SOCl2 2 Stunden unter Rueckflurs, dampft die Loesung im Vakuum ein und fraktioniert den oeligen Rueckstand im Vakuum. Bei Kp0,05 = 108/110°C erhaelt man 3 g des entsprechenden Carbonsaeurechlorida, Dieses liest man in 30 ml abs. Aether, leitet ca. 45 Minuten unter Ruehren Ammoniakgas ein, saugt das ausgeschiedene Material ab, waescht mit Aether und reibt dieses mit Wasser an. So erhaelt man 2.2 g 5,6,7,8-Tetrahydro naphtalin-2-carboxamid vom F. 139/141°C. Man kocht diese Substanz in 5 ml Ethylenchlorid mit 1,9 g Oxalylchlorid (suspendiert) 2 Stunden unter Rückfluß und dann die klare Lösung weitere 2 Stunden, dampft im Vakuum ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Vakuum. Bei Kp0,05 = 118-120°C erhält man 1.2 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-carbonylisocyanat.
  • B e i 5 p 1 e 1 44 1-(N-2-Furoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Eine Loesung von 0.7 g 2-Cyanaziridin in 3 ml abs. Aether traegt man bei Raumtemperatur in eine geruehrte Loesung von 1.37 g 2-?uroylisocyanat in 7 ml abs. Aether ein, ruehrt 1 Stunde nach, saugt das ausgeschiedene Material ab (2.22 g), reibt es mit ca. 10 ml abn. Aether an, saugt ab und erhaelt so 1.6 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 148/150°C die in Wasser praktisch unloeslich ist, sich aber in verd. waessr. l loest.
  • B e i s p i e 1 45 1-(N-2-Benzofuroyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Eine Loesung von 1.36 g 2-Cyanaziridin in 15 ml Toluol traegt man bei Raumtemperatur in eine geruehrte Loesung von 3.74 g 2-Benzofuroylisocyanat in 60 ml Toluol ein, laenst 1 Stunde nachruehren, saugt die ausgeschiedene Substanz ab, waeacht mit Toluol, reibt sie mit abs. Aether an und erhaelt so 3.3 g der gewuenschten Substanz vom Fp. 190/192°C, die in Wasser praktisch unloeslich, in verd. wasser. NaOH aber loeslich ist.
  • Die Herstellung des ale Ausgangsmaterial eingesetzten 2-Benzofuroylisocyanats erfolgt durch 3atuendiges Rueckflusskochen von 12.2 g Benzofuran-2-carboxamid in 40 ml Aethylenchlorid mit 14.5 g Oxalylchlorid, Abdampfen des ueberschuessigen Oxalylchlorids im Vakuum und Fraktionieron des festen Eindampfrueckstandes im Vakuum. Bei Kp0,05 = 102/104°C erhaelt man 9.48 g 2-Benzofuroylisocyanat.
  • B e i s p i e l 46 1-(N-3,4-Methylendioxybenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin 0.26 g 2-Cyanaziridin in 5 ml Toluol geloest, traegt man bei ODC in eine geruehrte Loesung von 0.73 g 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanat und 25 ml Toluol ein, ruehrt 1 Stunde bei OOC nach, saugt bei Raumtemperatur das ausgeschiedene Material ab (0.65 g) und kocht dieses kurz mit Isopropanol aus, wobei 0.2 e der gewuenschten Substanz ungeloest verblieben [Fp. 145-153°C (bei 172iC klare Schmelze)]. Sie war mit wenig 3,4-Methylendioxybenzamid behaftet Die Herstellung des als Ausgangsmaterials eingesetzten 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanate erfolgt durch 3stuendiges Rueckflusskochen von 1.65 g 1,4-Methylendioxybenzamid (Fp. 165/167°C) und 15 ml Oxalylchlorid, Abdestillieren des ueberachuesaigen Oxalylchlorids und Fraktionierung des festen Eindampfrueckstandes im Vakuum bei ca. 0.03 mm Hg. Man erhaelt 0.98 g festes, stark hydroskopisches 3,4-Methylendioxybenzoylisocyanat.
  • B e 1 s p 1 e 1 47 1-(N-p-Phenylbenzoyl-carbamoyl)-2-cyan-aziridin Eine Loesung von 0.83 g 2-Cyanaziridin in 20 ml Toluol tragt man portionsweise in eine geruehrte Loesung von 2.70 g 4-Phenybenzoylisocyanat in 40 ml Toluol ein, laesst 1 Stunde bei Raumtemperatur nachruehren, saug das ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab, reibt es zweimal mit abs. Acther an und erhaelt so 2.4 g der gewuenschten Verbindung (Fp. 168/172°C).
  • Das eingesetzte 4-Phenylbenzoylisocyanat erhält man durch 3-stündiges Rückflußkochen von 19.7 g 4-Phenylbenzamid (Fp. 223/ 224°C) in 40 mo Äthylenchlorid mit 19 g Oxalylchlorid, Abtrennen von Ungelöstem, Eindampfen des Filtrats im Vakuum und Fraktionierung des Eindampfrückstandes im Vakuum. Bei Kp0,01 = 148/1540C erhält man so 11.4 g.
  • B e i 5 p i e 1 48 In analoger Weise wie im Beispiel 12 beschrieben wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 1-(N-n-Butoxycarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 98-1000C aus 2- Cyanaziridin und n-Butoxycarbonylisocyanat (Kp15 = 54-56°C) b) 1-(N-p-Fluorbenzoyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 172-1740C aus 2-Cyanaziridin und p-Fluorbenzoylisocyanat c) 1- (N-o-Methylsulfonbenzoyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin Fp. 138-140°C aus o-Methylsufonylbenzoylisocyanat (Kp0,1=152-154°C) d) 1-(N-Methoxyacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 136-1380C aus Methoxyacetylisocyanat (aus Methoxyacetylchlorid + Silber isocyanat) (Kp12 = 15-60°C) e) 1- (N-m-Trifluormethylbenzoyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin Fp. 158-160°C aus m-Trifluormethylbenzoylisocyanat (Kp0,3=54-56°C) f) 1- (N-o-Methylmercaptobenzoyl-carbamoyl) -2-cyanaziridin Fp. 130-1310C aus o-Methylmercaptobenzoylisocyanat (Kp0,3=130-132°C) g) 1-(N-Cyclopropancarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp.135-138°C aus Cyclopropylcarbonylisocyanat (aus Cyclopropylcarbonylchlorid + Silberisocyanat) (Kp500 = 108-110°C) h) 1-(N-Cyclobutancarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 147-1500C aus Cyclobutylcarbonylisocyanat (aus Cyclobutylchlorid + Silberisocyanat) (Kp120-130 = 970C) i) 1-(N-Phenoxycarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp.134-136°C aus Phenoxycarbonylisocyanat Kp14=94-96°C j) 1-(N-Phenylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 157-159°C aus Phenylactylisocyanat (aus Phenylacetylchlorid + Silberisocyanat) (Kp0,3=62-66°C) k) 1-(N-Diphenylacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 156-1580C aus Diphenylacetylisocyanat (Kp0,5=158-160°C) l) 1-(N-Phenoxycarbonyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp.134-136°C aus Phenoxyacetylisocyanat (Kp1=136°C m) 1-(N-Acetoxyacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 153-1550C aus Acetoxyacetylisocyanat (Kp14 = 80-83 0C) n)1-(N-Acetoxyacetyl-carbamoyl)-2-cyanaziridin Fp. 156-1580C aus p-Acetoxybenzoylisocyanat (Kp0,1=115°C) B e i s p 1 e 1 49 1-N-Dimethoxyphosphoryl-carbamoyl-2-cyanaziridin Man tropft zu einer Lösung von 1,62 g 2-Cyanaziridin in 36 ml abs. Äther eine Lösung von 3,6 g Dimethoxyphosphorylisocyanat in 18 ml abs. Äther bei 5-100C. Nach 2-stündigem Nachrühren im Eisbad läßt man auf Raumtemperatur kommen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Äther.
  • Man erhält so 1,85 g vom Fp. 72-76°C (Zers.).
  • B e i 5 p 1 e 1 50 N,N'-Äthylphosphonyl-di-(l-carbamoyl-2-cyanaziridin) Zu einer Lösung von 1,36 g 2-Cyanaziridin in 140 ml abs.
  • Äther wird eine Lösung von 1,6 g Äthylphosphonyldiisocyanat in 160 ml abs. Äther unter Rühren und Eiskühlung zugetropft.
  • Das ausgeschiedene weiße Produkt wird sofort abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2,1 g eines dünnschichtchromatografisch einheitlichen Produkts vom Fp.
  • 44-480C (Aufblähung).

Claims (4)

  1. Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(N-Acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie Verfahren zur Herstellung derselben P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 1-(N-Acyl-carbamoyl)-2-cyanazirine der allgemeinen Formel I in der X-ein Sauerstoff oder Schwefelatom, Z Wasserstoff, eliie niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und Y die Gruppe -CO-R, -SO9-R9, -SO--RR, -S-RR odcr darstellen, wobei R1 Wasserstoff, eine Nitrilgruppe, eine niedere Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- cder N,N-Dialkylaminocarbonylgruppe, eine niedere N-Alkyl-N-Phenyl-oder N,N-Dialkylaminogruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril oder eine niedere N-Acylamino-, N,N-Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- Acyloxy-, N,N-Dialkylaminocarbonyloxy-, Alkylsulfonyl- oder 7lkylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Nitro-1 Phenyl-, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phenylmercapto- oder Phenyloxygruppe, eine niedere Dialkoxyphosphoryloxy- oder Dialkoxyphosphonogruppe, eine Cycloalkyl-, N-Succinimido- oder N-Phthalimidogruppe oder einen gegebenonfails ein- oder mehrfach durch Halogen, NiLro, Phenyl, Nitril, Trifluormethyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl- Alkylmerc Acyloxygruppe substituierten aromati rocyclischen Rest oder den Rest substituiert sein kann, einen Phenyl-, Phenoxy- oder gegebenenfalls hydrierten Naphthalin-Rest, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Nitro, Nitril, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, N-Acylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, N,N-Dialkylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Acyl-, Acyloxy- oder Acyloxyalkylgruppe, er dioxygruppe oder durch den Rest substituiert sein können, oder einen Cycloalkyl- oder einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylmercapto-, Acyloxy- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein können, R2 eine niedere, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppe substiuiert ist, eine Cycloalkyl-, eine Amino-, eine niedere Dialkylaminogruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Halogen oder eine Nitr oder den substituiert ist, oder den Rest der einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alko:y-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy~, Alkylmercapto- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, 3 eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine niedere Alkyl-, Acyloxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aikoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, niedere Alkyl- oder Alkoxy-Reste oder gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl- oder Phenoxy-Reste, oder den Rest bedeuten, wobei R4 und R5 auch niedere Alkylendioxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von l-(N-Acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridinen der allgemeinen Formel I in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z Wasserstoff, eilse niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und Y die Gruppe -CO-R,, -SO2-R3, -SO-R3, -S-Ro oder darstellen, wobei R1 Wasserstoff, eine Nitrilgruppe, eine niedere Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder N,N-Dialkylamirlocarbonylgruppe, eine niedere N-Alkyl-N-Phenyl-oder N,N-Dialkylaminogruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitril oder eine niedere N-Acylamino-, N,N-Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-Acyloxy, N,N-Dialkylaminocarbonyloxy-, Alkylsulfonyl- oder Alkylmercaptogruppe-oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Nitro-1 Phenyl-, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phenylmercapto- oder Phenyloxygruppe, eine niedere Dialkoxyphosphoryloxy- oder Dialkoxyphosphonogruppe, eine Cycloalkyl-, N-Succinimido- oder N-Phthalimi dogruppe oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Phenyl, Nitril, Trifluormethyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylmere Acyloxygruppe substituierten aromati rocyclischen Rest oder den Rest substituiert sein kann, einen Phenyl-, Phenoxy- oder gegebenenfalls hydrierten Naphthalin-Rest, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Nitro, Nitril, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, N-Acylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, N,N-Dialkylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, acyl-, Acyloxy- oder Acyloxyalkylgruppe, ein dioxygruppe oder durch den Rest substituiert sein können, oder einen Cycloalkyl- oder einen gesättigten oder aromatischen heterocyclisclien Rest, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylmercapto-, Acyloxy- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein können, R2 eine niedere, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppe substituiert ist, eine Cycloalkyl-, eine Amino-, eine niedere Dialkylaminogruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine niedere Alky 1- oder Alkoxygruppe, Halogen oder eine Nitr oder den substituiert ist, oder den Rest ler einen gesättigten oder aromatischen heterocyclischen est, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Nitro, Nitril, Trifluormethyl, Phenyl oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkoxycarbonyi gruppe substituiert sein kann, R3 eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls cin- oder irehrfach durch eine niedere Alkyl-, Acyloxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert ist, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, niedere Alkyl- oder Alkoxy-Reste oder gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl- oder Phenoxy-Reste, oder den Rest bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 2-Cyanaziridine der Formel II in der Z die obige Bedeutung ht, mit Isocyanaten oder Isothionyanat.en der Formel III (III in der X und Y die obige Bedeutung haben bzw. Diisocyanaten der allgemeinen Formel III' in der Y' eine niedere Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylengruppe darstellt oder mit Diisocyallaten der Formel III" wobei R4 die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder b) α-ß-Dihalogenpropionitril der Formel IV mit einem Acylharnstoff oder Acyl-thioharnstoff der Formel V in denen Z, X und Y die obc angegebene Bedeutung haben und Hal ein Chlor- oder Bromatom dargestellt.
    in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels umsetzt oder c) Acrylnitril der Formel VI mit einem Azid der Formel VII in denen Z und Y die obige Bedeutung haben, umsetzt oder d) l-Carbamoyl-2-cyanaziridine der Formel VIII in der Z und X die obige Bedeutung haben, mit aktiven Derivaten der Säure HOY, in der Y die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt oder e) 2-Cyanaziridine der Formel I) in der Z die obige Bedeutung llat mit Carbamoylderivaten der Formel X in der X und Y die obige Bedeutung haben und V einen aktivierenden Rest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch vertriglichen Salze überführt.
  3. 3. Arzneimittel enthaltend einem Wirkstoff der Formel I sowie an sich bekannte pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
  4. 4. Verwendung der l-(N-Acyl-carbaoyl)-2-yanaziridine gemäß Anspruch 1 oder deren Salze bei der Bekämpfung von Krebs sowie von Infektionen durch pathogene Mikroorganismen.
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