PL110162B1 - Method of producing new 1-/n-acylocarbamylo/-2-cyanoazyridins - Google Patents

Method of producing new 1-/n-acylocarbamylo/-2-cyanoazyridins Download PDF

Info

Publication number
PL110162B1
PL110162B1 PL1977201285A PL20128577A PL110162B1 PL 110162 B1 PL110162 B1 PL 110162B1 PL 1977201285 A PL1977201285 A PL 1977201285A PL 20128577 A PL20128577 A PL 20128577A PL 110162 B1 PL110162 B1 PL 110162B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyanoaziridine
group
solution
toluene
isocyanate
Prior art date
Application number
PL1977201285A
Other languages
English (en)
Other versions
PL201285A1 (pl
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762644820 external-priority patent/DE2644820A1/de
Priority claimed from DE19772727550 external-priority patent/DE2727550A1/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of PL201285A1 publication Critical patent/PL201285A1/pl
Publication of PL110162B1 publication Critical patent/PL110162B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/16—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-/N-acylokaribamylo/-2K:yjianoazyrydyn o wzo- 5 rze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, Z atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, a Y oznacza grupe o wzorze ogólnym —CO—Ri, —.SO2—R2, —SO—R3, —S^R3 albo o wzorze ogól- 10 nym 4, przy czym Ri oznacza atom wodoru, gru¬ pe nitrylowa, nizsza grupe alkoksylowa, alkoksy- karbonylowa albo N^^wualikiloaminolkarbonylo- wa, nizsza grupe N-alkilo-tNHfenyloaminowa albo NyNjdwualkiloaminowa, nasycona albo ndenasyco- 15 na grupe alkilowa, która ewentualnie jest podsta¬ wiona pojedynczo albo kilkakrotnie przez atom chlorowca, grupe nitrylowa albo nizsza grupe N- -acyloaminowa, N,N^dwualkiloaminowa, alkoksy¬ lowa, alkoksyikarbonylowa, acyloksyilowa, N,N- 20 -dwuadkiloaminokarbonyloksylowa, alkilosullony- lowa albo alkilomerkaptanowa, albo ewentualnie przez podstawiana atomem chlorowca, grupa ni¬ trowa, fenylowa, nizsza grupa alkilowa, alkoksy¬ lowa albo alkilomerkaptanowa grupe fenylowa 25 albo naftylowa, fenylomerkaptanowa albo feno- ksylowa, przez nizsza grupe dwualkoksyfosforylo- ksylowa albo dwualkoksyfosfonowa, grupe cyklo- alkilowa, N-sukcynimidowa albo N^ftalimidowa albo przez ewentualnie pojedynczo albo kilka- 30 krotnie podstawiana atomem chlorowca, grupa ni- 110 1623 110 162 4 trowa, fenyilowa, nitrylowa, trójfluorometylowa albo nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkoksy- karbonylawa, alkiloBulfonylowa, alkilomerkapta¬ nowa' albo acyloksylowa aromatyczna grupe he¬ terocykliczna albo "grupe o wzorze ogólnym 5, dalej Ri oznacza grupe fenylowa, fenoksylowa albo ewentualnie uwodorniona grupe naftaleno¬ wa, -które ewentualnie pojedynczo albo kilka¬ krotnie sa podstawione atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, sulfarnylowa, nitrowa, nitry¬ lowa, fenylowa, alkilosulfonylowa, alkoiksylowa, alkoksykarbonylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, N,N^dwualkiloairiinowa, N,N-dwualkiloamiinokar- bonylowa, N,N^wualkiloaminokaribonyloalkilowa, acylowa, acyloksylowa albo acyloksyalkilowa, gru¬ pa metylenodwuoksylowa albo grupa o wzorze ogólnym 5, albo oznacza grupe cykloalkilowa albo nasycona albo aromatyczna grupe heterocykliczna, które ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie sa podstawione atomem chlorowca, grupa nitro¬ wa, nitrylowa, trójfluorometylowa, fenylowa albo nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkoksykar- bonylowa, alkilomerkaptanowa, acyloksylowa albo alkilosulfonylowa, R2 oznacza nizsza^ nasycona al¬ bo nienasycona grupe alkilowa, kitóra ewentualnie pojedynczo albo kilkarkotnie jest podstawiona atomem chlorowca, nizsza grupa alkoksykarbony¬ lowa albo acyloksylowa, grupe cykloalkilowa, aminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, feny¬ lowa, która ewentualnie pojedynczo albo kilka¬ krotnie jest podstawiona nizsza grupa alkilowa albo alkoksylowa, atomem chlorowca albo grupa nitrowa, albo grupa o wzorze ogólnym 6, albo oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, albo nasyco¬ na lub aromatyczna grupe heterocykliczna, która ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie jest podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrowa, nitrylowa, trójfluorometylowa, fenylowa albo niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilosulfonylo¬ wa, acyloksylowa, alkilomerkaptanowa albo alko¬ ksykarbonylowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilo¬ wa albo trójfluorometylowa, albo grupe fenylowa, która ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie jest podstawiona nizsza grupal alkilowa, acyloksy¬ lowa, alkilomerkaptanowa, alkilosulfonylowa, al¬ koksykarbonylowa albo alkoksylowa, atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo nitro¬ wa, a R4 i R5 sa jednakowe albo rózne, oznaczaja nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, albo ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, niz¬ sza grupa alkilowa albo alkoksylowa grupe fe¬ nylowa aiibo fenoksylowa, albo grupe o wzorze ogólnym 6, przy czym R4 i R5 ewentualnie two¬ rza razem takze nizsza grupe aikilenodwuoksylo- wa o 1—4 atomach wegla oraz ich farmakolo¬ gicznie obojetnych soli.Pod pojeciem li/NHacylokar,bamylo/-2-cyjano- azyrydyn o wzorze ogólnym 1, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, rozumie sie Nnaicylo- zwiazki, w których grupa acylowa pochodzi od kwasów karboksylowego, sulfonowego, sulfinowe- go, sulfenowego, fosfonowego i fosforowego. . Nizsza grupa alkilowa podstawników Ri, R2, R3, R4 i R5, sama albo w kombinacjach, jak np. w grupie alkoksylowej, alkoksykaibonylowej, alkilo- merkaptanowej, alkilosulfonylowej, NHalkiloami- nowej, N^^dwualkiloaminowej, acyloksylowej, N- -acyloaminowej, dwualkoksyfosforyloksylowej al¬ bo dwuallkoksyfosfonowej, oznacza, o ile nie jest specjalnie podane, grupe o 1^6 atomach wegla, korzystnie grupe o lancuchu prostym albo roz¬ galezionym o 1—4 atomach wegla, a zwlaszcza grupe metylowa albo etylowa.Nizsza grupa acylowa podstawników Ri, R2 i R3, sama albo w kombinacjach, jak np. w grupie acyloksylowej albo N^acyloaminowej, oznacza reszte kwasu organicznego, na ogól kwasów alki- lokarboksylowych, arylokarboksyiowych i odpo¬ wiednich kwasów sulfonowych, a zwlaszcza ozna¬ cza grupe acetylowa i benzoilowa.Nasycona albo nienasycona, o lancuchu prostym albo rozgalezionym grupa alkilowa podstawników Ri i R2, która ewentualnie jest takze podstawio¬ na, moze skladac sie z 1—12 atomów wegla. Jed¬ nak podstawiona nasycona grupe alkilowa ko¬ rzystnie stanowi grupa —CH2— i —CHj—CH2—, a podstawiona nienasycona grupe alkilowa grupa ^CH=CH—.Jako atomy chlorowca w ramach tego zglosze¬ nia rozumie sie atom fluoru, chloru, bromu i jo¬ du, a zwlaszcza atom fluoru i chloru.Grupami cykloalkilowymi podstawników Ri i R2 sa zwlaszcza grupa cyklopropylowa, cyklobutyio- wa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cyklohepty- lowa i cyklooktylowa.Jako nasycone heterocykliczne grupy podstaw¬ ników Ri i R2 rozumie sie 5- 6K:zlonowe uklady pierscieni o jednym albo kilku heteroatomach ta¬ kich, jak atom tlenu, siarki albo azotu, który ewentualnie jeszcze moze byc podstawiony niska grupa alkilowa. Korzystnie sa to grupy pkolidy- nowa, piperydynowa, piperazynowa i morfodiino- wa.Pod aromatycznymi grupami heterocyklicznymi podstawników Ri i R2 rozumie sie zwlaszcza 5—6- -czlonowe uklady pierscieni o jednym albo kilku heteroatomach takich, jak altom tlenu, siarki albo ewentualnie alkilowany atom azotu, które jeszcze moga byc skondensowane z pierscieniem benzenu.Korzystnymi grupami iheteroaromatycznyimi sa furan, tiofen, tiazol, imiidazol, pirazol, pirol, pi¬ rydyna, piirazyna, pirymidyna, pirydazynia, benzo- tiofen, benzofuran, ibenzotiaizol, indol, izoksazol i chinolina. Korzystnymi podstawionymi grupami heterocyklicznymi w sensie wynalazku sa grupy lHmetylo^3-initropirazolowa, 2-meityloitiiazolowa, 1- ^metylo-5-nitroimidazolowia, 3-cyjanopirydyniowa, 2Hmetylobenzotiazolowa, 2Hnitrofuraniowa, 2-mety- losulfonylofuranowa, 2^chloropirydynowa, 3-meto- ksypirydazynowa, 3-metyiomerkaptopiirydazynowa, 2,3-dwuichlorotiofenowa, 4-etoksykarbonylopirydy- nowa, 3-nitrotiofenowa, 2Hmetylotiofenowa i gru¬ pa 3-fenylo^-metyloizoksazolowa.Jako uwodorniona grupe naftyIowa rozumie sie zwlaszcza grupe cziterowodoronawtalenowa.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze 2-cy- janoazyrydyny o wzorze ogólnym 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku z ikocyjanianaini 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO5 albo izotiocyjaniammi o wzorze ogólnymY—N= =C=X, w którym X i Y maja wyzej podanie zna¬ czenie, wzglednie z dwuizocyjaniaoami o wzorze ogólnym 3', w którym Y' oznaczia nizsza grupe alkilenowa o 1—12 atomach wegla albo grupe fe- nylowa, ailbo z dwuizocyjanianiami o wzorze ogól¬ nym 3", w fetórym R4 ma wyzej podane znacze¬ nie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie w ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Podstawione w pozycji 3 2-cyjanoazyrydyny o wzorze og61nym 2 mozna wytwarzac znanymi metodami, zwlaszcza w ten sposób, ze odpowied¬ nie podstawione w pozycji 3 alkrylonitryle pod¬ daje sie bromowaniu i otrzymane 2,3^dwuibromo- propionitryle poddaje sie reakcji z amoniakiem.Stosowanie izocyjaniany albo izotiocyijainiany, a- cylu o wzorze Y-^N=C=X sa czesciowo nowymi zwiazkami, a wytwarza sie je znanymi metoda¬ mi. Izocyjaniany acylu wytwarza sde_ przewaznie w ten sposób, ze odpowiedni amid kwasowy pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem oksailiiu, przy czyni reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, jak' np.' w clarta metylenu albo chlorku ety¬ lenu, na ogólów temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. W irmej metodzie wytwarzania wy¬ chodzi sie z odpowiedniego chlorku kwasowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z izocyjania¬ nem srebra. Izotiocyjamiariy acylu wytwarza sie korzystnie przez reakcje odpowiedniego chlorku kwasowego z tiocyjanianem potasu.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie przy^ kladowo aromatyczne weglowodory, jak toluen i benzen, albo etery, jak eter ;dwuertyIow albo dioksan, albo czterowodorofuran. Reakcje prowa¬ dzi sie.w temperaturze Oi—100°C wzglednie w tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika, jednak nor¬ malnie w 'temperaturze pokojowej, gdzie przetode-« ga ona zadowalajaco.W celu.iprzeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 w farmakologicznie obojetne sole pod¬ daje sie je reakcji zwlaszcza z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, np. imetanolanem so¬ dowym albo wodórozenkiem sodowym. Poza tym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wszystkich*, steroizomerycznych postaci zwiazku o wzorze 1, które otrzymuje sie na podstawie oby¬ dwu asymetrycznych atomów wegla oraz atomu azotu.Nowe. zwiazki o .wzorze ogólnym «1,. wytwarza¬ ne, sposobem wedlug wynalazku wykazuja silne dzialanie zwiekszajace„ odpornosc i hamujace roz¬ wój raka. Poza tym prowadza do pobudzenia szpi¬ ku kostnego ze; ziwiejteszeniem ilosci komórek ery- trocytotwórczych i wyplukiwaniem tych komórek do obwodowego krwiobieigu. Z tegio-wagledu no¬ we zwiazki odpowiednie sa jako substancje czyn¬ ne w srodkach leczniczych przeciwko zakazeniom bakteryjnym i wrusowym oraz do tamowania rozwoju raka. .: , Farmakologiczne wlasciiwosci nowych zwiazków okreslono w nastepujacy sposób; .Uzyto ¦ dorosle samice szczura Sprague-Dawley firmy WIGA (Gassner* Sulzfeld) o wadze; 180-H220 g. Zwierzeta utrzymywano w stalej temperaturze 23±IX°C przy 162 6 stalej wilgotnosci powietrza 55±5°/o i w 12 go¬ dzinnym rytmie dzienno-nocnym. Zwierzeta otrzy¬ mywaly granulki dla szczurów SNIFF firmy Inl termast, iSoast i wode do woli. Badane substancje, 5 rozpuszczono w 5^/o roztworze ksylozy (10 ml na kilogram wagi ciala) i podawano doustnie przez rurke do przelyku jednoczesnie 10 szczurom za kazdym razem. Kontrolnie 10 zwierzetom poda¬ wano jedynie 10 ml 0^/o roztworu ksylozy na 10. kilogram'wagi ciala. Przed podaniem preparatów zwierzeta glodzono oraz pobierano próbki krwi z pozaoczodolowego splotu zylnego za pomoca hepa- rynowanej kapilarnej igly do nakluc firmy Sherwood Med. Lnc. St. Louis) i oznaczano 15 leukocyty za pomoca licznika Coultera w znany sposób.Czwartego dnia (wyjatkowo 5 iub 7 co zazna¬ czono w tabeli) ponownie pobierano próbke krwi z tego samego miejsca i zliczano leukocyty. Z po- 20 jedynczych wartosci wyliczano wartosci srednie i odchylenia standardoowe. Grupy testowe anali¬ zowano tylko wtedy gdy w grupach kontrolnych nie stwierdzano odchylen fizjologicznych. W tabli¬ cy 1 przedstawiono wyniki uzyskane dla bada- 25 nych zwiazków w porównaniu z 1-karboksyami- do-2-cyjanoazyrydyna (BA1).Przedstawione w nizej zamieszczonej tablicy wyniki badan wykazuja, ze wszystkie badane sub¬ stancje i powoduja znaczny wzrost liczby leukocy- 30 tów, a t.zatem sa silnie immuno-stymulujace.Srodki farmaceutyczne zawieraja nowy zwia¬ zek i/lufo co najmniej jeden staly lub ciekly far¬ maceutyczny rozcienczalnik lub nosnik.W celu wytworzenia srodka farmaceutycznego 36 o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc i wstrzy¬ mujacym rozwój komórek rakowych miesza sie w zmiany sposób substancje czynne o wzorze 1 z odpowiednim farmaceutycznym nosnikiem i for¬ muje na przyklad w tabletki lub ifeazetki, albo 40 z dodatkiem odpowiednich substancji pomocni¬ czych przeprowadza sie w zawiesine lub 'rozpu¬ szcza w wodzie albo oleju, np. oliwie z oliwek, po czym kapsulkuje. Poniewaz aktywny material jest wrazliwy na dzialanie 'kwasów srodek ten 45 sporzadza sie w otoczce rozpuszczajacej sie tylko w srodowisku alkalicznym jelit albo miesza ten srodek z odpowiednim nosnikiem, jak wysoko- czasteczkowy kwas tluszczowy lub karboksyme- tyloceluloza. 50 Przykladami stalych nosników sa: skrobia, lak¬ toza, mannit, metyloceluloza, talk, silmfe zdysper-* gowane kwasy krzemowe, wysokocz^steczkowe kwasy tluszczowe, np. kwas stearynowy, zelaty¬ na, agar* fosforan wapnia, stearynian magnezu, 55 tluszcze roslinne i zwierzece oraz stale wysoko- czasteczkowe polimery, jak poHglikol etylenowy.Srodki do podawania doustnego moga ewentual¬ nie zawierac substancje zapachowe :Mlub slodzace.Korzystnie jest natomiast wprowadzanie mate- 0* rialu aktywnego przez wstrzykniecie. Jako me¬ dium injekcyjne korzystnie stosuje sie wode za¬ wierajaca typowe dodatki stasowane w roztwo¬ rach do wstrzykiwan, takie jak srodki stabilizu¬ jace, srodki zwiekszajace rozpuszczalnosc i/lubal¬ es kaliczne bufory i substancje do regulowania cis-110162 Tablica 1 Dawka 200 mg/kg doustnie TVTait*»rial 1 1YJ.CI M?X 1A1 aktywny z przykladu III IV XXVIII II V XXI XX XIX XVII XI IX VII XLVIIIh XLVIIId 1 L XXXV XLVIIIc XLVHIn XLVIIIin XLVIIl!b XLVIIIk | XLVIIIj XXXIII XLVIIIa X j XLVI XLV XLIV XVIII Zwiazek porów¬ nawczy lnkar- boksyamido-2- ¦^cyjanoazyrydy- na BA 1 do¬ zylnie 500 mg/kg * po 5 tdiniach ?•po 7 dniach | 1 Leukocyty (tysiace) Wartosc wyjsciowa 1 7,8 7,7 8,5 9,3 6,7 6,3 6,9 7,4 7,9 7,1 7,6 8,5 5,6 6,4 6,8 5£ 6.0 6,1 5,4 6,8 6,3 6,1 6,1 7,6 5,4 4,9 7,5 6,7 7,i6 8,9 5,1 Maksimum po 4 dniach 1 14'° 15,3 19,8 17,3 12,7 11,0 13,7 13,6 14,7 12,0 15,7 14,3 9,8 13,1 11,8 11,9 12,0 13,3 12,3 13,6 11,1 12,3 13,1* 13,5* 12,6 14,5 8,6 11,5** 16,7 9,5 10,3 | 10 15 nienia osmotycznego. Do tego typu dodatków na¬ leza na przyklad (bufory fosforanowy albo wegla¬ nowy, etanol, substancje kompleksotwórcze, np. kwas etylencdwuaminoczrterooctowy i jego nie¬ toksyczne sole, oraz polimery wyisokoczasteczkowe, np. ciekly tlenek polietylenu w celu regulacji lep¬ kosci i chlorek sodowy, mannit iitd. do regulowa¬ nia cisnienia osmotycznego.W leczeniu ludzi aktywny material moze byc podawany jedno- lub wielokrotnie w dawkach za¬ wierajacych okolo 25—3000, korzystnie 50—600 mg aktywnego materialu kazde, ziwiajzki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.W sensie omawianego zgloszenia korzystne sa poza wymienionymi w przykladach nastepujace l-/N^tróijfluoroacety(lokaribamylo/n2Hcyjanoazyry- dyna 40 45 50 55 05 lV.N-cyklopen^anckarbc4iylc4^rbamyilo/-2-cyja- noazyrydyna l-/N-itrójlluorometyilosulifonylOkarbamylo/^2Hcyi}a- noazyrydyna l-^nmetylosuWonylotiofkaribamylo/^^cyjainoazy- rydyna 1-/N^enylosulfonylotdokarbamylo/^2-cyjanoazyry- dyna 1-/N-p-cyjanobenzoilokarbamyio/-2Hcyianoazyiry- dyna l-/N-c^loheptanokarbonyilokaribamylo/-«2-cyijaino- azyrydyna 1 /N-cyklooktanokarbonylokarbamylo/^-cyjano- azyrydyna l-/N^yklc^heksyaosuMonylokar,bamylcVH2Hcyjano- azyrydyna 1-VNi/-/tienylo-finsulfonylokanbamylo/^2-cyjano- azyrydyna l-/N-acetyiloglicydckarbamylo/H2^yjainoa2yrydyiria 1ViN^p^wumetyloammobenzoiiokaxbamylo/H2-cy- janoazyrydyna WNHm^uHamylobenzoilokaribamylo/-2-cyjaino- azyrydyna l-/NHsul£amylokaiiamyacV-2^yijanoazyrydyna 1-/N-dwumeitylosulfamylokarbamylo/^2^cyja«io- azyrydyna l-VN-piperydynosuMc«iyloikarbamyilo/H2Hcy4ano- azyrydyna l-/N-morlolinosuilfonylckarb(amylo/H2Hcyijano- azyrydyna l-/NHfenylosulfonylokaTbamylo/H2-cyJainoazyry- dyna 1VNnfoxmylokarbamylo/^2-cyjanoazyrydyna l-/N^cyjanokarbonylokanbamylo/H2-cyiattioazyry- dyna sukcyindlo-b3sH[l-/Nnkarbaniyloy-2^cyjanoazyry- dyna] WNHaHnafitylc^cetylokarbamyOio/^-cyiainoazy- rydyna l-/N-afuryloacetylokarbamylo/-2-cyjanoazyry- dyna l^/N^-tienyloacetylokarbamylo/H2^y,Janoazyry- dyna lVN-p^hlorc4enyloacetylokarbamyk)/-2-cyjano- azyrydna 1-/N-m-tcdiloacetylokairbamylo/-l2-cyiianoazyry- dyna lVN^lrta'Hmidoace(tylokarbaimylo/-2-cyiianoazyry- dyna l-iAN-SHmHnitrofenyloakrylfi/lokairbamylo/^^cyja- noazyrydyna l^[N-/metylotia!zolo^Hkaribonylo/-kartoamylo]-2- -cyjanoazyrydyna ln^^S-nitro-l-metylo-flHimidazolokarbonylo/- nkarbamylo] -i2-cyjanoazyarydyna HN-/3-cyjanopdrydyno-5^arboraylo^ lo]-2-cyjanoazyrydyna l-.[N-/3^Hfuryloakryililokarbamylo]-2-cyJfimo- azyrydyna 1-/N^dwuetyloaminokaiionylokarbomnlo/-2-cy- janoazyrydyna ln/N-tfenylomerkaptoacetyloikarbainylo/H2-cyjan<)- azyrydyna l^[N-/4^diwuifenyloacetylokarbamyl.o/]H2-cyjaaio- azyrydyna9 110162 10 l^[N^hinoHno-2-karbo(nylo/-karbamylo]-2Hcyja- noazyrydyna teretfteloilo-bis-[il-/NH^ dyna] 1^[N-Aiwiimetoksyfosforylok8yacetylo/Hkarbaimy- loj-2^cyzJanoazyrydyma i-/N-n^trtylomerkaiptoaceiyilokarbaimylo/-'2-cyja- noazyrydyna MtN^dwumetyloamiinokarbonylOiks^ bamylo]-^-cyijanoazyrydyina l-/N^iwumetoksyifosfoinDacetylokarbamylo/-2- ¦ l<*/N-cyjanoacetylokarbaimylo/^2^cyjanoazyry- dyma l^Hdwumetyloaminoacetylakarba«iylo/-2-cy}a- noazyrydyna l-ZN-p-mc^oksyfenyloacetylokarbaimylo/^-cyjar noazyrydyma l-[lN-/2-4netylobettzoitóazotlo-6^airboaiylo/4ca mylo]-flncyJanoazyrydyma 1^pN-<3-feinylo-5-metyloizoksazolo-4-ikarbonylo)- -karbamyloM-cy,janoazyrydyma bdls-i[l«^N4carbamyl<)/-2^cyjanoazyrydna] -sulfon 1-[iNH(piiperydynoikarbonylo)-karbamylo]-2-cyja- noazyrydyna l-i[N-!/IN-metylo-iNHf€nyloaminokarbonylo/-4kar- bamylo]-i2-cyjanoazyrydyma l-/N-p^acetamidobe^zoilokarbaimylo/-2-cyjano- azyrydyna l^N-dwumetyloaminooksaKlofcarbaniyilo/^-cyja- noazyrydyna 1-/N-dwuetyloaminokarbonyloksyacetylokarba- myloA2^cyjanoazyrydyna 1-/N-p-metylomerikaptofenyloacetylokarbaniyloM' cyjanoazyrydyna l-^-sukcynimidoacetylokarbaniylo/-2^cyjano- azyrydyna 1-{N-lK5-nitr -cyijanoazyrydyna l-{NH[8H5-niejtylojs\ilfonyloH2Hfiiryilo/-a!krylilo]- ^karbamylo}-fincyjanoazyrydyna l-[N-/2-chloropirydyno-6^aiceitylo/^kaarbamylo]-2- -cyjanoazyrydyna l-i[N-^-nietyksuilfonylo^2nfurylo/-'kaiPbainyk)]^2- -cyjanoazyrydyna ln|N-/3HmetoIcsy!p(iryd'aizyno-6-ikarbcwiylo/-karba- mylo]^2-cyJanoazyrydyna ln/NHrnHchlorol€nylosulfonylokarbaniylo/-i2-cyja- noazyrydyna l-/N^pHmetyl noazyrydyna l*/N-(pHnitrotenylosulfonylokarbamylo/-2Hcyja- noazyrydyna ln/Nip-nieltylofenylosulifanylofcarbamyloMHcyij noazyrydyna 1-IN^^-dwucMOTotwtf^ mylo]-J2-cyjanoazyrdyna 1 IJN-^-eitokKyteairi^^ -karbamylo]H2^yjamoazy]*ydyna 1iBN-fP-niitiroitioifeinoH5Hstilitonytlo)-ka!r1baniyJo]J2- -cyjanoazyryd^a 1 ^[N-met^loitio(f€no-5-eillifonylo)-ikarbamylo]-2- -cyjanoazyrydyna l-/N-etylenodw\Kksyf06forylokaxbaimylo/-2^cyja- noazyrydyma HN-^S-metylomerkapropirydazyno-e-katrbonylo)- -ikarbamylo]-2^cyjanoazyrydyna l-(N-/N,N-dwuetyloamdnokarbonylOib€nzoilp/- -karbaniylo]-2-cyjanoazyrydyna 5 l-/N-ipHacetylobenzodlokarbaimylo/-2^cyjano- azyrydyna ln/N-p-ibenzoilobenzoilokarbaffnylo/-2-cyjanoazy- rydyna l-ZN-ace^ksyctylobenzoilokarbaimyloM-cyjano- io azyrydyna l-/NipHmetoksykarbonyloetylobenzoilokarbamylo/- -2^cyjanoazyrydyma.Przyklad I. Wytwarzanie l-/N-acetylokar- bamyloM-cyjanoazyrydyny. 15 Do roztworu 1,76 g E^cyjanoazyrydny w 18 ml absolutnego toluenu wikrapla sie w ciagu okolo 10 minut w temperaturze 20—30°C, przy miesza¬ niu, roztwór 2,2 g izocyjanianu acetylu w 8 ml toluenu. 20 Nastepnie miesza sie dalej przez okolo 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej, po czym otrzy¬ many osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa go toluenem i rozciera z abso¬ lutnym eterem. Tak otrzymana substancje w ilo- 25 sci 3,6 g o temperaturze topnienia 130/142°C roz¬ puszcza sie w okolo 360 ml octanu etylu o tem¬ peraturze 50°C, traiktuje aktywowanym weglem, klarowany przesacz oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc rozciera z absolut- 30 nym eterem. W ten sposób otrzymuje sie .2,9 g ln/N^acetylokarbamyloM^cyjanoazyrydyny o tem¬ peraturze topnienia ia9/142°C.Przyklad II. Wytwarzanie l-/N-piwaloilo- karibamyilo/-2^cyjanoazyrydyny. 35 Do roztworu 3 g izocyjanianu trójmetyloacety- lu w 40 ml absolutnego toluenu wkrapla sie w temperaturze 20-^30°C roztwór 1,61 g 2-cyjamo- azyrydyny w 30 ml toluenu, po czym miesza da¬ lej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. 40 Otrzymany mleczny roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera ba¬ gietka az do wystapienia krystalizacji, a kryszta¬ ly rozciera sie z eterem. Tak otrzymuje sie 1,82 g l-/NHpiwaloilo(karbamylo/H2-cyjanoazyrydyny, któ- 45 ra po wysuszeniu w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem topnieje w temperatu¬ rze 136/138°C.Przyklad III. Wytwarzanie l-/N^chloroace tyloktobamylo/^^cyjanoazyrydyny. 50 Do roztworu 20,4 g 2-cyjanoazyrydyny w 20 ml toluenu wkrapla sie w ciagu okolo 30 minut podczas mieszania i chlodzenia w temperaturze 20—30°C, roztwór 36 g izocyjanianu chloroacety- lu w 1O0 ml toluenu. Powstala zawiesine miesza w sie dalej przez 1 godzine w temperaturze poko¬ jowej, po czym saczy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc na saczku przemywa sie tolue¬ nem i rozciera: z eterem. Tak otrzymany surowy produkt w ilosci 62 g wijSrowadza sie do okolo «o 2,5—3 litrów octanu etylu o temperaturze 60°C, ogrzewa krótko do wrzenia, klarowny roztwór traktuje aktywowanym weglem, klarowny, jeszcze goracy przesacz zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. w Pozostalosc rozciera sie z absolutnym eterem110162 11 12 i suszy iw ciagu 1 godziny pod zmniejszonym cis- otrzymuje sie 39,3 g substancji o temperaturze topnienia 1'52/155°C. Po dalszym oczyszczeniu przez 5-minutowe mieszanie z 200 ml octanu etylu w temperaturze 60°C i roztarcie krysztalów z ete¬ rem otrzymuje sie po wysuszeniu w temperatu¬ rze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem 28,9 g 1- -/N-chloroiacetylokarbamylo/-!2-tcyjanoazyrydyny o temperaturze topnienia 152/15i50iC.Przyklad IV. Wytwarzanie l^N^dwuchloro- acetylGikarbamyloM^cyjanoazyTydyny.Do roztworu 2 g 2-eyjanoazyrydyny w 20 ml to¬ luenu wkrapla sie w temperaturze 20—30°C roz¬ twór 4,62 g izocyjanianu dwuchloroacetylu w 10 ml absolutnego toluenu i miesza dalej przez 30 minut w temperaturze pokojowej.Otrzymany osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa toluenem, jeszcze wilgotny produkt z saczka rozciera z eterem i tak otrzy¬ muje sie 5,3 g surowego produktu. 5,3 g tej sub¬ stancji rozpuszcza sie w 300 ml goracego octanu etylu, traktuje aktywowanym wegilem, ogrzewa do wrzenia przez krótki czas, saczy na goraco pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza równiez pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ ciera z eterem. W ten sposób otrzymuje sie 5 g lH/N^wuchloroacety,lokarbaimylo/-2-icyjanoazyry- dyny o barwie bialej i temperaturze topnienia 164/1«6°C.Przyklad V. Wytwarzanie 1-i/ttT^trójcihloro- acetylokarbamylo/-i2-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV z 1,G2 g cyjanoazyrydyny i 4,5 g izocyja¬ nianu trójchloroacetylu otrzymuje sie po jedno¬ godzinnym dalszym mieszaniu 2,82 g l-/N-trój- chloroacetylokar'bamylo/-2-cyjanoazyrydyny o tem¬ peraturze topnienia 150/182oC.Przyklad VI. Wytwarzanie ln/N-chloroace- tylokarbamylo/-i2Hcyjano-3^metyloazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IV z 3,3 g surowej mieszaniny cis i trans 2-cyjano-3-metyloazyrydyny w 30 ml toluenu i 4,8 g izocyjanianu chloroacetylu w 16 ml toluenu otrzymuje sie 4 g l-/NHchloroacetylokarbaimylo/- !-<2-.cyjano-3Hmetyloazyrydyny o barwie bialej, któ¬ ra po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C topnieje w temperaturze 1i10/U20/1i25°C. Wedlug widma NMR otrzymana mieszanina izomerów sklada sie z okolo 75*/o od¬ miany cis i okolo 25Vo odmiany trans.Wytwarzanie 2-cyjano-3-metyloazyrydyny jest nastepujace: ¦ «¦. do 67 g nitrylu kwasu krdtonowego skladajace¬ go sie wedlug widma NMR z okolo 40% odmiany trans i okolo 60% odmiany cis, wkrapla sie pod¬ czas mieszania w temperaturze 25°C w ciagu 2 godzin 160 g bromu, po czym miesza dalej przez 1 godzine w temperaturze 30°C i pozostawia przez noc w temperaturze 25°C. Otrzymany surowy ni¬ tryl kwasu 2,3-dwubromomaslowego stosuje sie bez oczyszczania do nastepnego etapu.Do 630 ml okolo 7n metanolowego roztworu amoniaku wkrapla sie podczas mieszania w tem¬ peraturze 10—15°C roztwór 204,3 g surowego ni¬ trylu kwasu 2,3-dwubxomomaslowego w 200 ml metanolu. Po osiagnieciu przez mieszanine reak¬ cyjna temperatury pokojowej miesza sie ja dalej przez 1 godzine. Nastepnie podczas mieszania wprowadza sie w sposób ciagly 250 ml trójetylb- 5 aminy, po czytn ogrzewa do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 3,5 godziny, po czym odde- stylbwuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem przy temperaturze lazni 30°C.Pozostalosc wygotowuje sie 2 razy z eterem, io stosujac kazdorazowo 700 ml. Bromowodorek trój- etyloarriiny odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a polaczone przesacze eterowe traktuje sie weglem aktywowanym, wegiel odsacza sie pdd zmniejszonym cisnieniem, a przesacz zateza rów- 15 niez pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymana pozostalosc po zatezeniu rozpuszcza sie w 600 ml chloroformu, wytrzasa ze 150 ml nasyconego, wod¬ nego roztworu chlorku sodowego, oddziela faze organiczna i suszy ja siarczanem sodowym. Na- 20 stepnie traktuje sie weglem aktywowanym i kla¬ rowny przesacz zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem przy temperaturze lazni 35°C. W ten sposób otrzymuje sie 56,25 g surowej 2-cyjano-3-metylo- azyrydyny w postaci oleju. 25 Przyklad VII. Wytwarzanie l-/N-benzoilo- karibamylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,04 g 2^cyjanoazyrydyny w 60 ml absolutnego toluenu wkrapla sie w ciagu 10 mi¬ nut, w temperaturze 20—30°C, podczas mieszania 30 roztwór 4,4 g izocyjanianu benzoilu w 30 ml to¬ luenu, po czym miesza dalej przez 30 minut w temperaturze pokojowej.Otrzymany produkt reakcji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa toluenem i 35 jeszcze wilgotny z saczka rozciera z, eterem. Tak otrzymuje sie 5,3 g surowego produktu, którzy rozpuszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a klarowny przesacz oziebia w celu wykrystalizo¬ wania. 40 Po uplywie 30 minut odsacza sie krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je benzenem oraz eterem i tak otrzymuje sie 2,8 g l-/N-benzo- idokarbamylo/-2<:yjanoazyrydyny o barwie bialej i temperaturze topnienia 144/1146C0, po' wysuszeniu 45 pod zmniejszonym cisnieniem w; temperaturze 60°C.Przyklad VIII Wytwarzanie l-[N-/4-metylo- benzoilokarbamylo/]-&-cyjanoazyrydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla- 50 dzie VII poddaje sie reakcji roztwór 2,04 g 2-cy- janoazyrydyny w 150 ml toluenu z 484 g izocy¬ janianu 4Hmetylobenzoalu rozpuszczonymi w 40 ml toluenu, przy czym mieszanie w temperaturze po¬ kojowej, prowadzi sie w ciagu 1 godziny. 55 Otrzymuje sie 5 g surowego produktu o tem¬ peraturze topnienia 177/180°G. 0,5 g tego produktu wygotowuje sie z 30 ml benzenu, oddziela nie roz¬ puszczone czesci i goracy przesacz pozostawia do wykrystalizowania.; Otrzymane krysztaly odsa- oo cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa benzenem i eterem. Otrzymuje siej talk 0,1 pro¬ duktu o temperaturze topnienia 17i8/l80°C.Przyklad IX. Wytwarzanie ln[N-/4-chloiro- benzoilokarbamylo/]-2^cyjanoazyrydyny. os Analogicznie do sposobu podanego w przykla-110 162 13 14 cizie VII z 2,04 g 2Hcyjanoazyrydyny rozpuszczo¬ nej w 100 mil toluenu i 5,45 g izocyjanianu 4- -chlorobenzoilu rozpuszczonego w 50 ml toluenu przy czasie mieszania w temperaturze pokojowej wynoszacym 1 godzine otrzymuje sie 5,8 g 1-;[N- -/4Hcihlorobenzoilokaribamylo/]-2^cyjanoazyirydyny o temperaturze topnienia 1{HM162°C. Dalsze oczysz¬ czanie nie jest konieczne.Przyklad X. Wytwarzanie l-*[N-/3-niitroben- zoilokarbamylo/]-fincyjanoazyrydyny.Do rozffcworu 2,04 g 2-cyjanoazyrydyny w 50 ml absolutnego toluenu wikrapla sie w ciagu 10 mi¬ nut, podczas mieszania w temperaturze 20—30°C, roztwór 5,8 g izocyjanianu 3-nitrobenzoilu w 100 ml toluenu, po czym miesza sie dalej w tempe¬ raturze pokojowej przez 30 minut. Wydzielony staly produkt odsacza sie -pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa go toluenem i rozciera z ete¬ rem. W ten sposób otrzymuje sie 4,8 g 1h[N-/3- -initrobenzoiloikarbamylo/]H2-cyjanoazyrydyny o barwie bialej i temperaturze topnienia 15i6l/li580C, po suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 70*te przez 1,5 godziny.Przyklad XI. Wytwarzanie l^pN-/2,4^dwu- cihlorobenzóilokaTbamylo/l^Hcyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X z 2,04 g 2Hcyjanoaizyrydyiny w 50 ml abso¬ lutnego toluenu i roztworu 6,48 g izocyjanianu 2,4^dwuchlorobenzoilu w 75 ml toluenu przy dal¬ szym mieszaniu w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 1 godziny otrzymuje sie 4,7 g l-i[N-/2,4-dwu- chlorofbenzoilokarbamylo/]n2ncyjanoazyrydyny o temperaturze topnienia 130(/132oC.Przyklad XII. Wytwarzanie li[IN-/tiofeno-2- -karibonylokarbamylo/]-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,76 g izocyjanianu tiofeno^2-kar- bonylu w 45 ml absolutnego toluenu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 20—30°C roz¬ twór 1^22 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml toluenu, po czym miesza sie dalej przez 1 godzine w tem¬ peraturze pokojowej. Powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go tolu¬ enem i rozciera nastepnie z eterem. Tak otrzy¬ muje sie 3,4 g l^[N-/tik)(feno-2-ka!Pbonylokarbamy- lo/]H2-cyjanoazyrydyny o temperaturze topnienia 15^ii60°C, zawierajacej jeszcze nieco amidu kwasu tiofeno-(2-karboiksylowego.Izocyjanian tóofeno-2-karbonylu wytwarza sie w nastepujacy sposób: 33,1 g amidu kwasu tóofeno-E^arboksylowego o temperaturze topnienia 170/180°C ogrzewa sie przez 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 38 g chlorku oiksalalu w 105 ml chlorku etyle¬ nu. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc pod¬ daje frakcjonowanej destylacji. W temperaturze wrzenia PS-^lOO^12 przechodzi 33,4 g izocyjanianu tiofeno-2-ikarbonylu.Przyklad XIII. Wytwarzanie l^fN-Zl-mety- lo-3-nitropirazolo^4-tkarbonylio/-karbamylo]-^2-cyja- noazyrydyny. 2,8 g surowego izocyjanianu l-metylo-3-nitro- pirazolo-4Hkarbonylu o temperaturze topnienia 55—59°C rozpuszczasie w 100 ml absolutnego ete¬ ru, oddziela nieco nie rozpuszczonych czesci, do¬ daje powoli roztwór 0,86 g 2-cyjanoazyrydyny w 20 ml absolutnego eteru i utworzona zawiesine miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym « cisnieniem, krysztaly rozciera z absolutnym ete¬ rem i tak otrzymuje sie 1,8 g l-[-/lHmetylo-3Hni- trOipirazolo-4^karbonylo/nkarbamylo]^2-cyjanoazy¬ rydyny o temperaturze topnienia 58/64°C, która jest higroskopijna i zawiera nieco l-metylo-3-ni- io trQprrazolo-4-karboksyamidu.Izocyjanian l-metylo-3Hnitropirazolo-4-karbonylu wytwarza sie w nastepujacy sposób: 10,2 g l-metyloH3nnitropirazolo-4Hkarbóksyamidu o temperaturze topnienia 190/192°C ogrzewa sie do 15 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin z 24 ml chlorku oksalilu w 120 ml chlorobenzenu o temperaturze wrzenia 132°C. Nastepnie oddesty¬ lowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i oleista pozostalosc pozostawia do wy- 20 krystalizowania. Otrzymuje sie 11,6 g surowego izocyjanianu lHmetylo^3-nitropirazolo-4-karbonylu o temperaturze topnienia 55/59°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie l-/N-etoksykar- bonylokarrbamylo/-i2-cyjanoazyrydyny. 25 Do roztworu 1,12 g 2-cyjanoazyrydyny w 30 ml absolutnego toluenu wkrapla sie podczas miesza¬ nia w temperaturze 20^30°C roztwór 1,9 g izocy¬ janianu etoksykarbonylu w 40 ml toluenu, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej 30 przez 1 godzine.Powstaly osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go toluenem i rozciera z eterem. Tak otrzymuje sie 1,85 g l-/N-etOksykar- bonylokarbamylo/-2-cyjanoazyrydyny o tempera- 35 turze topnienia 108/110°C.Przyklad XV. Wytwarzanie l-/NHchloroace- tylokarbamylo/H2Hcyjano-3-fenyloazyrydyny.Do roztworu 1 g surowej 2-cyjano-3-£enyloazy- rydyny w 25 ml absolutnego eteru wkrapla sie 40 podczas mieszania roztwór 0,83 g izocyjanianu chloroacetylu w 3,5 ml eteru, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 1 godzine.Otrzymany osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go eterem i suszy pod 45 zmniejiszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 1,24 g l-/N-chloroacetyk)karbamylo/^2-icyjano-i3-fenylo- azyrydyny o temperaturze topnienia 153/158/165°C.Otrzymana mieszanina izomerów zawiera wedlug widrfoa NMR okolo 30% odmiany trans i okolo 50 70% odmiany cis. 2ncyjano-3-(fenyloazyrydyne wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: Wedlug danych literaturowych z nitrylu kwasu cynamonowego i bromu wytwarza sie nitryl kwa- 55 su 3*fenylo-fi,3-dwubromopropttonowego, który ja¬ ko surowy {frodukt ó temperaturze topnienia 80— 90°C stosuje sie do dalszej reakcji, 5,1 g tego produktu wprowadza sie do roztworu gazowego amoniaku w 31 ml dwumetylosulfotlenku. 60 Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie gazowy amoniak w ciagu 1 godziny, a potem zadaje 120 ml wody i ekstrahuje eterem 4 razy, stosujac kazdorazowo li20 mi. Polaczone ekstrakty ete¬ rowe zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i '66 tak otrzymuje sie 2,63 surowej 2^:yjano-3-fenylo-110 162 15 16 azyrydyny. 0,5 g tej azyrydyny rozciera sie z oko¬ lo 1 ml eteru i tak otrzymuje 0,12 g krysztalów 0 temperaturze topnienia 97/100°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie l-/N-trójfluoro- metylosulfenylokarbamylo/^2-cydanoazyrydyny.Do roztworu 3,5 g izocyjanianu trójfluoromety- losulfenylu w 35 ml toluenu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Nastepnie scianke kolby pociera sie bagietka i otrzymana zawiesine krysztalów miesza dalej jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Wydzielone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je toluenem, rozciera z eterem naftowym i tak otrzymuje 2,4 g l-/N^trójfluorometylo(sulifenylokaribamylo/-i2- noazyrydyny o temperaturze topnienia 83/85°C Przyklad XVII. Wytwarzanie l-/N-metylo- sulfonylokarlbamylo/-2^cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,6 g 2Hcyjanoazyrydyny w 16 ml absolutnego eteru wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roztwór 2,6 g izocyjanianu metylosultfonylu w absolutnym eterze, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Nastep¬ nie odsacza sie pod zmnieijszonym cisnieniem wy¬ dzielone krysztaly, przemywa je eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie produkt reakcji w postaci krysz¬ talów o barwie bialej i temperaturze topnienia 110—ilI20C. Wydajnosc: 2,9 *g, czyli 65*A wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 1^/Nipnmety- losul£onylokarbamylo/-2-cyjaiioazyrydyny.Do roztworu 1,18 g izocyjanianu p-toluenosulfo- nylu w 15 ml absolutnego toluenu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 20—30°C roz¬ twór 0,408 g 2Hcyjanoazyrydyny w 10 ml toluenu, nastepnie scianke kolby pociera sie bagietka, po¬ wstala przez to zawiesine krysztalów miesza sie dalej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa krysztaly toluenem i rozciera je z eterem, przy czym otrzymuje sie 1,1 g l-/N-pHmetylofenylosul- fionylokarbamylo/-fi-cyjanoazyrydyny o temperatu¬ rze topnienia 156/158^C.Przyklad XIX. Wytwarzanie l^N-pnmeto- kByfenylosulfonylokarbamylo/-2^cyjanoazyryidyny. 2,5 g 2-cyjanoazyrydyny rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego eteru i do roztworu tego w lazni z lodem wkrapla sie roztwór 7,15 g izocyjanianu p- ^metoksyfenylosulfonylu w 50 ml absolutnego ete¬ ru. Po calkowitym wydzieleniu sie krysztalów w temperaturze pokojowej odsacza sie je pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem i su¬ szy równiez pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 8,05 g, to jest 85e/o wydajnosci teore¬ tycznej krysztalów o barwie bialej i temperatu¬ rze topnienia 125—129°C, przy tworzeniu sie pe¬ cherzy.W celu wytworzenia rozpuszczalnej w wodzie soli sodowej rozpuszcza sie 0,281 g otrzymanego zwiazku w 5 ml metanolu, zadaje 0,054 g meta- nolanu sodowego i nastepnie zateza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem. Po wymieszaniu pozo¬ stalosci z absolutnym eterem otrzymuje sie 0,2 g krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnie¬ nia 197—200°C, z rozkladem.Przyklad XX. Wytwarzanie l-/N-o-tolilosul- fonylokarbamylo/-2-cyjanoazy(rydyny. ? 5 Roztwór 1,8 g 2-cyjanoazyrydyny w 18 ml abso¬ lutnego eteru umieszcza sie w lazni z lodem i wkrapla don roztwór 4,8 g izocyjanianu O-toli- losulfonylu w 48 ml absolutnego eteru. Miesza sie calosc dalej przez 1 godzine w temperaturze po- io kojowej, po czym odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem wydzielone krysztaly, przemywa je ete¬ rem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sde 5,05 g, to jest 78% wydajnosci teoretycznej, krysztalów o barwie bialej, które w 15 celu dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie w gora¬ cej mieszaninie zlozonej z eteru i octanu etylu.Przesacz zadaje sie ligroina az do zmetnienia i ochladza. Tak otrzymuje sie krysztaly o barwie bialej i temperaturze topnienia 125—129°C, przy 20 tworzeniu sie pecherzy.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XIX otrzymuje sie rozpuszczalna w wodzie sól sodowa o temperaturze topnienia 89—93°C, z rozkladem. 25 Przyklad XXI. Wytwarzanie l-/N-p^chloro- fenylosulfonylokarbamylo/-2HcyJanoazyrydyny.W sposób opisany powyzej poddaje sie reakcji 3,2 g 2^cyjanoazyrydyny z 9,2 g izocyjanianu p- K:hloro£enylosulfonylu. Otrzymuje sie 8,3 g, to 30 jest 69V» wydajnosci teoretycznej, krysztalów o barwie bialej, o temperaturze topnienia 122— 126°C, przy tworzeniu sie pecherzy.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XIX otrzymuje sie rozpuszczalna w wodzie » sól sodowa o temperaturze topnienia 175—179°C, z rozkladem.Przyklad XXII. Wytwarzanie l-/N-etoksy- karbonylotiokarbamylo/H2-<:yjanoazyrydyny.Do roztworu 3,94 g izotiocyjanianu etoksykar- 40 bonylu w 75 ml absolutnego toluenu wkrapla sie w temperaturze 20—30°C roztwór 2,04 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 50 ml toluenu, po czym miesza da¬ lej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- 45 niem otrzymane krysztaly, przemywa je toluenem i rozciera z eterem. Tak otrzymuje sie 4 g 1-/N- -etoksykarbonylotiokarbamyloMHcyjanoazyrydyny o temperaturze topnienia 152/155°C, przy pienie¬ niu. 50 Przyklad XXIII. Wytwarzanie l-/N-bemzo- ilotiokarbamylo/-2-cyjanoazyrydyny.Koztwór 2,04 g 2^cyjanoazyrydyny w 75 ml ab¬ solutnego eteru wkrapla sie do roztworu 4,9 g izotiocyjanianu benzoilu w 75 ml absolutnego ete- 55 ru, po czym miesza dalej w temperaturze poko¬ jowej przez 1 godzine.Nastepnie otrzymane krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera je z absolut¬ nym eterem i tak otrzymuje 2,7 g 1-/N^benzodlo- «o tiokarbamylo/-2-cyjanoazyrydyny o temperaturze topnienia 135/140°C, przy pienieniu.Przyklad XXIV. Wytwarzanie l-ZN-etylosul- fonylokarbamylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,4 g 2-cyjanoazyrydyny w 14 ml ti absolutnego eteru wkrapla sie przy chlodzeniu lo-17 dem roztwór 3 g izocyjanianu etanosulfonylu w 30 ml absolutnego eteru. Miesza sie dalej przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czyni wy¬ dzielone krysztaly odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Po przemyciu eterem i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 1,7 g, to jest 4lf/t wydajnosci teoretycznej, krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 7G-^73°C, przy tworzeniu sie pecherzy.Przyklad XXV. Wytwarzanie l-/N-etoksyali- lokarbamylo/-2Hcyjanoazyrydyny.Roztwór 2,04 g 2^cyjanoazyrydyny w 50 ml ab¬ solutnego toluenu wkrapla sie w temperaturze 20—30°C podczas mieszania do roztworu 4,3 g izocyjanianu kaTboetoksykarbonylu w 50 ml ab¬ solutnego toluenu, przy czym wydziela sie bez¬ barwny olej, który krystalizuje po potarciu ba¬ gietka.Utworzona zawiesine krysztalów pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres l godziny, mieszajac, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, krysztaly przemywa toluenem i roz¬ ciera z eterem. Tafle otrzymuje sie 4,9 g 1-/N- -etoksyalilokarbamylo/H2Hcyjanoazyrydyny o tem¬ peraturze topnienia 104/106°C.P r z y k l ad XXVI. Wytwarzanie l-/N-fenylo- sulfonylokarbamylo/^-cyjainoazyirydyny.Do roztworu 082 g 2-cyJanoazyrydyny w 8 ml toluenu wkrapla sie przy chlodzeniu lodem roz¬ twór 2 g izocyjanianu fenylosulfonylu w 10 ml toluenu. Po mieszaniu dalszym w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 1,45 g, to jest 53*70 wydajnosci teoretycznej, krysztalów, o barwie bialej, o temperaturze topnienia 103— 108°C.Przyklad XXVII. Wytwarzanie l-/N-m-ni- trosulfonylokaribamylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,3 g 2^cyjanoazyrydyny w 13 ml absolutnego eteru wkrapla sie roztwór 4 g izocy¬ janianu m-nitrofenylosulfonylu w mieszaninie zlo¬ zonej z 40 ml absolutnego eteru i 30 ml toluenu.Miesza sie w temperaturze pokojowej az do calkowitego wydzielenia krysztalów, odsacza je pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem.Tak otrzymuje sie 2,5 g, to jest 48% wydajnosci teoretycznej, pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 100—103°C Przyklad XXVIII. Wytwarzanie l-/N-akryli- lokarbamylo/H2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1,6 g surowego izocyjanianu akrylilu w 30 ml toluenu zadaje sie w temperaturze 20— 30°C roztworem 1,12 g 2-cyjanoazyrydyny w: 10 ml toluenu, miesza dalej przez 1 godzine w tem¬ peraturze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielona substancje krystaliczna, przemywa ja toluenem i rozciera z eterem absolutnym. Tak otrzymuje sie 2,06 g po¬ zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 158/ /lGO0^, który w wodzie jest praktycznie nieroz¬ puszczalny, ale przechodzi do roztworu po doda¬ niu nadmiaru 2n roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. 0162 18 Przyklad XXIX. Wytwarzanie l-/N-cynamo- ilokarbamylo/-i2Hcyjanoazyrydyny.Do roztworu 2,5 g izocyjanianu cynamoilu w 20 ml toluenu wikrapla sie w temperaturze 20— 5 30°C podczas mieszania roztwór 0,98 g 2-cyjano- azyrydyny w 20 ml toluenu. Utworzona zawie¬ sine miesza sie dalej przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem wydzielone krysztaly, przemywa io je toluenem i rozciera z absolutnym eterem.Po suszeniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,9 g surowego produktu o temperaturze topnie¬ nia 134/136°C. Produkt ten dodaje sie do 50 ml !* octanu etylu i ogrzewa do wrzenia przez krótki czas, zadaje weglem aktywowanym i klarowny, bialy przesacz oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera z eterem abso¬ lutnym. Tak otrzymuje sie 1,2 g pozadanego 20 zwiazku o temperathurze topnienia 163/164QC, który praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, ale po dodaniu nadmiaru 2n roztworu wodorotlenku sodowego przechodzi do roztworu Przyklad XXX. Wytwarzanie l-/N-etofksy- 25 karbonyloacetylokanbamyloMHcyjanoazyrydyny.Roztwór 4 g izocyjanianu etoksykarbonyloace- tylu w 40 ml toluenu zadaje sie w temperaturze 20—30°C podczas mieszania roztworem 1,73 g 2- -cyjanoazyrydyny w 20 ml toluenu, przy czym 30 po okolo 5 minutach wydziela sie oleista sub¬ stancja, która po potarciu stopniowo zestala sie.Otrzymana zawiesine miesza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, nastepnie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem staly pro- 35 dukt, przemywa go toluenem i rozciera z absolut¬ nym eterem. Tak otrzymuje sie 3,7 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 121/123°C, która praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, a rozpuszcza sie w rozcienczonym wodnym roz- 40 tworze wodorotlenku sodowego.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nianu etoksykarbonyloacetylu wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: ' Mieszanine zlozona z; 26,2 g karboetoksyaceta- 45 midu o temperaturze topnienia 46—50PC, 80 ml chlorku etylenu i 26 g chlorku oksalilu ogrzewa sie do wrzenia, pod chlodnica zwrotna przez 6 go¬ dzin, a nastepnie chlorek etylenu oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc 50 destyluje sie równiez pod zmniejszonym cisnie¬ niem. W temperaturze 66°C°^ przechodzi 8,2 g izocyjanianu etoksykarbonyloacetylu.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 1-yN-metylo- sulfonoacetylakartoamylo/-i2-cyjanoazyrydyny. 55 6,52 g surowego izocyjanianu metylosulionace- tylu rozpuszcza sie w 60 ml toluenu, oddziela nie rozpuszczony olej i do roztworu tego dodaje sie w temperaturze 20—30°G podczas mieszania roz¬ twór 1,36 g 2^cyjanoazyrydyny w 20 ml toluenu, 80 po czym miesza dalej, przez 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej.Otrzymana, pólstala substancje rozciera sie ze swiezym toluenem, stala substancje odsacza pod zmniejszonym f cisnieniem, rozciera ja z absolut- 95 nym eterem i tak otrzymuje sie 1,4 g pozadanego19 zwiazku o temperaturze topnienia Iz6/1/28°C, który praiktyczmie nie rozpuszcza sie w wodzie, ale roz¬ puszcza sie w wodnym, rozcieczonym roztworze wodorotlenku sodowego.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian metylosulfonoacetylu wytwarza sie w naste¬ pujacy sposób: Do zawiesiny 16,44 g metaylosuMonacetamidu o temiperalturze topnienia 113/114°C w 60 ml chlorku etylenu dodaje sie powoli 11,6 g chlorku oksa- lilu, calosc ogrzewa sie przez 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, potem z otrzymanego roz¬ tworu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem chlorek etylenu i otrzymuje sie 16,7 g su¬ rowego izocyjanianu metylosuifonacetylu.Przyklad XXXII. Wytwarzanie l-/N-p-eto- ksylkairbonylobenzoilofcaribamylo/-i2-'cyganoazyrydy- ny.Do roztworu 1,1 g surowego izocyjanianu p-etó- ksykarbonylofoemzoilu w 10 ml toluenu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 20—30°C roztwór 0^34 g 2^cyjanoazyrydyny w 10 ml tolue¬ nu, po czym miesza dalej przez 1 godzine w tem¬ peraturze pokojowej, przy czym w miedzyczasie dodaje sie dalsze 10 ml tohienu, alby umozliwic mieszanie powstajacej breji.Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa toluenem, rozciera z eterem ab¬ solutnym i tak otrzymuje sie 1,1 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 146/148°C, która zawiera m^o l-/N-pHmetolffiykaVfoonyloben- zoilokal^ba(mylo/-iz^cyjanoazy^ydyny. Otrzymana substancja praktycznie nie rozpuszcza sie w wo¬ dzie, ale rozpuszcza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wodorotlenku sodowego.Stosowany jako sutatancja wyjsciowa izocyja¬ nian p-etoksylkaribonylobenzoilu wytwarza sie jak nastepuje: 9,7 g surowego kwasu p-etoksyikanbonylobenzoe- sowego o temperaturze topnienia 168/170°C ogrze¬ wa sie z 40 g SOClr i 0,2 ml trójetyloaminy przez 3 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym juz po 30 minutach powstaje klarowny roztwór. Oddestylowuje sie nadmiar SOCli, oleista pozostalosc rozpuszcza w 20 ml dioksanu i roz¬ twór ten wkrapla sie do 20a ml stezonego wod¬ nego amoniaku, utrzymujac temperature 0-^10°C, a potem miesza dalej w tej temperaturze przez 30 minut.Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda oziebiona lodem i tak otrzymuje sie 9,5 g surowego p-etoksyikarbonylo- benzamidu o temperaturze topnienia 176/178°C. 9,5 g talk otrzymanego amidu razem z 20' ml chlorku etylenu i 7#g chlorku ofesaHlu ogrzewa sie przez 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, potem oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem - chlorek etylenu i tak otrzymuje sie 9,86 g oleistej pozostalosci bedacej surowym izo¬ cyjanianem p-etofcsykarbonylobenzoiLlu.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie lH/Nncyklo- heksanokarbonylokaarbamylo/^Hcyijanoaszyrydyny.Do roztworu 3,2 g izocyjanianu cyiklohetesano- karbonylu w 50 ml toluenu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 20-^30°C roztwór 1,41 g 9162 20 2-cyjanoazyrydyny w 20 ml toluenu, a potem mie¬ sza dalej przez 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej.Nastepnie oddziela sie nieco wydzielonej sub- 5 stancji oleistej, klarowny roztwór miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, a po¬ tem odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wy¬ dzielone w miedzyczasie krysztaly. Przemywa sie je toluenem, rozciera z eterem absolutnym i su- 10 szy pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 50PC. Tak otrzymuje sie 3,2 g pozadanej substancji o temperaturze top¬ nienia. 142/144°C, która praktycznie nie rozpuszcza sie w.wodzie, ale rozpuszcza sie w rozcienczonym, 15 wodnym roztworze wodorotlenku sodowego.Przy k lad XXXIV. Wytwarzanie l-/N-ibutylo- suHonylokarbamylo/^2Hcyjanoazyrydyny.Do roztworu 1,5 g 2-cyjanoazyrydyny w 15 ml absolutnego eteru wkrapla sie podczas mieszania 20 i chlodzenia lodem roztwór 4 g izocyjanianu bu- tylosuUonylu . w 40 ml absolutnego eteru.Nastepnie miesza sie dalej przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym zateza klarow¬ ny roztwór, a oleista pozostalosc doprowadza sie 25 do krystalizacji w ukladzie eter-ligrpina. Saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa mieszanina eter-ligroina. Tak otrzymuje sie 2,0 g, to jest 40% wydajnosci .teoretycznej, substancji pozadanej o temperaturze topnienia 80^85°C. 30 Przyklad XXXV. Wytwarzanie 1^/N-p-me- toksyberizoilokaribamylo/-i2Hcyjanoazyrydyny.Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie I z roztworu 2,04 ( g 2^cyjanoazyrydyny w 50 ml toluenu i roztworu 5,35 g izocyjanianu p-me- 35 toksybenzoiiu w 75 ml toluenu przy jednogodzin¬ nym dalszym mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej otrzymuje sie 3,5 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 130/132°C, bez oczyszcza¬ nia octanem etylu. 40 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 1-/Nnnipen- tan6karbonylokaribamylo/^2-icyjanoazyrydyny.Anologicznie dio sposobu opisanego w przykla¬ dzie XIV z 0,81 g 2^cyjanoazyrydyny rozpuszczo¬ nej w 8 ml toluenu i roztworu 1,7 g izocyjanianu « nipeiitanokairibonylu w 17 ml toluenu otrzymuje sie, bez oczyszczania eterem. 1,6 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 143/144°C.Stosowany jaiko substancja wyjsciowa izocyja¬ nian nHoentanokarbonylu otrzymuje sie przez 6 50 godzinne ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 12 g amidu kwasu kapronowego o tem¬ peraturze topnienia 99/101°C z 8,1 ml chlorku ofesalilu w 42 ml chlorku etylenu i oddestylowa¬ nie rozpnszczalridlka oraz frakcjonowana destylacje 95 pozostalosci. Wydajnosc 5,5 g; Temperatura wrze¬ nia: 60/i63°C".Przyklad XXXVII. Wyrtwarasanie N,N'4Diis-/l- ^karbt)nylo-2Heyjanoaeyrydymylo/Hsulfanilamidu.Io roztworu 3 g izocyjanianu 4-izocyjanianofe- 80 nylosulfonylu w 100 ml absolutnego eteru wkrapla sie w temperaturze +6°C roztwór 2 g 2ncyjano- azyrydyny w 100 ml absolutnego eteru. Miesza sie dalej przez 2 godziny, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielone krysztaly, 65 przemywa je eterem i suszy pod zmniejszonym110162 21 22 -cisnieniem. Tak otrzymuje sie 3,9 g pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 97°C, z rozkla¬ dem.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie l-/N-feno- kisyacetylokarbamylo/-2-cyjanoazyrydyny.Do roztworu 3,3 g izocyjanianu fenoksyacetylu w 40 ml toluenu dodaje sie podczas mieszania w temperaturze 20—30°C roztwór 1,26 g 2-cyjano¬ azyrydyny w 20 ml toluenu, po czym miesza da¬ lej w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, a nastepnie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wydzielona substancje, przemywa ja toluenem, rozciera z absolutnym eterem i tak otrzymuje po wysuszeniu 3,6 g pozadanej substancji o tempe¬ raturze topnienia 134/136°C.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie l-/N-p-chlo- rofenoksyacetylokarbamylo/-2^cyjanoazyrydyny.Roztwór 0,7 g 2-cyjanoazyrydyny w 5 ml eteru wkrapla sie w temperaturze pokojowej do miesza¬ nego roztworu 1,86 g izocyjanianu p^chlorofeno- ksyacetylu w 5 ml eteru, po czym miesza dalej przez 1 godzine, odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem wydzielony produkt reakcji i przemywa go absolutnym eterem. Tak otrzymuje sie po wy¬ suszeniu 2,1 g pozadanego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 152/155°C, który praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, ale rozpuszcza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wodorotlenku sodowego.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian p-chlorofenoksyacetylu wytwarza sie jak na¬ stepuje: 3,72 g p-cihlorofenoksyacetamidu o temperatu¬ rze topnienia 139/140°C rozprasza sie w 35 ml chlorku etylenu, wkrapla 2,1 ml chlorku oksalilu,' ogrzewa przez 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowuje nadmiar chlorku oksalilu i pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. W temperaturze l!20°C0'01 otrzymuje sie 2,73 g pozadanego izocyja¬ nianu p^hlorofenoksyacetylu.Przyklad XL. Wytwarzanie l-/N^cykloheksy- loacetyloikarbaxnylo/-2-cy.janoazyrydyny.Roztwór 1,14 g 2-cyjanoazyrydyny w 14 ml to¬ luenu wprowadza sie podczas mieszania w tem¬ peraturze pokojowej do roztworu 2,£ g izocyja¬ nianu cy-kloheksyloacetylu w 30 ml toluenu, po czym miesza sie jeszcze przez 1 godzine, a na¬ stepnie wydzielona substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa ja toluenem i rozciera z eterem. Otrzymuje sie w ten sposób 2,8 g pozadanej substancji o temperaturze top¬ nienia 142/144°C, która praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, ale rozpuszcza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wodorotlenku sodowego. Sub¬ stancja ta zanieczyszczona jest mala iloscia sub¬ stancji zawierajacej chlor.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian cykloheiksyloacetylu wytwarza sie w naste¬ pujacy sposób: 14,1 g amidu kwasu cykloheksylooctowego w 40 ml chlorku etylenu zadaje sie ostroznie 14,5 g chlorku oksalilu, a pozostalosc frakcjonuje tez pod nica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar chlorku oksalilu i ogrzewa do wrzenia pod chlod- zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje w tempe¬ raturze 48/49°C0'03 11,6 g izocyjanianu cykloheksy- loacetylu. 5 Przyklad XLI. Wytwarzanie l-ZN^dodeka- noikkaribamylo/-i2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 1 g 2-cyjanoazyrydyny w 10 ml to¬ luenu wprowadza sie w temperaturze 25°C do mieszanego roztworu 3,3. g izocyjanianu dodeka- io noilu w 40 ml toluenu, po czym miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 1 godzine.- Nastep¬ nie odsacza sie od zmniejiszonym cisnieniem wy¬ dzielona substancje, przemywa ja toluenem, rozciera z eterem i tak otrzymuje 2,2 g is pozajdamej substancji o temperaturze topnienia 140/143°iC.Stosowany jako substancja, wyjsciowa izocyja¬ nian dodekanoilu wytwarza sie w nastepujacy spo¬ sób: 1.9i,i9 g amidu kwasu laurynowego o temperatu- 20 rze topnienia 104/105°C rozprasza sie w 40 ml chlorku etylenu i w temperaturze 0°C dodaje porcjami 14,5 g chlorku oksalilu. Calosc ogrzewa sie powoli do wrzenia pod chliodniica zwrotna, przy czym po 2 godzinach otrzymuje sie klarow- 25 ny roztwór, a calkowity czas wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna wynosi 6 godzin.Pozostawia sie przez noc celem oziebienia, otrzymana zawiesine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymuje sie 23,5 g pozostalosci. 30 21 g tej pozostalosci poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i w tem¬ peraturze 98/101°C0'05 otrzymuje sie 6,1 g bardzo higroskopijnego izocyjanianu dodekanoilu.P r z y k l a d XLII. Wytwarzanie l-/NHnaftale- 35 n(0-2-karbonyiokarbamylo/-i2^cyjanoazyrydyny. 0,68 g 2Hcyjanoazyrydyny w 10 ml toluenu wpro¬ wadza sie w temperaturze 25°C do mieszanego roztworu 1,97 g izocyjanianu naftaleno-2-karfoo- nylu w 40 ml toluenu, po czym miesza dalej 40 przez 1 godzine. Nastepnie wydzielona substancje odsacza sie pod zmniejiszonym cisnieniem, prze¬ mywa ja toluenem, rozciera z eterem absolutnym i tak otrzymuje sie 1,9- g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 164/166°C. 45 Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian naftaleno-2*karibonylu wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: 17,1 g nafitalenp-(2-karboksyamiidu o temperatu¬ rze topnienia im/192°C w 40 ml chlorku etylenu 50 ogrzewa sie z v 14,5 g chlorku oksalilu przez 6 go¬ dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym po 2 godzinach otrzymuje sie klarowny roz¬ twór. Oddestylowuje sie nadmiar rozpuszczalni¬ ka, a stala pozostalosc poddaje frakcjonowanej 55 destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. W tem¬ peraturze 12(V12i2oC0»03 otrzymuje sie 7^8 g izocy¬ janianu naftaleno-2Hkarbanylu.Przyklad XLIII. Wytwarzanie l-[N^-5,«,7,8- -czterowodórona£taltno-aHkarbonylo/-karbamylo] - 60 -2-cyjanoazyrydyny.Roztwór 0,41 g 2Hcyjanoazyrydyny w 10 ml to¬ luenu dodaje sie w temperaturze pokojowej do roztworu 1,2 g izocyjanianu 5,6,7y8-czterowodoro- naftalenoH2-kar'bonylu w 20 ml toluenu, po czym es miesza dalej przez 1 igodzine. Wydzielona sub-110162 23 U stancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa toluenem, rozciera z absolutnym ete¬ rem i-tak otrzymuje sie 0,0 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 166/108aC. Substan¬ cja ta praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, jednak rozpuszcza sie w rozcienczonym^ wodnym roztworze wodorotlenku sodowego.Stosowany Jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian 5,6,7,8^zterowodorcmaffcalenoH2^arbonylu wytwarza sie w nastepujacy sposób: 3,8 g kwasu 5,6,7,8HCzterowodoronaftaleno-2-4car- bófcsyloweigb ogrzewa sie przez 2 godziny do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z 11,5 g SOCli, po czym zateza roztwór pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a oleista pozostalosc poddaje frakcjonowa¬ nej destylacji.W temperaturze lOS/llO0^'03 otrzymuje sie 3 g odpowiedniego chlorku kwasu karboksylowego.Chlorek ten rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego eteru, przepuszcza przez roztwór ten w ciagu okolo 45 minut, podczas mieszania, gazowy amo¬ niak, potem odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem wydzielona substancje, przemywa ja eterem i rozciera z woda. Tak otrzymuje sie 2JZ g 5,6,7,8- Hczterowodorónaftaleno^2^arbaksyamidu o tem¬ peraturze topnienia 13fl/i410C. Mieszanine tej sub¬ stancji w 5 ml chlorku etylenu i 1,9 g chlorku oksalilu w postaci zawiesiny ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, a po¬ tem klarowny roztwór ogrzewa przez dalsze 2 go¬ dziny. .Nastepnie zatejza sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. W temperaturze 118—iia^C6'83 otrzymuje sie 1,2 g izocyjanianu 5,6,7,8-czterowo- doronaiftaleno~2Hkarbonylu.Przyklad XLIV. Wyittwarzanie l4N-/2Hfuro- ilokarbamylo]-2-cyjanoazyryidyny.Do mieszanego roztworu 1,37 g izocyjanianu 2- -tfuroilu w 7 ml absolutnego eteru wprowadza sie w temperaturze pokojowej roztwór 0,7 g 2-cyja- noazyrydyny w 3 ml absolutnego eteru, a potem miesza dalej przez 1i godzine, po czym odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem 2,32' g -wydzie¬ lonej substancji. Rozciera sie ja z okolo 10 ml absolutnego eteru, saczy pod zmniejszonym ¦ cis¬ nieniem i tak otrzymuje 1,6 g pozadanej substan¬ cji o temperaturze topnienia 148/160°C, która praktycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, a roz¬ puszcza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wotforotlemku sodowego. '¦ Przyklad XLV. Wytwarzanie l-[N-/2-ben- zofuroilofcartamylo/I^-cyjanoazyrydyny.Do mieszanego roztworu 3,74 g izocyjanianu 2- -benzofuroilu w 60 ma toluenu dodaje sie w tem¬ peraturze pokojowej roztwór 1,36 g 2^yjanoazy- rydyny w 15 ml toluenu, po czym miesza sie da¬ lej przez 1 godzine. Nastepnie wydzielona sub¬ stancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa ja toluenem, rozciera z atosólutnym eterem i tak otrzymuje 3,3 g pozadanej substancji o temperaturze topnienia 190/lft2óC, która prak¬ tycznie nie rozpuszcza sie w wodzie, a rozpuszcza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wodoro¬ tlenku sodowego.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian 2-nbenzofuroilu wytwarza sie w nastepujacy 5 sposób: 12,2 g benzofuranoH2-karbokhyamidu w 40 ml chlorku etylenu i 14,5 g chlorku oksalilu ogrzewa sie przez 3 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje nadmiar chlor- io ku oksalilu pod zmniejszonym cisnieniem, a sta¬ la pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem; w temperaturze 102/104oC0»w otrzymuje sie 9,48 g izocyjanianu 2- benzofuroilu. w Przyklad XLVI. Wytwarzanie l-.[N-/3,4-me- tylenodwuoksybenzoilokaribamyle/]-2^yjanoazyry- dyny.Roztwór 0;26 g 2^cyjanoazyrydyny w 5 ml to¬ luenu dodaje sie podczas mieszania w temperatu- 20 rze 0°C do roztworu 0,73 g izocyjanianu 3,4-me- tylenodwuoksybenzoilu w 25 ml toluenu, a potem miesza dalej przez 1 godzine równiez w tempe¬ raturze 0°C. Odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem wydzielona w temperaturze pokojowej 25 substancje w, temperaturze pokojowej substancje w ilosci 0,66 g i wygotowuje ja przez krótki czas z izopropanolem, przy czym 0,2 g pozadanej substancji pozostaje nierozpuszczonej.Temperatura topnienia 145/153°C, przy tempera- 30 turze 172°C klarowany stop. Substancja ta posia¬ da nieco 3,4Hmetylenodwuoksybenzamidu.Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian 3,4-metylenodwuoksybenzoilu wytwarza sie, jak nastepuje: tt 1,65 g 3,4Hmetylenodwuoksytbenzamidu o tempe¬ raturze topnienia 165/167°G.i 15 ml chlorku oksa¬ lilu ogrzewa sie przez 3 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie odestylowuje nad¬ miar chlorku oksalilu, a stala pozostalosc podda- 40 je frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem przy okolo 0,03 mm Hg. Otrzymuje sie 0,98 g stalego, silnie higroskopijnegio izocyja¬ nianu 3,4-metyleno-dwuoksybenzoiilu.Przyklad XLVII. Wytwarzanie l-/Nnp-feny- 45 lobenzoilokarbamylo/^2HcyjanoazyTydyny.Roztwór 0,83 g 2^cyjanoazyrydyny w 20 ml to¬ luenu dodaje sie porcjami do mieszanego roztwo¬ ru 2,70 g izocyjanianu p-fenylobenzoilu w 40' ml toluenu, po czym miesza dalej przez 1 godzine w 50 temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem produkt reakcji, rozciera go 2 razy z absolutnym eterem i tak otrzymuje 2,4 g pozadanej substancji o tempera¬ turze topnienia 168/17!20C. 55 Stosowany jako substancja wyjsciowa izocyja¬ nian p-fenylobenzoilu wytwarza sie, jak nastepu¬ je: 10,7 g pnfenyflobenizarnadiu o temperatiurze topnie¬ nia 223/224pC w 40 mfl chlorfou etyflenu ogrzewa sie 60 przez 3 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 19 g chlorku oksalilu. Nastepnie oddziela sie nierozpuszczone czesci, przesacz zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje frak¬ cjonowanej destylacji równiez pod zmniejszonym «5 cisnieniem. Tak otrzymuje sie w temperaturze110162 25 26 148/154°C0'01 11,4 g izocyjanianu p-fenylobenzoilu.Przyklad XLVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: a) l-/N-n-,bultoksykarbony.lokarbamylo/-2Hcyja- noazyrydyne o temperaturze topnienia 98—d00°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu n^butoksykar- bonylu o temperaturze wrzenia 54^56°C51 bonylu o temperaturze wrzenia 54-^56°C15 b) WNipHfluorotenzoilokarbamylo/-2-cyjanoazy- rydyne o temperaturze topnienia 172—174°C z 2Hcyjanoazyrydyny i izocyjanianu p-fluoroben- zoilu c) 1-/N-o-metylosulfonylobenzoilokarbaniylo/-2- -cyjanoazyrydyne o temperaturze topnienia 138— 140°C z 2Hcyjanoazyrydyny i izocyjanianu o-metylosul- fonylobenzoilu o temperaturze wrzenia: 152— 154°CM d) l-/N-metyksyacotylokarbamylo/-2Hcyjanoazy- rydyne o tempera/turze topnienia 13<^138°C z 2ncyijanoazyrydyn i izocyjanianu metoksyacetylu o temperaturze wrzenia 56-^60°Ctó, wytworzonego z chlorku metoksyacetylu i izocyjanianu srebra e) 1-/N-m-trójfluorometylobenzoilókarbamylo/-2- ^cyjanoazyrydyne o temperaturze topnienia 158— 160°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu m-trójifluoro- metylobenzoilu o temperaturze wirzenia 54—66°C°'3 i) l-/N-metylomerkaptobenzoilokaribamylo/H2Hcy- janoazyrydyne o temperaturze topnienia 130— 131°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu o-mietylomer- kaptobenzoilu o temperatuirze wrzenia 130— 132°C0'3 ig) l-/N^yiklopropanokarbonyloikarbamylo/-2-<:y- janoazyrydyne o temperaturze topnienia 135— 138°C z 2^cyjanoazyrydyny i izocyjanianu cyklopropa- nokarbonylu o temperaturze wrzenia 108—1j10°C501, wytworzonego z chlorku cyiklopropanokarbonylu i izocyjanianu srebra ii) 1-/N-cyklobutanokairbonylokarbamylo/-2-cyja- noazyrydyne o temperaturze topnienia 147—150°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu cyklobutano- karbonylu o temperaturze wrzenia g?^120"130, wy¬ tworzonego z chlorku cyklobutanokarbonylu i izo¬ cyjanianu srebra i) l-/iN-leno(ksy(karbonylokaribamylo/-2-cyjano- azyrydyne o temperaturze topnienia 134—136°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu fenoksykar- bonylu o temperaturze wrzenia 94—i96°C14 j) l-/N-fenyloacetylakaribanylo/^2Hcyjanoazyry- dyne o temperaturze topnienia 157—il59°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu fenyloacetylu o temperaturze wrzenia 62—66°C°»3, wytworzone¬ go z chlorku fenyloacetylu i izocyjanianu srebra k) l-/N-diwufenyloacetylokaribamylo/J2Hcyjano- azyrydyne o temperaturze topnienia 156—166°C z 2Hcyjanoazyrydyny i izocyjanianu dwufenyloace- tylu o temperaturze wrzenia 156—M^C0'* 1) 1-/N-fenoksyacetylokarbamylo/-2Hcyjanoazyjry- dyne o temperaturze topnienia 134—136°C aflkilosufonylowa albo alkilomerkaptanowa, albo ewentualnie przez podstawiona atomem chlorow- z 2^yjanoazyirydyny i izocyjanianu fenoksyacety- lu o temperaturze wrzenia lSe^1 m) l-/N-acetoksyacetylokarbamylo/H2Hcyjanoazy- rydyne o temperaturze topnienia 153—155°C 5 z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu acetoksyace- tylu o temperaturze wrzenia 80—S3°C14 n) l-/N-p-acetokisybenzoilokaribamylo/-2^yjano- azyrydyne o temperaturze topnienia 156—158°C z 2-cyjanoazyrydyny i izocyjanianu p-acetoksy- 10 benzoilu o temperaturze wrzenia 115°C°»1.Przyklad XLIX. Wytwarzanie l-ZN^dwume- toksyfosforylokarbamylo/H2-cyjanoaizyrydyny.Do roztworu 1,62 g 2^cyijanoazyrydyny w 36 ml absolutnego eteru wikrapla sie w temperaturze 5— 15 10°C roztwór 3,6 g izocyjanianu dwumetoksyfos- forylu w 18 ml absolutnego eteru.Po dalszym mieszaniu w ciagu 2 godzin w lazni z lodem pozostawia sie mieszanine reakcyjna ce¬ lem dojscia do temperatury pokojowej, po czym 20 saczy pod zmniejszonym cisnieniem wydzielone krysztaly i przemywa je eterem. Tak otrzymuje sie 1,85 g produktu reakcji o temperaturze top¬ nienia 72—76°C, z rozkladem.Przyklad L. Wytwarzanie N,N'-etylofosfo- 25 nylo-biiS-/l-karbamyloH2^cyjanoazyrydyny/.Do roztworu 1,36 g 2K:yjamoazyirydny w 140 ml absolutnego eteru wikrapla sie podczas mieszania i chlodzenia lodem roztwór 1,6 g dwuizocyjania- nu etylofosfonylu w 160 ml absolutnego eteru. 30 Wydzielony produkt reakcji o barwie bialej na¬ tychmiast odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa eterem i suszy. Tak otrzymuje sie 2,1 g jednolitego wedlug chromatografii cien¬ kowarstwowej produktu o temperaturze topnienia 35 44—48°C, z wydzielaniem pecherzy.Zastrzezenia patentowe 40 1. Sposób wytwarzania nowych l-/N-acylokar- bamylo/-2^cyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, Z oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, Y oznacza grupe 45 CORi, SO2R1 albo SCF3, przy czym Ri oznacza nizsza nasycona albo nienasycona grupe alkilowa która ewentualnie jest podstawiona pojedynczo do trzykrotnie atomem chlorowca, nizsza grupa al¬ kilomerkaptanowa, nizsza alkilosulfonylowa, niz- 50 sza alkoksykarbonyJowa, nizsza alkoksylowa, niz¬ sza acyloaminowa, nizsza acyloksylowa albo feny¬ lowa albo oznacza grupe fenylowa, która ewentu¬ alnie jest podstawiona pojedynczo albo kilkakrot¬ nie atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, ni- 55 trowa, alkoksylowa, aikoksykaribonylowa, alkoksy- sulfonylowa, alkilomerkaptanowa, nizsza grupa acyloaminowa, nizsza dwualkiloaminowa, nizsza acyloksylowa, sulfamylowa, trójfluorometylowa albo cyjanowa albo oznacza grupe cykloalkilowa •o o 3—8 atomach wegla, grupe tiofenowa, feUoksy- lowa, l-metylo-3nnitropiirazolowa, alkoksylowa al¬ bo aikoksykanbonylowa, Rj oznacza nizsza nasyco¬ na albo nienasycona grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiona 1—3 ato- « mami chlorowca, grupe cykloalkilowa, tiofenowa27 albo fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa alko alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca albo grupa nitrawa, albo ich farmakologi¬ cznie dopuszczalnych sali, znamienny tym, ze 2- ^cyjanoazyrydyny o wzorze ogólnym 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reak¬ cji w obojetnym rozpuszczalniku z izocyjanianem o wzorze Y—N=C=X, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie taik otrzy¬ mane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania nowych l-/N-acylokar- bamyio/-«2-icyjanoazyrydyn o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki, Z oznacza altom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach weigla albo grupe fenylowa, Y oznacza grupe CORi, SO2R2 albo SCF3, przy czym Ri oznacza nizsza nasycona albo nienasycona grupe alkilowa, która ewentualnie jest podstawiona pojedynczo do trzykrotnie atomem chlorowca, nizsza grupa alki¬ lomerkaptanowa, nizsza alkilosulfonylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, nizsza alkoksylowa, nizsza acyloaminowa, nizsza acyloksylowa albo fenylowa albo oznacza grupe fenylowa, która ewentualnie jest podstawiona pojedynczo albo kilkakrotnie a- tomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nitrowa, alkoksylowa, alkoksykarbonylowa, alkoksysulfony- lowa, aMlomerkaiptanowa, nizsza grupa acyloami¬ nowa, nizsza dwualkiloaminowa, nizsza acyloksy¬ lowa, suMamylowa, trójjfluarometylowa albo cyja- nowa albo oznacza grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach weigla, grupe tiofenowa, fenoksylowa, 1- -metylo-3Hni'troipiiraizolowa, alkoksylowa albo alko¬ ksykarbonylowa, R2 oznacza nizsza nasycona albo nienasycona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlorow¬ ca, grupe cykloalkilowa, tiofenowa albo fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa albo alkoksylowa, atomem chlorowca albo grupa nitrowa, albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze 2-cyjanoazyrydyny o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji w obojtenym roz¬ puszczalniku z izotiocyjanianem o wzorze Y—N— *=G^X, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole. 3. Sposób wytwarzania nowych l-/N-acylokar- bamylo/-2-icyjanoazyrydyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, Z atom wodo¬ ru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach weigla albo grupe fenylowa, a Y oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym —CO—Ri, przy czym Ri oznacza atom wodoru, grupe nitrylowa, nizsza grupe alkoksylo¬ wa, alkoiksyikarbonylowa albo NjN^dwualkiloami- nokarbonylowa, nizsza grupe N^alkilo-N-ifenylo- anuinowa albo NyN^dwualkiloaminjowa, nasycona albo nienasycona grupe alkilowa, która ewentu¬ alnie Jest podstawiona pojedynczo albo kilkakrot¬ nie przez atom chlorowca, grupe nitrylowa, albo nizsza grupe N-acyloaminowa, N,N-dwualkiloami¬ nowa, alkoksylowa, alkoksykarbonylowa, acylo- ksyibowa, N,NHdwuaMloaimdnokarbonyloksylowa, alkiilosulfonylowa albo alkilomerkajptanowa, albo 162 28 ewentualnie przez podstawiona atomem chlorowca, grupa nitrowa, fenylowa, nizsza grupa alkilo- fenylowa albo nafitylowa, fenylomerkapitanowa al¬ bo fenoksylowa, przez nizsza grupe dwualkoksy- 6 fosforyloksylowa albo dwualkoksyfosfooowa, gru¬ pe cykloalkilowa, N-sukcynimidowa albo N-ftali- mddowa, albo przez ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, gru¬ pa nitrowa, fenylowa, nitrylowa, trójfluoromety- 10 Iowa albo nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, al¬ koksykarbonylowa, alkilosulfonylowa, alkilomer- kaiptanowa albo acyloksylowa aromatyczna grupe heterocykliczna albo grupe o wzorze ogólnym 5, dalej Ri oznacza grupe fenylowa, fenoksylowa al- 15 bo ewentualnie uwodorniona grupe naftalenowa, która ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie sa podstawione atomem chlorowca, grupa trójfluo- rometylowa, suMamylowa, nitrowa, nitrylowa, fe¬ nylowa albo nizsza grupa alkilowa, N-acyloami- 20 nowa, alkilomerkaptanowa, alkilosulfonylowa, al¬ koksylowa, alkoksykarbonylowa, alkokisykarbony- loalkilowa, N,N-dwuaikiloaminowa, N,Nndwualki- aminokarbonylowa, N,N-dwualkiloaminokarbony- loalkilowa, acylowa, acyloksylowa albo acyloksy- 25 alkilowa, metylenodwuoksylowa albo grupe o wzo¬ rze ogólnym 5, albo oznacza grupe cykloalikilowa albo nasycona lub aromatyczna ©ruipe heterocykli¬ czna, które ewentualnie pojedynczo albo kilkakrot¬ nie sa podstawione atomem chlorowca, grupa ni- 30 trowa, nitrylowa, trójfluorometylowa, fenylowa albo nizsza girupa alkilowa, alkoksylowa, alkoksy¬ karbonylowa, alkilomerkaptanowa, acyloksylowa albo alkilosulfonylowa, oraz ich farmakologicznie obojejtnych soli, znamienny tym, ze 2^cyjanoazy- 35 rydyiny o wzorze ogólnym 2, w którym Z ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w Obo¬ jetnym rozpuszczalniku, z dwuizocyjanianiami o wzorze ogólnym 3', w którym Y' oznacza nizsza grupe alkilenowa o 1—12 atomach weigla albo gru- 40 pe fenylenowa i tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w far¬ makologicznie obojetne sole. 4. Sposób wytwarzania nowych l-ZN^acylokar- ba'mylc/-2-cy}anoazyrydyny o wzorze ogólnym 1, 5 w którym X oznacza atom siarki, Z atom wodo¬ ru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, a Y oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym -^S02-^R2, -^SO^R3, -hS^R3, przy go czym iR2 oznacza nizsza grupe alkoksykar.bonyIo¬ wa albo acyloksylowa, aminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, fenylowa, która jest podsta¬ wiona grupa o wzorze ogólnym 6, albo oznacza grupe o wzorze ogólnym 6, albo nasycona lub 55 aromatyczna grupe heterocykliczna, która ewenu- alnie pojedynczo albo kilkakrotnie jest podstawio¬ na atomem chjorowca, grupa nitrowa, nitrylowa, trójfluorometylowa, fenylowa albo nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilosulfonylowa, acylo- 60 ksylowa, alkilomerkaptanowa, albo alkoksykaribo- nylowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa albo trójfluorometylowa, albo grupe fenylowa, która ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie jest podstawiona nizsza grupa alkilowa, acyloksylowa, 65 alkilomerkaptanowa, alkilosufonylowa, alkoksy-29 110162 30 karbonylowa albo alkoksylowa, atomem chlorow¬ ca, grupa tirójjfluorometyIowa a-lbo nitrowa, oraz ich farmakologicznie obojetnych soM, znamienny tym, ze 2-cyjanoazyirydyny o wzorze ogólnym 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku z izottio- cyjanianami o wzorze ogólnym Y—N=C=X, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymane zwiazlki o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w farmaikologicznie obo¬ jetne sole. 5. Sposób wytwarzania nowych l-/N-acyloikar- bamylo/-2Hcyjanoazyrydyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, Z altom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla al¬ bo grupe fenylowa, a Y oznacza grupe o wzorze 10 15 ogólnym 4, przy czym R4 i R5 sa jednakowe albo rózne, oznaczaja nizsza grupe alkilowa albo alko- ksylowa, albo ewentualnie podsitawiona atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa albo allkoksylo- wa grupe fenylowa albo fenoksylowa, albo grupe o wzorze ogólnym 6, przy czym R4 i R5 ewentual¬ nie tworza razem takze nizsza grupe alkilenodwu- oksylowa o 1—4 atomach wegla, oraz ich farma¬ kologicznie obojetnych sold, znamienny tym, ze 2- -cyjanoazyrydyny o wzorze ogólnym 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcja w obojetnym rozpuszczalniku z dwuizocyjaniana- mi o wzorze ogólnym 3", w którym R4 ma wy¬ zej podane znaczenie i tak otirzymane zwiazlki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie obojetne sole.CN N-C-N-Y ' II I X H WZÓR 0= C = N — P —N=C=0 CN NH Z WZÓR 2 — P I WZ0R 3" R/ WZÓR k 0=C=N-C-Y-C-N = C=0 II II 0 0 WZÓR 3' -C0-NH-C0-N A CN WZtfR 5 A -NU-CO-N N CN WZdR 6 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1977201285A 1976-10-05 1977-10-04 Method of producing new 1-/n-acylocarbamylo/-2-cyanoazyridins PL110162B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762644820 DE2644820A1 (de) 1976-10-05 1976-10-05 Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben
DE19772727550 DE2727550A1 (de) 1977-06-18 1977-06-18 Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)- 2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL201285A1 PL201285A1 (pl) 1979-03-12
PL110162B1 true PL110162B1 (en) 1980-07-31

Family

ID=25770972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977201285A PL110162B1 (en) 1976-10-05 1977-10-04 Method of producing new 1-/n-acylocarbamylo/-2-cyanoazyridins

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4282212A (pl)
JP (1) JPS5350153A (pl)
AR (1) AR217085A1 (pl)
AT (1) AT356129B (pl)
AU (1) AU2931477A (pl)
CA (1) CA1092606A (pl)
CS (1) CS199711B2 (pl)
DD (1) DD131927A5 (pl)
DK (1) DK438177A (pl)
ES (1) ES462890A1 (pl)
FI (1) FI772924A7 (pl)
FR (1) FR2367062A1 (pl)
GB (1) GB1547513A (pl)
IE (1) IE45782B1 (pl)
IT (1) IT1087759B (pl)
NL (1) NL7710790A (pl)
NO (1) NO773377L (pl)
NZ (1) NZ185319A (pl)
OA (1) OA05778A (pl)
PL (1) PL110162B1 (pl)
PT (1) PT67108B (pl)
SE (1) SE7711093L (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833986A1 (de) * 1978-08-03 1980-02-21 Boehringer Mannheim Gmbh Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA2294243C (en) * 1997-06-27 2008-12-30 Arizona Board Of Regents, University Of Arizona Novel cyanoaziridines for treating cancer
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US6476236B1 (en) * 2001-11-26 2002-11-05 The Arizona Board Of Regents Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide
CA2526868A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Pointcare Technologies, Inc. Enhanced cellular assay method for use in flow cytometry or similar instruments using optically resonant particles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406192A (en) * 1962-09-04 1968-10-15 Monsanto Co N-(aroyl) carbamates and thio carbamates
DD110492A1 (pl) * 1974-03-21 1974-12-20

Also Published As

Publication number Publication date
NL7710790A (nl) 1978-04-07
GB1547513A (en) 1979-06-20
FR2367062B1 (pl) 1981-11-13
CS199711B2 (en) 1980-07-31
AR217085A1 (es) 1980-02-29
NZ185319A (en) 1979-03-16
ES462890A1 (es) 1978-09-01
PL201285A1 (pl) 1979-03-12
AU2931477A (en) 1979-04-12
PT67108B (de) 1979-03-14
IE45782L (en) 1978-04-05
OA05778A (fr) 1981-05-31
NO773377L (no) 1978-04-06
FI772924A7 (fi) 1978-04-06
ATA706577A (de) 1979-09-15
SE7711093L (sv) 1978-04-06
DD131927A5 (de) 1978-08-09
PT67108A (de) 1977-11-01
IE45782B1 (en) 1982-12-01
IT1087759B (it) 1985-06-04
US4282212A (en) 1981-08-04
JPS5350153A (en) 1978-05-08
AT356129B (de) 1980-04-10
CA1092606A (en) 1980-12-30
FR2367062A1 (fr) 1978-05-05
DK438177A (da) 1978-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3935514A1 (de) Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4267174A (en) Immune-stimulating and cancerostatic 1-acyl-2-cyanoaziridines
EP0315698A1 (en) Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
DE68925270T2 (de) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
US4585772A (en) Agents for combating circulatory illnesses and their use
PL110162B1 (en) Method of producing new 1-/n-acylocarbamylo/-2-cyanoazyridins
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3694504A (en) N-(3-chlorobenzenesulfonyl) acetamidines
US5053409A (en) Aminobenzenesulfonic acid derivatives
US3954765A (en) Piperazines derivatives
US3725388A (en) N-acyl-7-(n{41 -cycloalkyl-ureido-n{40 -sulfonyl)-isoquinolines and -benzazepines and alkali metal salts thereof
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
US4064270A (en) N&#39;-(Aminoacylaminophenyl) acetamidines
US3812144A (en) Derivatives of p-aminoalkylbenzene sulfonamide
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
US3950395A (en) Benzoylphenylguanidines
DE3124013A1 (de) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4001425A (en) Methods of treating hypertension and pharmaceutical compositions comprising 1-tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
US3949074A (en) Cardiotonic pharmaceutical compositions containing a cardiac glycoside and method of use
DE2434506A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des imidazolidins