CS196615B1

CS196615B1 - Estery kyseliny N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-yl-methyl)karbamové a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS196615B1
Application number: CS407276A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Miroslav Seda; Karel Rezabek
Original assignee: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Miroslav Seda; Karel Rezabek
Priority date: 1976-06-21
Filing date: 1976-06-21
Publication date: 1980-03-31

Description

Vynález se týká esterů kyseliny N-(D-6-methýí-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové obecného vzorce I

ve kterém R značí přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 8 atomy uhlíku, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl-, 2-(N-piperidino)ethyl-, allyl- nebo propargylskupinu, jejich farmaceuticky nezávadných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami a způsobu jejich výroby.

Estery obecného vzorce I vykázaly při biologickém hodnocení výrazný inhibiční účinek, na biosyntézu, resp. sekreci adenohypofyzárního prplaktinu u pokusných zvířat (krysy Wistar), což se v konečném efektu projevilo například účinkem antilaktačním a antinidačním. Posléze se jmenovaný účinek uplatňuje při jednorázové dávce 0,06 až 0,1 mg látky/zvíře (asi 200 g), podané orálně ve formě vodného roztoku vinanu báze, 5. den po kopulaci zvířat, a to u ethyl-, allyl- a propargylěsteru kyseliny N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové se 100% účinností. Ethylester této kyseliny vyvolával u krys rovněž výrazný projev nasvědčující stimulaci sekrece hypofyzárních gonadotropinů, jak bylo prokázáno při desetidenní kontinuální aplikaci denní dávky 0,1 mg, resp. 0,02 mg látky/zvíře, podané ve formě vodného roztoku vinanu báze.

Další estery obecného vzorce I vykazovaly obdobný antlnidační a stimulační účinek při dávkách 0,1 až 1,0 mg/zvíře.

Podle vynálezu se estery obecného vzorce I připravují tak, že se nechá reagovat N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)isokyanát s alkoholem obecného vzorce II

HO - R (II), ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, v prostředí netečného organického rozpouštědla typu aromatického. nebo halogenovaného uhlovodíku, s výhodou benzenu,.. při - teplotách od .20 °C až k teplotě varu reakční směsi, v atmosféře neoxidujícího plynu, s výhodou dusíku, načež se reakční produkty získané ve formě bází neutralizací organickými nebo anorganickými kyselinami převádějí v příslušné soli.

Výchozí N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)isokyanát se výhodně připraví tepelným odbouráním relativně stabilního azidu kyseliny Ď-ÓTmethyl-8-ergolin-l-yloctové, který je snadno přístupný ve formě báze. nebo hydrochloridu (M, Semonský, N. Kucharczyk, Coli. Czechoslovak. Chem. Commun. 33, 577, 1968).

Tepelné odbourání báze azidu kyseliny D-ó-methyl-8-ergolin-l-yloctové se provádí při teplotě 70 až 80°C v prostředí netečného rozpouštědla, jako benzenu, chlorbenzenu, dimethýlformamidu apod., nejlépe v benzenu při teplotě varu reakční směsi, poněvadž v tomto rozpouštědle je vznikající isokyanát poměrně dobře rozpustný. Reakce proběhne v době 10 min až 1 h a provádí se účelně za vyloučení vzdušné vlhkosti a v atmosféře dusíku.

Vlastní reakce vzniklého isokyanátu s odpovídajícími alkoholy obecného vzorce II se. provádí za užití nejméně 1 molekvivalentu tohoto alkoholu, výhodně za užití jeho přebytku, nejlépe v benzenu, při teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 24 hodin. Po ukončení se reakční směs zpracuje některým z obvyklých způsobů, například tak, že se těkavé podíly oddestilují a odparek surového produktu se čistí chromatografií na sloupci silikagelu a krystalizaci spojených jednotných frakcí z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. ·

Alkoholy obecného vzorce II jsou látky známé a snadno přístupné.

Estery kyseliny N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové obecného vzorce I se získají ve formě bází, které lze převádět ve farmaceuticky nezávadné soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, výhodně v prostředí nižších alkanolů, například methanolu nebo ethanolu. Z anorganických kyselin je k tomu vhodná například kyselina sírová nebo solná, z organických kyselin například kyselina vinná, maleinová, methan- a ethansulfonová. Zvláště vhodnou kyselinou vyhovující farmakologickým účelům je kyselina vinná.

V příkladech provedení uvedené hodnoty specifických rotací byly stanoveny v pyridinu a vztahují se na látky prosté rozpouštědel: hodnoty teplot jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.

Příklady provedení

Příklad 1

Cyklopentylester kyseliny

N-(D-7-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové

Suspenze 618 mg (2 mmol) báze azidu kyseliny D-ó-methyl-8-ergolin-l-yloctové ve 150 ml benzenu byla refluxována 20 min v atmosféře dusíku, za vyloučení vzdušné vlhkosti. Po ochlazení na teplotu. 20 až 25 °C bylo k reakční směsi přidáno 15 ml cyklopentanolu, směs refluxována 1 h a pak ponechána stát 2 h při teplotě 20 až 25 °C. Po oddestilování těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy byl odparek chromatografován na sloupci silikagelu v soustavě benzen + 3 % methanolu. Spojené jednotné frakce po krystalizaci ze směsi chloroform-hexan (1:3) poskytly produkt o t. t. 146 až 148 °C; (a)²⁰D = -75,8 °C (c = 0,343). Reakcí báze s ekvivalentem kyseliny vinné byl získán normální vinan s 1.1. kolem 165 °C (za rozkladu) a obdobně methansulfonan s t. t. kolem 190 ^aC) za rozkladu).

Analogickým postupem byly připraveny následující estery kyseliny N-(D-ó-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové:

methylester: t. t. 163 až 165 °C (benzen);

(a)²⁰D, -90,0 °C (c = 0,320).

ethylester: t. t. 186 až 188 °C (benzen-hexan); (a)²⁰o, —88,0 °C (c = 0,366).

propylester: t. t. 193 až 195 °C (methanol);

(a)²%, -83,7 °C (c = 0,396).

n-butylester: t. t. 155 až 157°C (ethanol-benzen-hexan);

(a)²%, -78,2 °C (c = 0,400).

Iso-butylester: t. t. 140 až 142°C (chloroform- hexan) ;

(a)²⁰D, -79,2 °C (c = 0,410). .

allyester: t. t. 182 až 184°C (ethanol-benzen);

(a)²%, -81,9 °C (c = 0,360). propargylester: t. t. 184 až 186“C (methanol-benzen):

(«)’%, -82,5 °C (c = 0,346). 2-methoxyethylester: t. t. 157 až 159 °C (aceton-hexan);

(a)²%, -76,5 °C (c = 0,350). 2-(N-piperidino)ethylester: t. t. 154 až 156°C (chloroform-hexan):

(a)²⁰D, -71,4 °C (c = 0,333).

Příklad 2

2-Hydroxyethylester kyseliny

N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové

Suspenze 2474,4 mg (8 mmol) báze azidu kyseliny D-6-methyl-8-ergolin-l-yloctové v 600 ml benzenu byla převedena na isokyanát postupem uvedeným v příkladu 1. K roztoku isokyanátu bylo při 20 až 25°C přidáno 30 ml ethylenglykolu, reakční směs 1 h refluxována a ponechána stát 20 h při teplotě místnosti (20 až 25°C), Po oddestilování benzenu ve vakuu vodní vývěvy byla ethylenglykůlová vrstva rozmíchána s 600 ml vody, vyloučená sraženina byla po 1 h stání v lednici při 5°C odsáta, promyta 200 ml vody a vysušena. Chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě benzen + 10 % methanolu a zpracováním spojených jednotných frakcí byl získán produkt (výtěžek 2,3 g, tj. 83,8 %), který po krystalizaci ze směsi benzen-methanol (2:1) měl t. t. 190 až 192°C; (a)²⁰D = -84,1 °C (c = 0,392).

Claims

1. Estery kyseliny N-(D-ó-methyl-8-ergolin-l-ylmethyl)karbamové obecného vzorce I ve kterém R značí přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 8 atomy uhlíku, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl, 2-(N-piperidino)ethyl-, allyl- nebo propargylskupinu, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

VYNALEZU

2. Způsob výroby esterů kyseliny N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-yl-methyl)karbamové obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-(D-6-methyl-8-ergolin-l-yl-methyl) isokyanát s alkoholem obecného vzorce II

HO-R (II), ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, v prostředí netečného organického rozpouštědla typu aromatického nebo halogenového uhlovodíku, s výhodou benzenu, při teplotách od 20°C až k teplotě varu reakční směsi, v atmosféře neoxidujícího plynu, s výhodou dusíku, načež se reakční produkty získané ve formě bází převádějí neutralizací organickými nebo anorganickými kyselinami v příslušné soli.