CS196328B2 - Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene - Google Patents

Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene Download PDF

Info

Publication number
CS196328B2
CS196328B2 CS766973A CS697376A CS196328B2 CS 196328 B2 CS196328 B2 CS 196328B2 CS 766973 A CS766973 A CS 766973A CS 697376 A CS697376 A CS 697376A CS 196328 B2 CS196328 B2 CS 196328B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
mixture
compound
formula
added
Prior art date
Application number
CS766973A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles D Jones
Tulio Suarez
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS196328B2 publication Critical patent/CS196328B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 2-aroyl-3-fenylbenzo-thiofenu a 2-aroyl-3-fenylbenzothiofen-l-oxidů, které jsou použitelné jako látky proti oplodnění. Deriváty se získají tím, že se nechá reagovat benzothiofen nebo 2-chlorkarbonylbenzothiofen s benzoylchlorldem nebo· substituovaným benzenem.
Z literatury jsou známé různé skupiny sloučenin obecného vzorce
Ar'
kde
Ar je aryl a
Y je kterákoli ze skupin
-CH2-, —CH2CH2—, -S-, —NH—, —OCH2, -O-, —CH2S— a —SCH?—.
Mnohé z těchto sloučenin spadajíc'ch do těchto obecných skupin jsou popsány jako sloučeniny s účinkem· proti oplodnění.
Lednicer a j. J. Med. Chem. 8 · (1965) . str. 52—57 uvádí 2,3-difenylindeny a · jejich deriváty, které mají účinek proti oplodnění.
Lednicer a j., J. Med. Chem., 9, (1966), str. 172—175; Lednicer a j., J. Med. Chem., 10, (1967), str. 78—84, a Bencze-a j., J. Med. Chem., 8, (1965), str. 213—214, uvádí různé l,2-d!aryl-3,4-dlhydronaftaleny jako látky proti oplodnění. Kromě toho US patenty 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 a 3 567 737 uvádějí různé l,2-difenyl-3,4-dihydronaftaleny jako látky proti oplodnění.
Jiné US patenty uvádějí jak 1,2-difenyl-3,4-dihydronaftaleny a 2,3-difenylindeny jako aktivní látky. Tyto· patenty zahrnují patenty číslo 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 a 3 862 232.
Kromě toho Crenshaw a j., J. Med. Chem. 14 (1971), str. 1185—1190 uvádí různé 2,3-diarylbenzothiofeny jako látky vykazující účinek proti oplodnění. Určité tyto sloučeniny jsou uvedeny v US patentu č. 3 413 305. Crenshaw a j. kromě toho uvádí jiné sloučeniny, které spadají do obecné skupiny popsané výše. 2,3-Diarylbenzofurany odpovídají obecně výše uvedeným benzothlofenům jsou uvedeny a chráněny v US patentu číslo 3 394 125.
198328
Stále je potřeba dalších sloučenin použitelných jako. látek proti oplodnění a zejména je potřeba nesteroidních látek proti oplodnění. Nové sloučeniny obecného vzorce I uvedeného níže splňují tuto potřebu.
Jedná se o 2-aryol-3-fenylbenzothiofeny a 2-iaroyl-3-^-c^ir^ll^(^in^(^t;hiofen-l-oxidy a strukturně se významně liší od sloučenin popsaných v dosavadním stavu techniky. Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nových nesteroidních sloučenin s účinkem proti oplodnění.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy nových 2-aroyl-3-fenylbenzoth.iofenů obecného vzorce I
kde n je 0 nebo 1,
R a Ri jsou na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů R a Ri je atom vodíku, R2 je atom vodíku, chloru, bromu, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo cykloalkoxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů ·· R, . Ri · nebo R2 je . jiný . než . atom vodíku . a . Rs je atom ' vodíku nebo skupina vzorce ' Ri / · —O — CH2—CH2—N \
R5 kde
R4 . a Rs je na sobě nezávisle alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R4 a R5 tvoří dohromady s atomem. dusíku ke kterému jsou vázány heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo morfolinoskupinu a jejich farmaceuticky vhodných netoxických solí s kyselinami u sloučenin, kde R3 je
R4
Z —О—CH2—CHž—N \
R5
1) v přítomnosti Friedel Craftsova katalyzátoru nechá reagovat 3-fenylbenzothiofen obecného vzorce II
kde
Ra . a Ria jsou na sobě nezávisle ..' atom vodíku, alkoxyl s 1 až . 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupina s 5 až 6 atomy uhlíku, fenacyloxyskupina nebo p-halogenfenacyloxyskupina, přičemž alespoň jeden ze substituentů Ra a Ria je atom vodíku, Rsa je atom vodíku, hydroxyl nebo skupina
Ri
Z —O—CH2—CH2—N \
Rs kde
.. Ri. a. .Rs .. .mají . .význam uvedený..výše . a . A je atom vodíku nebo skupina
O —C—Cl, přičemž
Ria je atom vodíku, jestliže
A je skupina
O .......
Zh - <· —C—Cl . · a .· . . ..
. ·· Ra je atom vodíku, ·jestližeA je atom. vodíku . se . sloučeninou . obecného vzorce III ~:
kde
R2a je atom vodíku, chloru, bromu, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 až . 6 atomy uhlíku, fenacyloxyskupina nebo p-halogenfenacyloxyskupina a
T je atom vodíku nebo skupina vzorce který se vyznačuje tím, že se
O
II —C—Cl, přičemž
A a T nejsou substituenty stejné,
2) takto získaná sloučenina, kde
190328
R3a je hydroxyl, se - ' nechá reagovat se sloučeninou vzorce IV
Rd /
Z—CH2—CH2—N (IV.), \
Rs kde
Rd a Rs mají význam uvedený výše a
Z je atom halogenu, v přítomnosti base,
3) takto vzniklá sloučenina, kde Ra, Ria nebo R2a je fenacyloxyskupina nebo p-halogenfenacyloxyskupina se nechá reagovat se zinkem a kyselinou- octovou při 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R, Ri nebo· Rs je' hydroxyl,
4) takto získaná sloučenina, kde Ra, Ria nebo R2a. je alkoxyl, se nechá reagovat se sloučeninou vybíranou ze skupiny zahrnující pyridlnhydrochlorid, thioethoxid sodný, bromid boritý nebo bromovodík za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R, Ri nebo Rz js hydroxyl a
5) takto vzniklá sloučenina se nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku odpovídajícího sulfoxidu.
Farmaceuticky vhodné soli netoxické soli s kyselinami ' těch - - .'sloučenin - - vzorce . 1, -kde R3 je
.....Rd / —O—CH2—CH2—N \
..... Rs ' zahrnují soli s organickými a anorganickými kyselinami, například soli připravené z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové, kyseliny vinné, kyseliny fumarové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny glykolové, kysěliny citrónové, kyseliny maleinové, kyseliny fosforečné, kyseliny jantarové, kyseliny octové nebo kyseliny dusičné. Výhodné soli s kyselinami jsou ty, které jsou připravené z kyseliny citrónové. Tyto soli se připravují běžně známými způsoby.
Výraz „alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ se používá pro nerozvětvené nebo rozvětvené uhlíkaté řetězce, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl; -isobutyl a sek.butyl.
Výraz „alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku“ zahrnuje jak nerozvětvené tak . -rozvětvené uhlíkaté zbytky, jako jsou - například methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl, isopropoxyl, n-butyloxyl, isobutyloxyl,t-butyloxyl, sek.butyloxyl, n-amyloxyl, isoamyloxyl, t-amyloxyl nebo- sek.amyloxyl.
Výraz „cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje zde cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu.
Výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I jsou benzothiofeny, to je sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde n je nula.
Z definovaných benzothiofenů existuje několik výhodných podskupin. Jedna taková podskupina zahrnuje 6-hydroxybenzothiofeny, to je takové sloučeniny vzorce I, kde n je nula a Ri je hydroxyl.
Jiná - taková podskupina zahrnuje 2-(4-hydroxybenzoylj benzothiofeny, to je sloučeniny vzorce I, kde n je nula a Rz je hydroxyl umístěný v para-poloze ke karbonylové funkční skupině.
Další výhodná podskupina zahrnuje 3-[4- - (2-disubstituovaná aminoethoxy jfenyl ] benžothiofeny, to je sloučeniny - vzorce -I, kde n je nula a . R3 je
Rd /
—O—CH2—CH2—N \ $5
Jestliže R3 je takto definované; - pak je dále výhodné když obě Rd a Rs jsou methyly a obě R4 a Rs jsou ethyly nebo R4 - a Rs dohromady s atomem dusíku - na - který jsou - vázány, - tvoří pyrrolidinový kruh.
Příprava - sloučenin - vzorce I je diskutována blíže dále. Několik způsobů - provedení přípravy těchto sloučenin' vzorce I, které jsou závislé na typu n, R a Ri v předcházejícím vzorci I jsou - - uvedeny - dále. Symboly v obecných vzorcích mají--— pokud není uvedeno jinak — význam vymezený svrchu.
A. Způsob -přípravy sloučenin vzorce I , kde n je 0 a R je atom vodíku.
Thiol obecného vzorce V
; (V) kde
Ria je atom, vodíku, alkoxyl s - 1 - až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 -až 6 atomy uhlíku, fenylacyloxyskuplna nebo p-halogenfenylacyloxyskupina se nechá reagovat - s a-halogenacetofenonem vzorce VI
Y-CHrť-O~S3a.
(V) kde
R3a je atom vodíku nebo hydroxyl a
Y je atom halogenu za - vzniku sloučeniny vzorce VII
8 3 2'8
těchto - fenacylových skupin je vhodná jako chránící skupina a snadno se štěpí reakcí se zinkem a kyselinou octovou při asi 60 °C po dobu asi jedné hodiny na odpovídající hydroxysloučeninu. Přesné pořadí syntetických stupňů pro přípravu sloučenin - se substituenty určité definice a určitého umístění záleží - na výběru odborníka.
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je skupina vzorce
Tento produkt se cyklisuje v přítomnosti kyseliny, . jako je kyselina arylsulfonová, kyselina alkansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina polyfosforečná na odpovídající benzothiofen vzorce VIII
Benzothiofen (VIII) se pak nechá reagovat v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, jako je chlorid hlinitý s benzoylchloridem vzorce. (IX)
íW kde
Rža je atom vodíku, chloru, bromu, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, - fenacyloxyskupina nebo p-halogenfenacyloxyskupina za vzniku sloučeniny vzorce ' X,
která je sloučeninou vzorce I.
Sloučenina ' vzorce X se snadno převede na jiné sloučeniny této skupiny.
V případě potřeby, kdy Ria a/nebo- Rža je hydroxyl, pak je tento dostupný z odpovídající alkoxysloučeniny reakcí této sloučeniny s pyridin hydrochloridem při teplotě od asi 200 do asi 250 °C. Ostatní použitelná·- re-( akční činidla zahrnují bromid boritý, thioethoxid sodný a bromovodík.
Alternativně Ria a/nebo Rza mohou být fenacyloxyskupina nebo p-halogenfenacy.loxyskupína, jako je p-chlorfenacyloxyskupina nebo p-bromfenacyloxyskupina. Kterákoli z
R4 / —O—CH2—CH2—N \
R5 jsou snadno dostupné z - odpovídající hydroxysloučeniny reakcí . této sloučeniny v přítomnosti base, - jako je hydrid sodný, se sloučeninou - vzorce IV
R4 /
Z—CH2—CH2—N (IV), \
R5 kde
Z je atom - halogenu, zejména bromu nebo chloru.
B. Příprava sloučenin vzorce I, kde n je 0 a R je skupina jiná - než atom vodíku.
Příprava 5-substituovaných benzothiofenů vzorce I je poněkud komplikovanější než příprava 6-substituovaných - sloučenin. Tyto sloučeniny se mohou připravit - následujícím sledem - reakcí.
Keton vzorce XI
kde
Rit, - je alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 až 6 - atomy uhlíku, fenylacyloxyskuplna nebo p-halogenfenylacyloxyskupina - a R3b je atom vodíku nebo hydroxyl se nechá reagovat - s amoniakem v přítomnosti chloridu titaničitého za - - vzniku - odpovídajícího- ketiminu vzorce XII
Ketimln se pak nechá reagovat s rhodaninem vzorce
Os za kyselých podmínek a vznikne isomerní směs sloučeniny vzorce XIII
která se pak převede za alkalických podmínek na substituovanou skořicovou kyselinu
co OH
SH (X/VJ která se cyklizuje reakcí s chlorem za vzniku 5-substituovaného 2-karboxybenzothiolenu vzorce XV
Jak je· patrné, popsaná cyklisace může probíhat oběma směry a tak se získají dva různé produkty. Požadovaný benzothiofen (XV) je jedním z produktů výše popsané reakce a snadno se oddělí od ostatních produktů reakce.
2-Karboixy benzothiofen (XV) se převede na odpovídající halogenid kyseliny reakcí nanapríklad s thlonylchloridem.
Reakcí halogenidu kyseliny v přítomnosti chloridu hlinitého se sloučeninou vzorce kde
R2b je atom vodíku, atom chloru, atom bromu, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykkloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylacyloxyskupina nebo p-halogenfenylacyloxyskupina vzniká 5-substituovaný benzothiofon.
Produkt se může modifikovat použitím stejných reakcí pro přípravu jiných sloučenin spada ících do rozsahu s^učeniny vzorce I.
C. Příprava sloučenin vzorce I, kde n je 1.
Tyto sloučeniny se snadno připravují oxidací kteréhokoli benzothiofenu popsaného výše. Oxidace se může provádět reakcí benzothiofenu s oxidačním činidlem, například m-chlorperbenzoovou kyselinou, po dobu dostatečnou pro dosažení tvorby sulfoxidové skupiny. Průběh reakce se může sledovat standardní chromatografií na tenké vrstvě.
Sloučeniny vzorce I jsou cennými farmaceutickými činidly. Vykazují účinek proti oplodnění a jsou zejména použitelné jako orálně aktivní sloučeniny proti oplodnění u ptáků a savců. Sloučeniny vzorce I jsou tak použitelné při kontrole populace u živočichů a jako kontracepční látky. Sloučeniny jsou též použitelné pro kontrolu živočišných škůdců. Například se sloučeniny mohou upravit v kombinaci s návnadami a/nebo atraktanty a umístit se do míst, kde se živí hlodavci a ostatní malá zvířata včetně psovitých, jako jsou kojoti, lišky, vlci, šakalové a divocí psi a ptáci jako jsou špačci, kosi nebo holubi a dosáhne se tak značné snížení jejich populace. Použitím těchto sloučenin vzorce I se snižuje nebezpečí při letecké dopravě způsobené přítomností ptáků a živočichů na přistávacích plochách a v blízkosti letišť. Sloučeniny se mohou také používat pro snižování populace nežádoucích ptáků a živočichů za účelem prevence před rozšiřováním jak ve vesnických, tak městských oblastech.
Sloučeniny vzorce I se mohou aplikovat jako takové nebo se mohou upravovat na farmaceutické preparáty v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci. Používají se ve spojení s organickými nebo anorganickými pevnými látkami a/nebo kapalinami, které jsou vhod* nými farmaceutickými nosiči. Vhodnými takovými nosiči jsou látky běžně známé v oboru. Směsi se mohou upravovat na tablety, prášky, granule, kapsle, suspenze nebo roztoky.
Sloučeniny vzorce I při aplikaci v účinném množství vyvolávají inhibici těhotenství u savců. Běžná denní dávka je od 0,04 mg do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Výhodná denní dávka se pohybuje od asi 0Ό1 mg do asi 0,4 mg na kg tělesné hmotnosti.
Následující příklady blíže objasňují způsob přípravy a farmaceutický účinek slouče-
12 nin vzorce I. Uvedenými příklady není vynález žádným způsobem omezen.
Příprava klíčových meziproduktů
A. 3-Fenylbenzothiofen
K 300 ml pyridinu se přidá 150 g (0,75 mol) α-bromacetofenonu a 83 g (0,75 mol) thiofenolu. Směs se zahřívá šest hodin k varu. Pyridin se pak odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem horečnatým, přefiltruje se a odpaří na hnědý olej. Hnědý olej se krystaluje z alkoholu při 0 °C a získá se 116 gramů (68%) «-(fenylthio)-acetofenonu ve formě bílých krystalů, t. t. 52 až 53 °C.
Analysa pro C14H12OS:
vypočteno:
C 73,65'% C, 5,30 % . H, 7,01 % O, 14,04 % S, nalezeno:
73,46 % C, 5,50 % H, 7,25 % O,
14,30 % S.
Výše připravený produkt se cyklizuje zahříváním v kyselině polyfosforečné na parní lázni na teplotu 90 °C po dobu - 2 hodin. - Z reakční směsi se získá surový produkt, který se chromatografuje na -silikagelu použitím směsi petroletheru a benzenu a získá se
3-fenbibenzothiefen ve formě čistého produktu.
B. 3-Fenyl-6-methoxybenzotOtofen
K 200 ml pyridinu se přidá 50 g (0,357 mol) 3-metOoxythiofenolu a 70,98 g (0,357 mol) α-bromacetofenonu. Směs se zahřívá šest hodin k varu. Vzniklý čirý žlutý roztok se ochladí a odpaří k suchu. Odparek se rozpustí - v ethylacetátu a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou. Ethylacetátový roztok se pak vysuší síranem horečnatým, ' přefiltruje se a odpařením se získá žlutý olej. Žlutý olej se krystaluje z ochlazeného- alkoholického roztoku a získá - se 63 g (68%o) a-(3-methoxyfenylt0ю)acetofenonu, t. t. 46 až 47 °C. NMR spektrum je v souhlase se strukturou produktu.
Analysa pro C15H14O2S vypočteno:
69,74 % C, 5,46 % H, 12,39 % O,
12,41 % S, nalezeno :
69,56 o/0 C, 5,76 % - H, 12,65 % O,
12,28 -% S.
K -300 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 22 g výše uvedeného' produktu. Směs se udržuje 15 minut při teplotě 25 °C. Vzniklý červený roztok se nalije na led a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpařením se získá bezbarvý olej, - . který vykrystaluje stáním. Krystalisací z alkoholu se získá 13 g (64%) 3-fenyl-6-me-t:ΊoxχЬenzottoiofenolu ve formě bílých krystalů, t. t. 58 až 59 °C. ...
C. 3- (4-Hydroxyfenyl )-6-methoxybenzot0iofen
K 100 g (0,713 mol) 3-methoxyt0iofenolu v 200 ml ethanolu se přidá 40,4 g (0,72 mol) hydroxidu draselného. Roztok 121,7 g (0,713 mol) a-chlor-4-hydro.xyacetofenonu v 700 ml ethanolu se pak rychle přidá k vzniklé směsi. Směs se míchá 30 minut. Převážná část ethanolu se odpaří a vzniklý hnědý odparek se nalije - do 3 litrů vody. - - Směs se intensivně třepe a získají se hnědé krystalické hrudky. Hnědé hrudky se homogenisují -za přidání další vody. Krystaly, které nyní mají žlutohnědé zbarvení se odfiltrují, vysuší na vzduchu a dvakrát krystalují z 300 ml methanolu. Světle žlutohnědé krystaly se vysuší ve vakuu při 40 °C a získá se 147,2 g (76%) a-(3-methoxyfenylthio) -4-hydr oxyacetofenonu, t. t. 107 až 108 °C.
Analysa pro C15H14O3S vypočteno: .
65,67 0/0 C, 5,14 % H, 17,50 % O,
11,69 % S, nalezeno:
64,02 % C, 5,30 % H, 18,12 % O,
11,93 % S.
K 80 ml methansulfonové kyseliny (0chlazené na asi 15 °C) se přidá 20,0 g výše uvedeného- produktu. Vzniklá - směs se míchá dvě hodiny a tmavočervený roztok se nalije do dvou litrů ledu. Směs se extrahuje 1 litrem etheru. Etherický extrakt se dvakrát promyje 100 ml vodného roztoku chloridu sodného - a jednou 100 ml vodného - roztoku kyselého uhličitanu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje se a odpařením se získá olej. Olej se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu - a - - získá se 12,0 g 3-(4-hydroxyfenyl)-6-methoxybenzothiofenu ve -formě - bílých krystalů, - - t. t. 140 až 140,5 °C.
Příprava konečných produktů
Příklad 1
Příprava 2- (4-metOoxybenzoyl) -3-fenylbenzotOiofenu
K míchané suspenzi 14,6 g (0,11 mol)
19S32&
chloridu hlinitého v 1,2-dichlorethanu udržované na 0°C se přidá 18,7 g (0,11 mol)
4-methoxybenzoylchloridu. Směs se míchá 10 minut při 0°Ca přidá se 21,0 g (0,1 mol) 3-fenylbenzothiofenu v 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá dvě hodiny a teplota se udržuje na 0 °C. Reakční směs se pak nalije, do směsi kyseliny chlorovodíkové a ledu. Vzniklá směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, zředěným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Etherická fáze se vysuší síranem hořečnatým a ether se odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu. Ethanolický roztok se filtruje a udržuje tri dny na 5 °C. Vzniklé krystaly se filtrují a promyjí ethanolem a petroletherem a získá se 23,7 g (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu t. t. 94 až 95 °C. NMR spektrum je v souhlase se strukturou sloučeniny uvedené v nadpisu.
Analysa pro C22H16O2S vypočteno:
76,72 % C, 4,68% H, 9,29 % O,
И Д1р7рг) Π*
76,54 % C, 4,74% H, 9,25% O.
Příklad 2
Příprava 2-(4-methoxybenzoyl)-3-fenylbenzothiofen-l-oxidu
Produkt z příkladu 1 (8,2 g, 0,0238 mol) rozpuštěný v chloroformu se ochladí v lázni ledu v ethanolu a přikape se 4,5 g (0,026 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny v chloroformu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se pak promyje postupně vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Směs se pak vysuší síranem hořečnatým. Směs se zahustí a ke zbytku se přidá ethanol. Produkt krystaluje poškrábáním o stěny nádoby. Pevný podíl se filtruje, promyje směsí ethanolu a etheru. Pevný podíl se suší na vzduchu a získá se 7,2 g produktu, t. t. 118 až 120 °C. Chromatografie na tenké vrstvě ukazuje přítomnost výchozího materiálu.
Analysa pro C22H16O3S vypočteno:
73,31'% C, 4,47 % H, 13,32 % O, nalezeno:
73,58 % C, 4,41% H, 13,30% O.
P ř í к 1 a d 3 • Příprava 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-fenylbenzothiofenu
Směs 12,0 g produktu z příkladu 1 a 35 g pyridinhydrochloridu se zahřívá 30 minut к varu. Horká reakční směs se pak nalije na led a směs se přenese do homogenisátoru a získané krystaly .se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší ve vakuu při 80 °C. Získá se tak 11,0 g (96%) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 204 až 205 °C.
Analysa pro C21H14O2S vypočteno:
:. 76,34 % C, 4,27 % H, 9,70% S, nalezeno:
76,11 % C, 4,22 % H, 10,00 % S.
Příklad4
Příprava 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-fenylbenzothiofen-l-oxidu
Produkt z příkladu 3 (5,0 g, 0,015)1 mol) a 2,8 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se rozpustí v chloroformu. Směs se nechá stát tři dny při teplotě místností. Roztok se pak dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se pak zahustí к suchu. Chromatografií surového produktu na tenké vrstvě byla nalezena přítomnost výchozího materiálu, malé množství sulfonu a požadovaný produkt. Směs se suspenduje v horkém benzenu, nechá se vychladnout a filtrací se získá 2,6 g materiálu o teplotě tání 140 až 145 °C. Chromatografií na tenké vrstvě bylo nalezeno, že je stále přítomno malé množství sulfonu. Pevná látka se suspenduje v benzenu, ohřeje se a za horka se filtruje. Získaná pevná látka se pak suspenduje v benzenu obsahujícím malé množství ethanolu, zahřeje se a nechá vychladnout. Sloučenina uvedená v nadpisu (1,3 g) vykrystaluje a odfiltruje se. Chromatografií tohoto produktu na tenké vrstvě bylo nalezeno, že jsou přítomny pouze stopu sulfonu. Teplota tání produktu činí 215 stupňů Celsia. Produkt se suší ve vakuu při 120,°C přes noc, aby se odstranily stopy případně přítomného rozpouštědla.
Analysa pro C21H14O3S vypočteno:
72,81 % C, 4,07 % ; H, 13,86 % O,
ПА1Р7РПП‘
73,06 % C, 4,21% H, 13,80% O.
Pří klad 5
Příprava 2-benzoyl-3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu
К 100 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 5,0 g (0,021 mol) 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu a 2,81 g (0,021 mol) benzoylchloridu.
Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 2,93 g (0,022 mol) chloridu hlinitého. Směs se mí190328 chá · jednu hodinu a pak se přidá led. Vzniklá · organická fáze· se · oddělí, promyje vodou a · odpaří. K odparku se přidá 250 ml . methanolu · · a 10 ml 5 N hydroxidu sodného. Směs se · · zahřívá 30 minut k varu, odpaří se a ke zbytku se přidá ether a voda. Etherická fáze se oddělí, promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, 1 N roztokem kyseliny · chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného. Etherická fáze se pak vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se krystaluje z methanolu a získá se 3,77 g (52 procent) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 94 · 'až 95,5 °C.
Analysa pro C22H16O2S vypočteno:
76,72 % C, 4,68% H, 9,29-% · O, 9,31 % S, nalezeno:
76,51% C, 4,90 O/o H, · 9,08 % O, 9,13 0/0 S.
Příklad 6
Příprava 2-benzoyl-3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Směs 2,5 g (0,0073 mol) produktu z příkladu' 5 a 10 g pyridin hydrochlorídu se zahřívá k varu v olejové lázni zahřívané na 220 °C po dobu 1,5 hodiny. Horká reakční směs· se pak nalije do směsi ledu a vody v mísící nádobě a vzniklé žluté krystaly se odfiltrují. Krystaly se pak rozpustí v ethylacetátu · a · ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhb a vysuší se síranem hořečnatým. Ethylacetátový roztok se pak filtruje na silikagelu a· silikagel se promyje ethylacetátem, který se přidá k původnímu ethylacetátovému roztoku. Ethylacetát se odpaří a vzniklý odparek se krystaluje z methanolu a získá se
2,1 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutých krystalů, t. t. 187 až 190 °C. Produkt se překrystaluje z methanolu a získá se přečištěný produkt o teplotě tání 191 až 191,5 °C.
Analysa pro C21H14O2S vypočteno:
76,34 % C, 4,27 θ/ο H, nalezeno:
76,29 % C, 4,03 % H.
Hmotnostní spektrum (MS): teorie · 330, nalezeno 330.
P ř í k 1 a d 7
Příprava 2-(4-methoxybenzoyl)-3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu
K 500 ml 1,2-dichlorethanu · · se přidá · · 24,0 gramů (0,10 mol) · 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu a 17,1 g (0,10 mol) p-methoxybenzoylchloridu. Směs se ochladí na 0°C a · přidá · se 13,4 ' g (0,10 mol) · · chloridu hlinitého. Směs se míchá jednu hodinu a ke směsi . še pak přidá led. Organická fáze se oddělí, promyje · vodou a · odpaří.· Ke zbytku se přidá směs methanolu a 5 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 30 minut k varu a odpaří se. K odparku se přidá ether a voda. Etherická fáze se oddělí, promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného. Etherická fáze · se pak vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a odpařením se získá surový produkt, který se překrystaluje z methanolu a získá se 34,2 gramů (91%) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 127 až 128 °C.
Analysa pro· C23H18O3S . · vypočteno:
73,77 % C, 4,85 % H, 12,82 % O,
8,56 % S, nalezeno:
74,17'% C, 5,00% H, 12,93% O,
8,36 % S.
P říklad8
Příprava 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Směs 8,75 g (0,023 mol) produktu podle příkladu 7 a 25 g pyridin hydrochlorídu se zahřívá к varu v olejové lázni zahřáté na 220 °C po dobu 30 minut. Horká · reakční směs se pak nalije na led a vzniklá směs se přenese do mísicí nádoby. Vzniklé žluté krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a suší ve vakuu při 100 °C. Tímto· zpracováním dojde k částečnému zpol.ymerování vzorku. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a benzonu a získá se 5,3 g (65·%) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě jasně žlutých krystalů o teplotě tání 198 až 200 °C.
Příklad 9
Příprava 2-(4-methoxybenzoyl)-3-fenyl-6-metho.xybenzothiofen-l-oxidu
K roztoku 1,1 g (0,0206 mol) produktu podle příkladu ' 7 v chloroformu ochlazenému na 0 °C se přikape 3,53 g m-chlorperbenzoové kyseliny rozpuštěné v chloroformu. ' Teplota se udržuje během přidávání na 0 °C. Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti. Chromatografií vzorku reakční směsi na tenké vrstvě bylo nalezeno, že je přítomen výchozí materiál. Reakční směs se tedy míchá tři další dny. ' Směs se pak třikrát promyje 200 ml vodného roztoku kyše196328
18 lého· uhličitanu sodného · a · jednou vodou. Organická fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Odparek se rozpustí v ethanolu. Ethanol se ochladí a přidá se malé množství acetonu. Směs se filtruje a získá se 3,6 g produktu . o teplotě tání 159 až 160 °C.
CbromatOgraPí na tenké vrstvě bylo· nalezena přítomnost tří skvrn, z nichž jedna odpovídá výchozímu materiálu. Získaný produkt se tedy suspenduje v horkém benzenu a nerozpustný materiál se odfiltruje. Získaný odfiltrovaný materiál obsahuje · téměř čistý sulfoxld, požadovaný produkt. Produkt se pak překrystaluje z benzenu a získá se sloučenina uvedená v nadpise ve vysoce čistém stavu o teplotě tání 191 až 192 °C.
Analysa pro C23H18O4S vypočteno:
70,75 % C, 4,65 % H, 16,39 0/0 O, nalezeno:
70,77 % C, 4,80 0/0 H, 16,23 · % O.
Příklad 10
Příprava 2- (4-cyklopentyloxy ] benzoyl-3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
A. Příprava p-cyklopentyloxybenzoylchloridu
K 50 g methyl-p-hydroxybenzoátu se přidá · 82 g cyklopentylbromidu. Směs se ochladí · na 0 °C a v malých dávkách se přidává 24 g hydridu sodného (v 50'% suspenzi v minerálním oleji). V · chlazení lázní s ledem se pokračuje až skončí šumění. Reakční směs se pak zahřívá čtyři hodiny na 75 °C, ochladí se a*po· kapkách se přidává 25 ml ethanolu. Vzniklá směs se odpaří k suchu a odparek se rozpustí ve směsi vody a etheru. Etherická fáze se oddělí a promyje studeným 5'% vodným roztokem hydroxidu sodného a pak vodou. Etherická fáze se pák suší síranem, hořečnatým a odpařením k suchu se zfská asi 72 g surového methyl (p-cyklopenty loxybenzoátu).
Surový ester se přidá k 400 ml ethylenglykolu obsahujícího 100 g hydroxidu draselného. Směs se pak zahřívá několik hodin k varu a pak se přenese do 4 litrové kádinky a přidá se směs ledu a vody. Vzniklá směs se pak umístí do 4 litrové děličky a promyje se etherem. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a krystallsací z methanolu se získá 44,1 gramů p-cyklopentyloxybenzoové kyseliny, t. t. 175 °C.
Analysa pro C12H14O3 vypočteno:
69,89 0/0 C, 6,84 % H, 23,37 % O, nalezeno:
69,61 · C,6,86 % H, 23,19 % O.
Připraví se roztok 8,7 g (0,024 mol) p-cyklopentyloxybenzoové kyseliny v 250 ml bezvodého etheru. Roztok · se ochladí na 5 až 10 °C a přidá se 8,85 g thionylchloridu a pak dvě kapky · pyridinu. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se odpaří k suchu a olejovitý odparek, p-cyklopentyloxybenzoylchlorid se rozpustí v 150 ml 1,2-dichlorethanu a použije postupem· popsaným níže.
B. Acyaace a demethyaace 3-feny-O-methoxybenzothiofonu
Výše popsaný · roztok p-cyklopentyloxybenzo-ylchloridu · se ochladí na 0 °C a přidá · se 10 g (0,0417 mol) 3-fenyl-6-methO'xybenzothiofenu. Ke vzniklé směsi se přidá 5,7 g (0,043 mol) pevného chloridu hlinitého. Směs se míchá · jednu hodinu a pak se přidá led.
Organická fáze se oddělí od vodné, promyje se vodou a odpaří. Ke zbytku se pak přidá směs· methanolu a 5 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se 30 minut zahřívá k varu a odpaří se. Ke zbytku se přidá ether a voda. Etherická fáze se oddělí a postupně promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodným roztokem chloridu sodného. Etherická fáze se pak vysuší · síranem horečnatým, přefiltruje se a · odpařením se získá · surový 2-(4-cyklopentyloxy) benzoyl-3-fenyl-6-msthoxybenzothiofen. Surový produkt se chromato»grafuje na silikagelu použ'’ tfm benzenu jako elučního činidla.
Příslušné frakce poskytnou asi 6 g surového produktu dostatečné čistoty pro použití v následujícím reakčním stupni.
K 100 ml bezvodého N , N-dimethylformamidu se přidá 5,0 g (0,014 mol) surového benzothiofenu získaného výše a 1,2 g (0,05 mol) hydridu sodného. Směs se ochladí v atmosféře dusíku na 0 °C. Injekční stříkačkou · se do směsi přidá ethylmerkaptan (3,1 g, 0,05 mol). Přidáváním ethylmerkaptanu započne intensivní šumění. Jakmile šumění ustane, zahřívá se reakční směs · přes noc na 90 °C. K vzniklé reakční směsi se pak přikape · 25 mililitrů ethanolu. ’ · Vzniklá směs se odpaří · ’ k suchu a · odparek se ’ rozpustí ve směsi vody a etheru. Etherická fáze se oddělí a ’ promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou ’ · á zředěným hydroxidem · sodným. · Etherická fáze se pak vysuší ’ síranem· hořečnatým · a odpařením ss získá žlutý olej, který ss chromatografuje na silikagelu použitím· gradientu rozpouštědel v rozmezí od 100· %' benzenu do · směsi 90 % benzenu a 10 % ethylacetátu. Sloučenina uvedená v nadpise (asi 3 gramy) se isoluje z příslušných chromato196328 grafických frakcí ve formě světle žluté pěny.
Analysa pro C26H22O3S vypočteno:
75,34 0/0 C, 5,35 % H, 11,58 % O,
7,74 % S, nalezeno:
75,61 % C, 5,58 % H, 11,43 % O, 7,10 % S.
Příklad 11
Příprava 2-(3-methoxybenzoyl)-3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu
К 100 ml etheru se přidá 3,18 g (0,0208 mol) m-methoxybenzoové kyseliny. Ke směsi se přidá 4,70 g (0,04 mol] thionylchloridu a 1 kapka pyridinu. Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 100 ml bezvodého benzenu. Benzen se odpaří a odparek, m-methoxybenzoylchlorid se rozpustí v 100 ml 1,2-dichlorethanu.
К vzniklému dichlorethanovému roztoku se přidá 5 g (0,0208 mol] 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 2,8 g (0,021 mol) chloridu hlinitého. Směs se udržuje jednu hodinu na 0 °C a reakční směs se zpracuje podle postupu podle příkladu 6. Produkt se překrystaluje z methanolu a získá se 6,37 g [82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 101 až 103 °C.
Analysa pro C23H18O3S vypočteno:
73,27 % C, 4,85 % H, 12,82 % O,
8,56 % S,
ΥΛ o 1 pi ΓΤΓΊ *
74,14 % C, 4,83 % H, 12,38 o/0 O, 8,48 % S.
Příklad 12
Příprava 2-(3-hydroxybenzoyl)-3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Použitím postupu podle příkladu 7 se 5,0 gramů (0,0134 mol) produktu z příkladu 11 demethyluje reakcí s 25 g pyridinu hydrochloridu po dobu 3 hodin při teplotě olejové lázně 220 °C. Žluté krystaly, získané z ethylacetátu se překrystalují že směsi 20 ml methanolu a získá se 4,184 g (91 %] sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutohnědých krystalů. Teplota tání 202,0 až 202,5 stupňů Celsia.
Analysa pro C21H14O3S vypočteno:
72,81 % C, 4,07 % H, 13,86 % O,
9,26 % S, nalezeno:
72,70 % C, 3,94 % H, 13,57 % O,
9,50 % S.
Hmotnostní spektrum: teorie 346, nalezeno 346.
Příklad 13
Příprava 2- (2-hydroxybenzoyl ] -3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Postupem podle příkladu 5 se 5,0 g (0,0208 mol) 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu nechá reagovat s 3,60 g (0,021 mol) o-methoxybenzoylchloridu a 2,80 g (0,021 mol) chloridu hlinitého v 100 ml 1,2-dichlorethanu. Krystalický produkt 2- (2-methoxybenzoyl)-3-fenyl-6-methoxybenzothiofen (7,52 g, 97%) se získá z methanolu a má teplotu tání 111 až 112 °C. Produkt je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni, avšak část produktu se dále čistí krystalisací z methandu a má následující analysu:
Analysa pro C23H18O3S vypočteno:
73,77 % C, 4,85 % H, 12,82 0/0 O, n д 1р7рпп*
73,96 % C, 4,77 o/o и, 12.60 % O.
Použitím postupu podle příkladu 6 se 5.5 gramů (0,0147 mol) výše připraveného produktu demethyluje reakcí s 25 g pyridinhydrochloridu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 220 °C. Produkt získaný z ethylacetátového roztoku je olej, který vykazuje dvě skvrny při chromatografií na tenké vrstvě. Produkt se rozpustí v 1 N roztoku hydroxidu sodného, roztok hydroxidu sodného se něklikrát promyje etherem *a ethylacetátem. Po okyselení se z 1 N roztoku hydroxidu sodného získá ve formě oleje 4,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Analysa pro C21H14OJS vypočteno:
72,81 % C, 4,07 % H, 13,86 0/0 O, 9,26 % S, nalezeno:
72,88 0/0 C, 4,19 % H, 13,77 % O,
8,58 % S.
Hmotnostní spektrum: vypočteno 34.6, nalezeno 346.
Produkt se krystaluje z benzenu a překrystaluje se ze směsi benzenu a hexanu a získá se 3,57 g krystalického produktu o teplotě tání 123 až 124. °C.
Příklad 14
Příprava citrátu 2-(4.-methoxybenzoyl)-3-(’4-( 2-pyrrolidinethoxy )fenyl )-6-methoxybenzoth‘ofenu
K 80 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se přidá 10,0 g (0,039 mol) 3-(4-hydroxyfenyl )-6-methoxybenzothiofenu. Směs se ochladí na 0°C a přidá se 6,6 g [0,039 mol) N- (2-chlorethyl) pyrrolidinhydrochloridu a pak po malých částech 2,81 g (0,117 mol) hydridu sodného. Započne pěnění a · po jeho· skončení se směs zahřívá 14 hodin na 95 °C. Ke směsi se pak přidá 10 ml ethanolu a rozpouštědlo ze vzniklé směsi se pak odpaří. Získaný odparek se rozpustí ve směsi vody a ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí od vodné fáze a promyje se 25 ml roztoku chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se pak extrahuje dvakrát 40 ml 1 N roztoku · kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se oddělí, zalkalizuje se přidáním 50 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Alkalická směs se pak extrahuje 250 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá ve _ ' formě oteje · 3-(4-( 2-pyrr olidinoethoxy) fenyl ] -6-me thoxybenzothiofen. Olej se rozpustí v methanolu · a zpracuje s přebytkem methanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a pevný podíl se překrystaluje z methanolu a získá · se 11,6 g (76%) hydrochloridu 3[ 4- (2-pyrrolidinoethoxy) fenyl ] -6-methoxybe.nzothiofenu · o teplotě · tání 200 až · 202 stupňů Celsia.
Volná base se uvolní z 8,0 g (0,0205 mol) výše připraveného hydrochloridu přidáním hydrochloridu k 20 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, při 0 °C a extrakcí takto vzniklé volné base 250 ml chloroformu. Chloroformová fáze · se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbylá base se pak rozpustí v 200 ml · 1,2-dichlOrethanu.
Směs se ochladí na 0°C a ·přidá se 2,80 g (0,021 mol) chloridu hlinitého. K vzniklému roztoku se pak přidá 3,58 g (0,021 mol) p-méthoxybenzoylchloridu a pak dalších 2,80 gramů (0,021 mol) chloridu hlinitého. · Vzniklá směs, temně červený roztok se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se pak přidá led a 30 ml 5 N hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí a· odpaří k suchu. K vzniklému odparku se přidá 250 ml methanolu a 25 ml 5 N hydroxidu sodného. Vzniklá směs se zahřívá 15 minut na · parní lázni, odpaří se a k odparku se přidá ethylacetát a voda. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje 2 X 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá asi 11 g vodné base sloučeniny uvedené v nadpise ve formě žlutého oleje.
Olej se rozpustí v 20 ml horkého methylethylketonu (MEK) a roztok se pak přidá k roztoku 4,41 · g (0,02 · mol) monohydrátu kyseliny citrónové v 50 ml horkého MEK.
Olej se oddělí. Přidá se ether v · množství dostatečném pro celkový objem 300 ml. Směs se nechá stát přes noc a vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a překrystalují · rozpuštěním v asi 1400 ml horkého· acetonu, acetonový roztok se přefiltruje a filtrát se zahustí na asi 200 ml. Sloučenina uvedená v nadpisu 11,4 g, 82 % se získá ve formě krémově zbarvených krystalů, t. t. 128 až 131 °C.
Hmotnostní spektrum: teorie (volná base) 487, nalezeno 487.
Analysa pro C35H37NO11S vypočteno:
61,84 0/0 C, 5,49 % H, 2,06 % N,
26,89 % O, 4,72 % S, nalezeno:
62,56 ·% C, 5,72 % H, 2,19 % · N, ·
23,25 % O, 5,67 · % S.
Produkt se dá)e čistí regenerací a suspendováním 11 · g volné base v ·200 · ml 2 N hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu · 15 až 20 minut. Směs se filtruje · a pevný podíl se několikrát promyje vodou a vysuší se ve vakuu přes noc. Jedna · polovina volné base · se rozpustí v acetonu a nerozpustný materiál · se · oddělí centrifugách ·K acetonovému filtrátu se přidá jeden ekvivalent kyseliny citrónové v horkém acetonu. Směs se · ochladí a · sloučenina uvedená · v nadpisu se odfiltruje · a vysuší ve vakuu · a vykazuje teplotu tání 126 až 128 °C.
Analysa pro C35H37NO11S vypočteno:
- 61,84 0/0 C, 5,49 % H, 2,06 % N, 25,89· % O, nalezeno:
62,04 %· C, · 5,33 % H, 1,79 % N,
25,54 % O.
P ř í k 1 a d· 1 5
Příprava 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-fenyl-5-hydroxybenzothiofenu
A. Příprava m-methoxybenzofeňonu
K 1 litru bezvodého etheru se přidá · 187 · g (1 mol) m-bromanisolu, 48 g (2 · moly) · hořčíku a 0,5 ml 1,,^- c^iibr^j^m^t:hanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny · a během této doby se vyloučí · odpovídající množství nerozpustného bromidu hořečnatého.
Ke · směsi se pak přikape 103 g (1 mol) benzonitrilu v 500 ml etheru.· Započne intensivní reakce. Směs se míchá 16 hodin a pak se postupně přidává 500 ml vody. · Reakční směs se filtruje přes skleněnou vatu, aby se odstranil přebytek hořčíku. Ether se
19B32B odpaří a k vzniklé vodné . fázi se přidá 300 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se zahřívá jednu hodinu na parní lázni. Produkt se extrahuje do etheru a etherická fáze se promyje vodou, vysuší a destilací se získá 127 g (60 m-methoxybenzofenonu ve formě světle zelené kapaliny, t. v. 135 až 139 °C/7 . Pa.
Analysa pro C14H12O2 vypočteno:
79,23 % C, 5,70 % H, 15,08 % O, nalezeno:
78,96 Oo C, 5,91 % H, 14,93 % O.
B. Příprava fenyl m-methoxyfenylketiminu
K 125 g (0,59 mol) produktu z části A v 3 litrech benzenu se při 10 °C přikape 56,7 g (0,30 mol) chloridu titaničitého. Vznikne červenooranžový komplex v benzenovém roztoku. Pak se do směsi rychle zavádí bezvodý amoniak a teplota reakční směsi stoupne na 30 °C. Během přidávání amoniaku se červeno-oranžová barva postupně mění na žlutou až zelenou a pak na žlutou. Přidávání amoniaku se přeruší a reakční směs se míchá přes noc a během této doby se odbarví. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a odpařením benzenového filtrátu se získá 125 gramů (100%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zeleného oleje.
C. Příprava 5-(a-m-methoxyfenylbenzy liden) rhodaninu
K 1 litru toluenu se přidá . 125 . g (0,59 mol) produktu z části B, 80 g . (0,6 mol) rhodaninu a 2 ml kyseliny octové. Směs se zahřívá dvě hodiny k varu. Toluen se pak odpaří a odparek se rozpustí v 1,5 litrech ethylacetátu. Ethylacetátový roztok . se promyje vodou a pak 250 ml dávkami 1 N roztoku hydroxidu sodného při 0 °C. Ethylacetátová fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a. odpařením se získá 176 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve. . formě červeného oleje. Červený olej nezkrystaluje, avšak je dostatečně čistý . pro použití v následujícím stupni.
Malý vzorek červeného oleje se čistí chromatografií na silikagelu použitím gradientu rozpouštědel počínaje od 100 % . benzenu do směsi 10 % ethylacetátu a 90 % benzenu.
Analysa pro C17H15NO2S2 vypočteno:
62,36 % C, 4,00 % H, 4,28 % N,
9,77 % 0 19,56 % S, γη д 1 p 17 p π
62,38 % C, 4,24% h, 4,21 0/0 N, , 10.03 % O, 19,20 % S.
Hmotnostní spektrum: teorie 327, nalezeno ' 327.
D. Příprava a-thlol-/3-(3-methoxyfenyl)-cinnamové kyseliny
Produkt z části C (175 g, 0,53 mol) se zahřívá na parní lázní s 5 N roztokem hydroxidu . sodného a 400 . ml vody až veškerý materiál zreaguje (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Celková doba zahřívání asi dvě hodiny. Reakční směs se pak zředí 5 litry vody a reakční směs se promyje 1 litrem ethylacetátu. Vodná alkalická fáze se oddělí, ochladí na 0 °C a okyselí přidáním přebytku 50 % kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený žlutý olej vykrystaluje. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysušením ve vakuu se získá 96,3 g (64%) sloučeniny uvedené v nadpisu. Vzorek produktu se překrystaluje ze směsi methanolu a vody a získá se analytický vzorek o teplotě tání 152 až 153 °C.
Analysa pro . C16H14O3S vypočteno:
67.11 % C, 4,93 % H, 16,76 % O,
11,20 % S, nalezeno:
67,09 % C, 4,99 % H, 16,62' % O,
11,17 % S.
Hmotnostní . spektrum: teorie 284, nalezeno 284.
E. Příprava . 2-karboxy-3-fenyl-5-methoxybenzothiofenu
Produkt z části C (35 g, 0,122 mol) se rozpustí v minimálním ' množství benzenu při 25 °C a nechá se reagovat s 122 ml 1,0 molárního roztoku chloru v chloridu uhličitém. Směs se míchá dva dny a pak se odpaří k suchu a získá . se surový produkt, olejovité, žluté krystaly. Rozmě'něním pevného podílu v ethylacetátu se získají krystaly, které krystalisací z methanolu poskytnou 4,8 g (14 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě .tání 220 .až 221 °C.
Analysa pro C16H1&O3S vypočteno:
67.59 o/o c, 4,25 % H, 16,88 % O, 11,28 % S,
Γ1Λ 1 o Z6 Π o*
67.60 % C, 4,42 % H, 16,39 % O,
11.11 % S.
Hmotnostní spektrum: teorie 284, nalezeno 284.
F. Příprava 2-(4-methoxybenzoyl)-3-fenyl-5-methoxyb.enzothlofenu
K 100 ml bezvodého etheru se přidá 4,53 gramů (0,016 mol) produktu z části Ε. K vzniklému roztoku se přidá 4,15 g [0,035 mol) thionylchloridu a jedna kapka pyridinu. -Vzniklá směs se míchá 12 hodin při 25 stupních Celsia. Ether a přebytek thionylchloridu se odpaří a ke zbytku se přidá 50 mililitrů bezvodého benzenu. Směs s benzenem se odpaří k suchu a postup s benzenem se znovu opakuje.
Odparek, chlorid kyseliny výchozího produktu se pak ochladí na 0 °C a , rozpustí se v 100 ml 1,2-dichlorethanu. Přidá se anisol (1,78 g, 0,065 mol) a pak 2,20 g (0,0165 mol) chloridu hlinitého. Směs se míchá při 0°C jednu hodinu. Reakční směs se pak rozloží přidáním ledu. Vzniklá organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá olej, který nezkrystaluje i když poskytuje při chromatografii na tenké vrstvě jednu skvrnu. Produkt se pak chromatografuje. Frakce 10 až 17 - poskytly 5,29 g (88%) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 137 až 138 °C.
Analysa pro C23H18O3S vypočteno:
73,77 O/o c, 4 85 % H, 12,82 % O,
8,56 % S, nalezeno:
74,33 % C, 4,77 % H, 12,56 % O,
8,31 % S.
Hmotnostní spektrum: teorie 374, nalezeno 374.
G. Příprava 2-(4-hydroxybenzoyl)-3-feny--5-hydroxybenzothiofenu
Postupem podle příkladu 7 se 4,0 gramu (0,0107 mol) produkt z části F nechá reagovat s 20 g pyridinhydrochloridu tři hodiny při teplotě olejové lázně 220 °C. Sloučenina uvedená v nadpisu (3,30 g, 89;%) se získá ze směsi methanolu a vody (1:1) ve formě hnědožlutých krystalů o teplotě tání 231 až 232 °C.
Analysa pro C21H14O3S vypočteno:
72,81 % C, 4,07 % H, 13,68 % O,
9,26 % S, nalezeno:
72,83 % C, 4,11 % H, 13,86 % O, 9,02 % S.
Hmotnostní spektrum: teorie 346, nalezeno 346.
Příklad 16
Příprava 2-(3-chlorbenzoyl)-3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu
K - -200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 10,0 g - (0,042 mol) 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu a 6,5 g (0,042 ' mol) - 3-chlorbenzoyl) chloridu. Směs se míchá a chladí na 0°C a přidá se - 5,73 g (0,042 mol) chloridu hlinitého. Směs se míchá jednu hodinu a - pak se přidá led. Vzniklá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná fáze se promyje chloroformem a chloroform se oddělí a přidá k organické fázi. Organická .. fáze se odpaří a k odparku se přidá 250 ml methanolu a 15 ml 5 N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 30 minut a odpaří se. Odparek se krystaluje z methanolu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 105 °C.
Analysa pro C22H15O2SCI vypočteno:
69,74 % C, 3,99 % H, 8,45 % O,
8,46 % S, nalezeno: .
70,01 % C, 3,91 % H, 8,60 % O,
8,96 % S.
Příklad 17
Příprava 2- (3-chlorbenzoyl) -3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Směs 10,9 - g produktu z příkladu 16 a 33,6 gramu pyridinhydrochloridu se zahřívá k varu 1,5 hodiny v olejové lázni ohřáté na- 220 stupňů Celsia. Horká reakční směs se pak nalije do směsi ledu a vody a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se - promyje vodou a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. -Ethylacetátový roztok se pak filtruje a odpaří. Odpárej se překrystaluje ze aměsi tnethanlolu a minimálního množství acetonu a získá se 5,07 g (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 215 °C.
Analysa pro C21H13O2SCI vypočteno:
69,13 % C, 3,59 % H, 8,77 % O,
9,72 % Cl, nalezeno:
68,90 % C, 3,77%/σ H, 9,115% O,
9,69 % Cl. '
Příklad 18
Příprava 2-(4-chlorbenzoyl)-3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu
K 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 10 g (0,042 mol) 3-fenyl-6-methoxybenzothiofenu a 6,5 g (0,042 mol) 4-chlorbenzoylchloridu.
Směs se ochladí na 0 °C a přidá se - 5,73 g chloridu hlinitého. Směs se míchá přes noc a přidá se dalších 10 % 4-chlorbenzoylchlo27 ridu a chloridu hlinitého. Reakční· směs se nechá stát asi jednu hodinu, načež se přidá ke směsi led. Vzniklá organická fáze se oddělí od vodné fáze a vodná fáze· se promyje chloroformem, který se pak přidá k organické fázi. Organická fáze se odpaří k ' suchu. Ke vzniklé směsi se přidá 250 ml methanolu a 15 ml 5 N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 40 minut k varu a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se postupně promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje se a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 115 °C.
C.
Příklad 19
Příprava 2- (4-chlorbenzoyl) -3-fenyl-6-hydroxybenzothiofenu
Směs 7 g produktu podle příkladu 18 a 27 g pyridirthydrochloridu se zahřívá 1,5 hodiny k varu na lázni ohřáté na 220 °C. Horká reakční směs se pak nalije do směsi ledu a vody. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Ethylacetátový roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z methanolu a získá se 3,59 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 222 °C.
Analysa pro C21H13O2SCI nalezeno:
68,96 % C, 3,73 % H, 9,15 '% · O,
8,90 % S, 9,66 % Cl.
Sloučeniny vzorce I se testují na účinek proti oplodnění podle následujícího postupu:
mladých dospělých samic krys o hmotnosti 200 až 230 g se rozdělí ' . do deseti skupin po' · pěti. Jedna ' skupina slouží jako kontrolní a ostatních devět skupin jako pokusné. Každé pokusné skupině se aplikuje určité množství testované · sloučeniny. Testované sloučeniny pro každou skupinu pěti krys se upraví do kukuřičného oleje tak, že denní dávka je v 0,1 ml nosiče. Určené množství testované sloučeniny v nosíči se aplikuje každé kryse podkožně každý den. Kontrolní skupina dostává pouze nosič. Aplikace nosiče nebo kombinace testované sloučeniny a nosiče se provádí denně 15 · dnů. · Pátý den se ke každé skupině · přidají dva dospělí samci, . každý · · o · hmotnosti 250' ' g a ' ' společně se chovají až do patnáctého dne, načež se samci · z každé skupiny vyjmou. Každá skupina samic se pak udržuje dalších sedm dní, načež se krysy zabijí a sleduje se přítomnost živého nebo resorbovaného plodu.
Počet zvířat, která zřejmě otěhotněla 0proti počtu živočichů ve skupině je označován jako „poměr pregnance“. Sloučeniny se považují za aktivní, jestliže poměr je 0:5 nebo 1:5. Poměr 2:5 se považuje za okrajový účinek, všechny ostatní jsou neúčinné.
Tabulka uvádí účinek látek vzorce I proti oplodnění.
vypočteno:
69,13 :% C, 3,59 % H, 8,77 % O,
8,79 % S, 9,72 % Cl,
1963 28
T a b u 1 к а
Účinek proti oplodnění
R Ri R2 R3 X Dávka mg/den Poměr pregnance P/5 P =
H —ОСНз Н Н S 5,0 0
ι,ο 3
H H —ОСНз Н S 5,0 0a
ι,ο 0
0,5 2
0,1 5
H —OH н н S 1,0 0 .
0,1 1
0,05 4
H H 4-ОН н S 1,0 0
0,5 0
ο,ι 5
H —ОСНз 4-ОСНз н S ι,ο 0
0,5 0
0,1 3
0,5 3
H —ОСНз 3-ОСНз Ή S 5,0 0
0,5 2
•5». ο,ι 4
H —он 4-ОН Н S ο,ι 0
0,5 0
0,01 2
0,005 5
—OH Η 4-ОН Н S 0,5 0
0,1 0b
0,05 0
0,01 4
0,005 3
H -он 3-ОН Н S 0,1 0
0,05 0
0,01 4
0,005 5
H —он 2-ОН Н S 0,5 0
0,1 2
0,05 2C
H —ОСНз 4-ОСНз -oc^Q S ι,ο 0,5 0 1
ο,ι 5
H -он 4-0·—/ Ί н S 0,05 0
\ 0,01 4
H н 4-ОСНз н S0 5,0 0
1,0 4
H н 4-ОН н S0 1,0 4d
R 29 198328
Rs 30 Poměrpregnance P/5 P =
Ri Ra X Dávka mg/den
H —OCH3 4-OCH3 H so 1,0 0
0,5 0
0,1 1
0,05 4
H —OH 3-C1 H s 5,0 0
0,5 0
0,05 2
H —OH 4-C1 H s 5,0 0
1,0 3
Poznámky:
a. poměr pregnance je 0/10
b. poměr pregnance je 0/4
c. poměr pregnance je 2/4
d. i když tato sloučenina nemá účinek proti oplodnění, zvýšená dávka tento účinek má. Test estrogenu této sloučeniny v množství 5,0 mg/d ukazuje na - silný - účinek, který ve srovnání s výsledky s jinými sloučeninami této série prokazuje přítomnost účinku proti oplodnění.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

1. Způsob přípravy nových derivátů 2-aroyl-3-fenylbenzothiofenu obecného vzorce I (O kde n je 0 nebo 1
R a Ri jsou na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů R a Ri je atom vodíku,
R2 je atom vodíku, chloru, bromu, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jeden ze substituentů R, Ri nebo R2 je jiný než atom vodíku a
R3 je atom vodíku nebo skupina vzorce
Rí
Z —0—CH2—CH2—N
X
R5 kde
R4 a R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku ne bo R4 a R5 tvoří dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocykllckou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo morfolinoskupinu a farmaceuticky vhodných netoxických solí těch sloučenin, kde R3 je . R4
Z —O—CH2—CH2—N
X
R5 vyznačený tím, že se v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru nechá reagovat 3-fenylbenzothiofen obecného vzorce II kde
Ra a Ria je na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylacyloxyskupina, nebo p-halogenfenylacyloxyskupina, přičemž alespoň jeden ze substituentů Ra a Ria je atom vodíku, Rsa je atom vodíku, hydroxyl nebo skupina vzorce
R4 z —O—CHa—CH2—N X
R5
19В328 kde
Ré a Rs mají význam uvedený výše a
A je atom vodíku nebo skupina
O
II —O—Cl, přičemž Ria je atom vodíku jestliže A je skupina
O
II: —C—Cl a Ra je atom vodíku jestliže A je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III kde
R2a je atom vodíku, chloru, bromu, alkoxyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyl s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylacyloxyskupina nebo p-halogenfenylacyloxyskupina a T je atom vodíku nebo skupina □
II —C—Cl, přičemž A a T nejsou substituenty stejné, takto získaná sloučenina, kde R3a je hydroxyl se nechá reagovat v přítomnosti base se sloučeninou vzorce IV
R4 /
Z—CHz—CHz—N (IV),
Rs kde
R4 a Rs mají význam uvedený výše a
Z je atom halogenu, takto získaná sloučenina, kde Ra, Ria nebo R2a je fenylacyloxyskupina nebo p-halogenfenylacyloxyskupina se nechá reagovat se zinkem a kyselinou octovou při 60 °C a získá se odpovídající sloučenina, kde R, -Ri nebo Rž je hydroxyl, případně se takto získaná sloučenina kde Ra, Ria nebo R2a je alkoxyl nechá reagovat s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující pyridlnhydrochlorid, thioethoxid sodný, bromid boritý nebo bromovodík, za vzniku odpovídající sloučeniny, kde R, Ri nebo Rz jsou hydroxyly a případně se takto získaná sloučenina nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku odpovídajícíhoi sulfoxidu.
CS766973A 1975-10-28 1976-10-28 Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene CS196328B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62600975A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196328B2 true CS196328B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=24508577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766973A CS196328B2 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4075227A (cs)
JP (1) JPS5253852A (cs)
AR (1) AR216451A1 (cs)
AT (1) AT352709B (cs)
AU (1) AU509682B2 (cs)
BE (1) BE847718A (cs)
BG (1) BG27554A3 (cs)
CA (1) CA1064031A (cs)
CH (1) CH626360A5 (cs)
CS (1) CS196328B2 (cs)
DD (1) DD127463A5 (cs)
DE (1) DE2647864C2 (cs)
DK (1) DK484576A (cs)
ES (1) ES452737A1 (cs)
FR (1) FR2329270A1 (cs)
GB (1) GB1572506A (cs)
GR (1) GR62400B (cs)
IE (1) IE43970B1 (cs)
IL (1) IL50413A (cs)
MX (1) MX3972E (cs)
NL (1) NL7611972A (cs)
NZ (1) NZ182428A (cs)
PL (1) PL109366B1 (cs)
PT (1) PT65753B (cs)
RO (1) RO70768A (cs)
SE (1) SE427035B (cs)
ZA (1) ZA766442B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
US4436748A (en) 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4528399A (en) * 1981-04-22 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes intermediates
US5354861A (en) * 1992-11-04 1994-10-11 National University Of Singapore 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
EP1219598B1 (en) * 1999-10-04 2011-08-31 Nippon Soda Co., Ltd. Phenolic compounds and recording materials containing the same
WO2002042289A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
AU2002241328B2 (en) * 2001-04-04 2005-01-20 Nippon Soda Co., Ltd. Recording material and recording sheet
CA2444787A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
DE60210283T2 (de) * 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
DE10309645A1 (de) 2003-03-06 2004-09-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von a-(3-Arylthio)-acetophenonen
JP2020507566A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
AU1740876A (en) 1978-03-09
FR2329270B1 (cs) 1979-07-27
NL7611972A (nl) 1977-05-02
CA1064031A (en) 1979-10-09
IE43970B1 (en) 1981-07-15
SE7611954L (sv) 1977-04-29
ES452737A1 (es) 1978-01-01
DE2647864A1 (de) 1977-05-12
IE43970L (en) 1977-04-28
BG27554A3 (en) 1979-11-12
BE847718A (fr) 1977-04-28
AT352709B (de) 1979-10-10
IL50413A0 (en) 1976-11-30
MX3972E (es) 1981-10-20
SE427035B (sv) 1983-02-28
RO70768A (ro) 1982-10-26
IL50413A (en) 1980-05-30
PL109366B1 (en) 1980-05-31
JPS61344B2 (cs) 1986-01-08
FR2329270A1 (fr) 1977-05-27
GR62400B (en) 1979-04-10
PT65753A (en) 1976-11-01
DD127463A5 (cs) 1977-09-28
DE2647864C2 (de) 1985-04-25
DK484576A (da) 1977-04-29
PT65753B (en) 1978-04-20
NZ182428A (en) 1978-11-13
AR216451A1 (es) 1979-12-28
US4075227A (en) 1978-02-21
ZA766442B (en) 1978-06-28
CH626360A5 (cs) 1981-11-13
ATA800776A (de) 1979-03-15
AU509682B2 (en) 1980-05-22
GB1572506A (en) 1980-07-30
JPS5253852A (en) 1977-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS196328B2 (en) Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene
CA1090795A (en) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides
Harbert et al. Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines
US4418068A (en) Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
CA2158108C (en) Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist
GB2097788A (en) Benzothiophene compounds and process for preparing them
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2192097A1 (en) 2-amino-3-aroyl-benzo¬.beta.|thiophenes and method of making the same
US4323707A (en) Antifertility compounds
CS196305B2 (en) Process for preparing derivatives of benzophenones
EP0011372B1 (en) 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives
US4075223A (en) Novel antifertility agents
Kikumoto et al. Synthesis and antianxiety activity of (. omega.-piperazinylalkoxy) indan derivatives
KR800001035B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
KR870000034B1 (ko) 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법
KR800001036B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
US4283404A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
EP0197533B1 (en) Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same
US3786154A (en) Compositions and method employing 1-(4-hydroxy-3&#39;-(hydroxymethyl)-phenyl)1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
GB1570500A (en) Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime
CS272944B1 (en) Method of benzylamine&#39;s new derivatives and their salts preparation