PL109366B1 - Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene - Google Patents

Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene Download PDF

Info

Publication number
PL109366B1
PL109366B1 PL1976193328A PL19332876A PL109366B1 PL 109366 B1 PL109366 B1 PL 109366B1 PL 1976193328 A PL1976193328 A PL 1976193328A PL 19332876 A PL19332876 A PL 19332876A PL 109366 B1 PL109366 B1 PL 109366B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
methoxybenzothiophene
formula
chloride
reacted
Prior art date
Application number
PL1976193328A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL109366B1 publication Critical patent/PL109366B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-aroilo-3-fenylobenzotio- fenu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj ozna¬ czaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla z tym, ze co naj¬ mniej jeden z podstawników R i Rj oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub cy- kloalkoksylowa o 5—6 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R, Ri lub R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru a R3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—CH2— —CH2—N—R4(R^), w którym R4 i R5 razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidyny oraz nietoksycznych, farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, w których R3 oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N—R^Rs).Nowe pochodne znajduja zastosowanie jako srodki regulujace plodnosc.Znane sa rózne grupy zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Ar' i Ar" oznacza grupe arylowa a Y jedna z grup o wzorze —CH2—, —CH2—CH2—, —S—, —NH, —OCH2—, —O— —CH2S— lub —SCH2—. Wiele sposród tych zwiazków opisano jako posiadajace aktywnosc w regulowaniu plod¬ nosci.Lednicer i wspólpracownicy przedstawili w X Med. Chem. 8, (1965) na stronach 52—57, 2,3-dwu- 10 20 fenyloindeny i ich pochodne jako srodki regulu¬ jace plodnosc.Jako aktywne srodki o tym samym dzialaniu, zo¬ staly takze opisane rózne l,2-dwuarylo-3,4-dwuwo- doronaftaleny w nastepujacych publikacjach; Led¬ nicer i wspólpracownicy — J. Med. Chem., 9 (1966) str. 172—175, J. Med. Chem., 10 (1967), str. 78r-r84 oraz Bencze i wspólpracownicy — J. Med. Chem., 8 (1965) str. 213—214.Ponadto, w opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr nr 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169, oraz 3 567 737 ujawniono rózne 1,2-dwufe- nylo-3,4-dwuwodoronaftaleny uzyteczne jako srod¬ ki regulujace plodnosc.W innych opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki, takich jak opis patentowy nr 3 293 263, 3 320 271, 3 432 293, 3 519 675, 3 804 SSi i 3 862 232 podano, ze aktywnymi srodkami sa 1,2- -dwufenylo-3,4-dwuwodoronaftaleny i z^rdwufeny- loindeny.Crenshaw i wspólpracownicy w J. Med. Chem., 14 (1971) na str. 1185—1190 opisali miedzy innymi 2,3-dwuarylobenzotiofeny jako zwiazki wykazujace aktywnosc w regulowaniu plodnosci. Niektóre spo¬ sród tych zwiazków zostaly zastrzezone w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 413 305. Crenshaw i wspólpracownicy przedstawi¬ li takze inne zwiazki wchodzace w zakres powyz¬ szej, ogólnej grupy zwiazków. Odpowiadajace po- 109 366a 109 366 4 Wyzszym benzotiofenom 2,3-dwuarylobenzofurany ujawniane i zastrzezone w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 394 125.Ciagle jednakze istnialo zapotrzebowanie na do¬ datkowe zwiazki uzyteczne jako srodki regulujace plodnosc, zwlaszcza srodki nie bedace steroidami.Zapotrzebowanie to zaspokajaja nowe podobne 2- -aro*lC*3*fenykrtenzotiofenu o zdefiniowanym po¬ nizejw2oYze 1, kt6rych struktura znacznie rózni sie od struktury zwiazków znanych ze stanu tech¬ niki. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wiec nowe, nie bedace steroidami zwiazki, aktyw¬ ne jako srodki regulujace plodnosc.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aro- ilo-3-fenylobenzotiofenu o ogólnym wzorze lf w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie polega wedlug wynalazku na tym, ze 3-fe- nylobenzotiofen o wzorze 2, w którym R i Rj ma¬ ja wyzej podane znaczenie, Rsa oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —O—CH2—*CH2—N—R4(Rs), w którym R4 i R5 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obecnosci katalizatora Friedel-Craftsa ze zwiaz- , kiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa mozna poddac, w 0- becnosci zasady, np. wodorku sodu, reakcji ze zwiazkiem o wzorze —Z-^CH2—CH2—N—R^Rg), w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bro¬ mu, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza grupe —O—CH2—CH2—N—R4(Rc).Farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne so¬ le addycyjne zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe o - wzorze -^-O—CH2—CH2—N— .—1R^Rg), stanowia sole addycyjne z organicznymi i* nieorganicznymi kwasami. Ich przykladami sa s"ole addyoyjne z kwasem chlorowodorowym, siar¬ kawym, sulfonowym, winowym, fumarowym, bro- mowodorowym, glikolowym, cytrynowym, malei- nowym, fosforowym, bursztynowym, octowym lub azotowym, korzystnie z kwasem cytrynowym. Sole te otTzymuje sie znanymi sposobami.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, na przyklad metoksylo- wy, etoksylowy, n-propoksylowy lub izopropoksy- Iowy.Okreslenie „grupa cykloalkoksylowa o 5—6 ato¬ mach wegla" oznacza grupe cyklopentyloksylowa i cykloheksyloksylowa.Do korzystnych zwiazków o wzorze 1 naleza 3- -[4-/2»dwupodstawioneaminoetoksy/fenylo]benzotio- feny, to znaczy zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N— —R|(Rs), w którym obydwa podstawniki R4 i R5 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane two¬ rza pierscien pirolidyny.Ponizej omówiono szczególowo sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1, przy czym podano ko-, rzystny sposób prowadzenia procesu w zaleznosci od znaczen podstawników R i Rj we wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru wytwarza sie w reakcji benzotiofenu 0 wzorze 8 z chlorkiem benzoilu o wzorze 3, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie. Benzotiofen o wzorze 8 wytwarza sie nastepujaco. Tiol o wzo¬ rze 5, w którym Ria oznacza atom wodoru lub grijpe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla poddaje sie reakcji z a-chlorowcoacetofenonem o wzorze 6, w którym R3a oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa a Y oznacza atom chlorowca. Otrzy¬ many zwiazek o wzorze 7 cyklizuje sie w obe .mo¬ sci kwasu takiego jak kwas arylosulfonowy, alka- nosulfonowy, siarkowy lub polifosforowy z wy¬ tworzeniem odpowiedniego benzotiofenu o wzorzr 8. Benzotiofen o wzorze 8 poddaje sie nastepnie reakcji, w obecnosci katalizatora Friedel-Craftsa takiego jak chlorek glinowy, z chlorkiem benzoilu o wzorze 3, otrzymujac zwiazki o wzorze 1 zilu¬ strowane -wzorem 9, Zwiazki o wzorze 9 mozna latwo przeksztalcic w inne pochodne o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 sa cennymi srodkami farma¬ ceutycznymi. Wykazuja one aktywnosc w regulo¬ waniu plodnosci bedac szczególnie uzyteczne jako srodki regulujace plodnosc u ptaków i ssaków po podaniu droga pokarmowa. Zwiazki o wzorze 1 znajduja wiec zastosowanie do regulowania popu¬ lacji zwierzat oraz jako srodki antykoncepcyjne.Stanowia one równiez wartosciowe srodki do zwal¬ czania szkodników zwierzecych. Zwiazki te mozna, na przyklad laczyc z przyneta i/lub srodkiem zwa¬ biajacym i umieszczac w miejscu gdzie znajduje sie pozywienie, dostepne dla niepozadanych gry¬ zoni i innych malych zwierzat z rodziny psów, ta¬ kich jak kujoty, lisy, wilki, szakale i dzikie psy a takze dla ptaków takich jak szpaki, mewy, diroz- dy, kosy lub golebie, w celu znacznego zmniejsze¬ nia ich populacji. Dzieki dzialaniu zwiazków o wzorze 1 mozna zmniejszyc niebezpieczenstwo lo¬ tów przez zmniejszenie obecnosci ptaków i zwie¬ rzat na pasach startowych i w rejonie lotnisk.Zwiazki te mozna równiez wykorzystac do zmniej¬ szenia populacji ptaków, zwierzat, co jest pomoc¬ ne przy zapobieganiu rozprzestrzeniania sie chorób oraz zmniejszeniu szkodliwego dzialania tych zwie¬ rzat w obszarach miejskich i wiejskich.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie lub mozna je mieszac i przygotowywac w postaci preparatów farmaceutycznych, wc dawkach jedno¬ stkowych, odpowiednich do podania doustnego lub pozajelitowego. Przy wytwarzaniu preparatów far¬ maceutycznych mozna stosowac farmakologicznie dopuszczalne nosniki stale i/lub ciekle, o charak¬ terze organicznym i nieorganicznym. Odpowiedni¬ mi nosnikami sa dobrze znane specjalistom nosni¬ ki farmaceutyczne. Srodki farmaceutyczne moga miec postac tabletek, granulek, proszków, kapsu¬ lek, zawiesin lub roztworów.Podanie skutecznej dawki zwiazku o wzorze 1 zapobiega ciazy u ssaków. Zwykla dzienna dawka wynosi okolo 0,04—20 mg/kg wagi ciala biorcy. Ko¬ rzystna dzienna dawka wynosi okolo 0,04—0,4 mg/ /kg wagi ciala biorcy.. Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 w regulowaniu plodnosci badano w nastepujacy sposób: 10 W 20 25 90 35 40 45 50 55-fr 109 366 fr Piecdziesiat doroslych, mlodych i nieunasienio- nych samic szczurów o wadze 200—230 g podzie¬ lono na dziesiec grup po piec w kazdej grupie.Jedna z grup stanowila grupe kontrolna a pozo¬ stale dziewiec grup doswiadczalne. Kazdej z grup doswiadczalnych podawano okreslona dawka ba¬ danego zwiazku.Badany zwiazek podawano kazdej z grup, zawie¬ rajacej piec szczurów, z olejem kukurydzianym w taki sposób, ze dzienna dawka zawierala 0,1 ml nosnika. Kazdemu szczurowi z okreslonej grupy podawano codziennie, podskórnie (sc) wyznaczona ilosc badanego zwiazku z nosnikiem. Grupa kon¬ trolna otrzymywala jedynie nosnik. Dodawanie no¬ snika lub mieszaniny badanego zwiazku z nosni¬ kiem kontynuowano codziennie przez 15 dnL W piatym dniu podawania preparatu, do kazdej z 10 as wielka aktywnosc a jakakolwiek wartosc wyzsza na brak aktywnosci.Wyniki zestawiono w tablicy ilustrujacej aktyw¬ nosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków regulujacych plodnosc.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu. W przy¬ kladzie I przedstawiono sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. - A) Otrzymywanie 3-fenylobenzotiofenu.Do 300 ml pirydyny dodaje sie 150 g (075 mola) a-bromoacetofenonu i 83 g (0,75 mola) tiofenolu.Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Nastepnie odpa¬ rowuje sie pirydyne a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa Tablica Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 R H H ti H H RX —OCH3 H —OCH3 —OCH3 —OCH, R2 H —OCH3 4^0CH3 3—OCH3 4—OCH3 H8 H /H H H wzór 10 Dawka mg/dzien 5,0 1,0 5,0 1,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 0,5 5,0 0,5 0,1 1,0 0,5 0,1 Stopien zaplodnie¬ nia P/5 P = . 0 3 oa- ¦ ¦ 0 ¦ ' 2 ¦ 5 0 • ¦ ¦ 0 3 3 0 2 ¦ 4 0 .1 5 a — stopien zaplodnienia wynosi 0/10 grup dolaczono dwa dorosle samce szczurów, z których kazdy wazyl co najmniej 250 g, przy czym zwierzeta przebywaly wspólnie do 15 dni testu.W tym dniu usunieto samce z grupy a kazda z grup hodowano jeszcze przez dalsze siedem dni.Nastepnie szczury usmiercano i badano na obec¬ nosc zywotnych lub resorbujacych sie plodów. Sto¬ sunek ilosci zwierzat, u których stwierdzono brze- miennosc do ilosci zwierzat w grupie okreslono ja-, ko stopien zaplodnienia. Zwiazek uznano za ak¬ tywny, jesli wielkosc ta wynosila 0/5 lub 1/5. War¬ tosc proporcji wynoszaca 2/5 wskazywala na nie¬ sie dokladnie 1 N wodorotlenkiem sodu i In kwa- 65 sem solnym, suszy nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i odparowuje do uzyskania brazowego oleju.Brazowy olej krystalizuje sie z alkoholu w tem¬ peraturze 0°C otrzymujac 116 g (68p/o) a-/fenylo- tio/-acetofenonu w postaci bialych krysztalów o 60 temperaturze topnienia 52—53°C.Wyniki analizy dla wzoru C^H^OS obliczono: C — 73,65, H — 5,30, O — 7,01, S — 14,04 znaleziono; C — 73,46, H — 5,50, O — 7,25, S — « 14,301 109 366 g Otrzymany produkt cyklizuje sie ogrzewajac w kwasie polifosforowym na lazni parowej o tempe¬ raturze 90°C, w ciagu 2 godzin. Z mieszaniny pro¬ duktów uzyskuje sie surowy produkt, który pod¬ daje sie chromatografii na krzemionce stosujac mieszanine eteru naftowego z benzenem. Otrzy¬ muje' sie czysty 3-fenylobenzotiofen.B) Otrzymywanie 3-fenylo-6-metoksybenzotio- fenu.Do 200 ml pirydyny dodaje sie 50 g (0,357 mola) 3-metoksytiofenolu i 70,98 g (0,357 mola) a-bromo- acetofenonu. Mieszanine ogrzewa sie przez 8 go¬ dzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. U- zyskany, klarowny, zólty roztwór chlodzi sie i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i do¬ kladnie przemywa In kwasem solnym, In wodo¬ rotlenkiem sodu i woda. Roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem magnezowym, saczy i odparowuje otrzymujac zólty olej. Olej ten kry¬ stalizuje sie z zimnego roztworu w alkoholu, uzy¬ skujac 63 g (68Vo) a-/3-metoksyfenylotio/acetofeno- nu, o temperaturze topnienia 46—47°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdza strukture produktu.Wyniki analizy tfla wzoru C15H14O2S: obliczono: C — 69,74, H — 5,46, O — 12,39, S — 12,41 znaleziono: C — 69,56, H — 5,76, O — 12,65, S — 12,28 Do 300 ml stezonego kwasu siarkowego dodaje sie 22 g wyzej otrzymanego produktu i przez 15 minut utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 25°C. Uzyskany roztwór o czerwonej barwie wy¬ lewa do lodu i produkt ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrakt w octanie etylu przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje otrzy¬ mujac bezbarwny olej, który odstawia sie do wy¬ krystalizowania. Powtórna krystalizacja z alkoholu daje 13 g (64§/t) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, w postaci bialych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 58—59°C.C) Otrzymywanie 3-/4-hydroksyfenylo/-6-meto- ksybenzotiofenu.Do 100 g (0,713 mola) 3-metoksytiofenolu w 200 ml etanolu dodaje sie 40,4 g (0,72 mola) wodorotlenku potasu. Do uzyskanej mieszaniny dodaje sie szyb¬ ko roztwór 121,7 g (0,713 mola) a-chloro-4-hydro- ksyacetófenonu w 700 ml etanolu i miesza sie przez 30 minut. Etanol odparowuje sie a bra¬ zowa pozostalosc wlewa do 3 litrów wody.Mieszanine intensywnie wytrzasa sie otrzymujac brazowe grutfki krysztalów, które homogenizuje sie w mieszalniku z dodatkiem wiekszej ilosci wo¬ dy. Krysztaly o bairwie zóltawobrazowej oddziela sie, suszy na powietrzu i dwukrotnie krystalizuje z 300 ml metanolu. JasnozóltObrazowe krysztaly suszy sie £od zmniejszonym cisnieniem, w tem- peratUTze 4Ó°C uzyskujac 147,2 g (76*/#) a-/3-meto- ksyfenylotioM-hydroksyacetofenonu o temperatu¬ rze topnienia 107—108°C.Wyniki analizy dla wzoru C15H14O3S: obliczono: C — 65,67, H — 5,14, O — 17,50, S — 11,60 znaleziono: C — 64,02, H — 5,30, O — 18,12, S — 11,93 Do 80 ml kwasu metanosulfonowego (ochlodzo¬ nego do okolo 15°C) dodaje sie 20,0 g wyzej 0- * trzymanego produktu. Uzyskana mieszanine mie¬ sza sie przez 2 godziny, po czym ciemnoczerwony roztwór wlewa do okolo 2 litrów lodu. Mieszanine ekstrahuje sie nastepnie 1 litrem eteru. Eterowy ekstrakt przemywa sie dwukrotnie 100 ml wodne- 10 go roztworu chlorku sodu i jeden raz 100 ml wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodu.Eterowa warstwe suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje do uzyskania oleju. Olej kry¬ stalizujecie z mieszaniny eteru z heksanem otrzy- w mujac 12,0 g 3-/4-hydroksyfenylo/-6-metoksybenzo- tiofenu w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 140—140,5°C.Przyklad II.Otrzymywanie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenyloben- 20 zotiofemu.Do mieszaniny zawiesiny 14,6 g (0,11 mola) chlorku glinu w 1,2-dwuchloroetanie dodaje sie w tempe¬ raturze 0°C 18,7 g (0,11 mola) chlorku 4-metoksy- benzoilu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 10 minut i dodaje 21,0 g (0,1 mola) 3- -fenylobenzotiofenu w 1,2-dwuchloroetanie. Mie¬ szanine te miesza sie przez 2 godziny, w tempera¬ turze 0°C, wlewa do kwasu solnego z lodem, po ^ czym ekstrahuje sie eterem. Eterowy ekstrakt przemywa sie woda, rozcienczonym wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i woda. Eterowa warstwe suszy sie nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje eter. as Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu. Etanolo- wy roztwór saczy sie i utrzymuje w temperatu¬ rze 5°C przez 3 dni. Otrzymane krysztaly saczy sie, przemywa etanolem i eterem naftowym uzy¬ skujac 23,7 g (709/e) 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenylo- 41 benzotiofenu, o temperaturze topnienia 94—95°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego po¬ twierdzilo strukture zwiazku.Wyniki analizy dla wzoru C22H16O2S: obliczono: C — 76,72, H — 4,68, O — 9,29 45 znaleziono: C — 76,54, H — 4,74, O — 9,25 Przyklad III.Otrzymywanie 2-benzoilo-3-fenylo-6-metoksyben- zotiofenu.Do 100 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 5,0 g w (0,021 mola) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu i 2,81 g (0,021 mola) chlorku benzoilu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i do¬ daje 2,93 g (0,022 mola) chlorku glinu. Miesza¬ nine miesza sie przez jedna godzine i dodaje lód.W Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 250 ml metanolu i 10 ml 5n wodorotlenku sodu. Miesza¬ nine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut, odparowuje a do pozo¬ go stalosci dodaje eter i wode. Eterowa warstwe od¬ dziela sie, przemywa In wodorotlenkiem sodu, In kwasem solnym i wodnym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie warstwe eterowa suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Po- •9 zostalosc poddaje sie krystalizacji z metanolu o-los; 9 trzymujac 3,77 g (52tyt) 2-benzoilo-3-fenylo-6-meto- ksybenzotiofenu o temperaturze topnienia 94— 95,5°C.Wyniki analizy dla wzoru C22H16O2S: obliczono: C — 76,72, H — 4,68, O — 9,29, S — « 9,31 znaleziono; C — 76,51, H — 4,90, O — 9,08, S — 9,13 Przyklad IV.Otrzymywanie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6* 10 -metoksybenzotiofenu.Do 500 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 24,0 g (0,10 mola) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu i 17,1 g (0,10 mola) chlorku p-metoksybenzoilu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 13,4 g (0,10 mola) chlorku glinu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i dodaje lód.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa wo¬ da i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie mie- 20 szanine metanolu i 5n wodorotlenku sodu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut i odparo¬ wuje. Do pozostalosci dodaje sie eter i wode. War¬ stwe eterowa oddziela sie, przemywa In wodoro- s tlenkiem sodu, In kwasem solnym i wodnym roz¬ tworem chlorku sodu.Nastepnie warstwe eterowa suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, saczy i odparowuje uzyskujac surowy produkt, który powtórnie krystalizuje sie so z metanolu otrzymujac 34,2 g (91f/o) 2-/4-metoksy- benzojlo/-3-fenylo-6-!metoksybenzotiofenu o tempe¬ raturze topnienia 127—128°C.Wyniki analizy dla wzoru C23Hi80sS: obliczono: C — 73,77, H — 4,85, O — 12,82, S — M 8,56 znaleziono: C — 74,17, H — 5,00, O — 12,93, S — 8,36 Przyklad V.Otrzymywanie 2-/4-cyklopentyloksy/foenzoilo-3- -fenylo-6-metoksybenzotiofenu.A) Otrzymywanie chlorku p-cyklopentyloksyben- zoilu.Do 50 g p-hydroksybenzoesanu metylu dodaje 45 sie 82 g bromku cyklopentylu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje malymi porcjami 24 g wodorku sodu (50f/o zawiesina w oleju mine¬ ralnym). Chlodzenie za pomoca lazni z lodem kon¬ tynuuje sie do momentu ustania burzenia sie. Na- 50 stepnie mieszanine ogrzewa sie przez 4 godziny do temperatury 75°C, chlodzi i wkrapla 25 ml e- tanolu.Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha a pozostalosc rozpuszcza w wodzie z eterem. War- 55 stwe eterowa oddziela sie i przemywa zimnym, 5V« wodnym roztworem wodorotlenku sodu a na¬ stepnie woda. Warstwe eterowa suszy sie siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha uzyskujac 72 g surowego p-cyklopentyloksybenzoesanu mety- «o lu. Surowy eter dodaje sie do 400 ml glikolu ety¬ lenowego zawierajacego 100 ml wodorotlenku po-, tasu.Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna prssez szereg godzin i przenosi W 10 do zlewki o pojemnosci 4 litrów. Dodaje sie wo¬ de z lodem, umieszcza otrzymana mieszanine w rozdzielaczu o pojemnosci 4 litrów i przemywa e- terem. Warstwe wodna zakwasza sie dodatkiem stezonego kwasu solnego. Wytracony osad odsa¬ cza sie, przemywa woda i powtórnie krystalizuje z metanolu uzyskujac 44,1 g kwasu p-cyklopenty- loksybenzoesowego o temperaturze topnienia 175°C.Wyniki analizy dla wzoru C12H14O3: obliczono: C — 69,89, H — 6,84, O — 23,27 znaleziono: C — 69,61, H — 6,86, O — 23,19 Sporzadza sie roztwór 8,7 g (0,024 mola) kwasu p-cyklopentyloksybenzoesowego w 250 ml bezwod¬ nego eteru. Roztwór ten chlodzi sie do tempera¬ tury 5—10°C i dodaje 8,85 g chlorku tionylu oraz 2 krople pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza przez noc a na¬ stepnie odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc chlorku p-cyklopentyloksybenzoilu rozpuszcza sie w 150 ml 1,2-dwuichloroetanu i stosuje jak opisano ponizej.B) Acylowanie 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu.Do otrzymanego wyzej opisanym sposobem roz¬ tworu chlorku p-cyklopentyloksybenzoilu, po 0- chlodzeniu go do temperatury 0°C, dodaje sie 10 g (0,0417 mola) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu a na¬ stepnie 5,7 g (0,043 mola) stalego chlorku glinu.Mieszanine miesza sie przez jedna godzine, po czym wprowadza sie lód. Oddziela sie warstwe organiczna od warstwy wodnej, przemywa woda i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie nastep¬ nie metanol z 5n wodorotlenkiem sodu. Mieszani¬ ne ogrzewa sie przez 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje a do pozo¬ stalosci dodaje eter i wode. Warstwe eterowa od¬ dziela sie i przemywa kolejno In wodorotlenkiem sodu, In kwasem solnym i wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwe eterowa suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, saczy i odparowuje otrzymujac surowy 2-/4-cyklopentyloksy/benzoilo-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofen. Surowy produkt poddaje sie chromatografii na krzemionce stosujac do elucji benzen. Z odpowiednich frakcji uzyskuje sie oko¬ lo 6 g surowego produktu o odpowiedniej czysto¬ sci. Surowy produkt scharakteryzowano przez od- metylowanie do pochodnej 6-hydroksylowej, dla któarej otrzymano nastepujace wyniki analizy ele¬ mentarnej.Wyniki analizy dla wzoru C26H22O3S: obliczono: C — 75,34, H — 5,35, O — 11,58, S — 7,74 znaleziono: C — 75,61, H — 5,58, O — 11,43, S — 7,10 Przyklad VI.Otrzymywanie 2-/3-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu.Do 100 ml eteru dodaje sie; 318 g (0,0208 mola) kwasu m-onetoksybenzoesowego a nastepnie 4,70 g (0,04 mola) chlorku tionylu i 1 krople pirydyny.Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparo-u 109 366 12 wuje sie a do pozostalosci dodaje 100 ml suche¬ go benzenu. Benzen odparowuje sie a pozostaly chlorek m-metoksybenzoilu rozpuszcza sie w 100 ml 1,2-dwuchlorroetanu.Do roztworu w dwuchjoroetanie wprowadza sie 5 g, (0,0208 mola) 3-fenylo-6-!metoksybenzotiofenu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i doda¬ je 2;8 g (0,021 mola) chlorku glinu. Mieszanine u- trzymuje sie przez 1 godzine w temperaturze 0°C a nastepnie poddaje obróbce w sposób opisany w przykladzie VI. Produkt rekrystalizuje sie z me¬ tanolu otrzymujac 6,37 g (82%) 2-/3-metoksybenzo- ilo/-3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu o temperatu¬ rze topnienia 101—103°C.Wyniki analizy dla wzoru C23H18O3S: obliczono: C — 73,27, H — 4,85, O — 12,82, S — 8,56 znaleziono: C — 74,14, H — 4,83, O — 12,38, S — 8,48 Przyklad VII.Otrzymywanie 2-/2-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6- -hydroksybenzotiofenu.Sposobem opisanym w przykladzie III 5,0 g (0,0203 mola) 3-fenylo-6-imetoksybenzotiofenu poddaje sie reakcji z 3,60 g (0,021 mola) chlorku m-metoksy- benzoilu i 2,80 g (0,021 mola) chlorku glinu w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu uzytego jako rozpuszczal¬ nik. Po wykrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 7,52 g (97°/«) 2-/2-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu o temperaturze topnienia 111—112°C. Produkt ten jest wystarczajaco czysty.Czesc produktu poddaje sie jednak dalszemu 0- czyszczaniu przez powtórna krystalizacje z meta¬ nolu, przy czym otrzymuje sie nastepujace wyniki analityczne.Wyniki analizy dla wzoru C23H18O3S: obliczono: C — 73,77, H — 4,85, O — 12,82 znaleziono: C — 73,96, H — 4,77, O — 12,60 Przyklad VIII.Otrzymywanie soli 2-/4-metoksybenzoilQ/-3-[4-/2- -pirolidynoeftoksy/fenyll-6-metoksybenzotiofenu z kwasem cytrynowym.Do 80 ml N,N-dwumetyloformamidu (DHP) dodaje sie 10 g (0,039 mola) 3-/4-hydroksyfenylo/-6-meto- .ksybenzotiofenu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i do¬ daje malymi porcjami 6,6 g (0,039 mola) chloro¬ wodorku N-/2-chloróetylo/pirolidyny, a nastepnie 2,81 g (0,11.7 mola) wodorotlenku sodu. Po zakon¬ czeniu burzenia sie mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze 95°C przez 14 godzin. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 10 ml etanolu i odparowuje z niej rozpuszczalniki. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody i octanu etylu. Warstwe oc¬ tanu etylu oddziela sie, przemywa 25 ml chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje 40 ml In kwasu sol¬ nego. Warstwe kwasowa oddziela sie, alkalizuje dodaniem 50 ml 2n wodorotlenku sodu a alkalicz¬ na mieszanine ekstrahuje 250 ml octanu etylu.Warstwe octanu etylu oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje uzyskujac 3-[4- -/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-6Hmetoksyibenzotiofen w postaci oleju. Olej rozpuszcza sie w metanolu i poddaje dzialaniu nadmiaru metanolowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanine odpa¬ rowuje sie i stala pozostalosc powtórnie krystali¬ zuje z metanolu otrzymujac 11,6 g (76°/t) chloro¬ wodorku 3-[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-6-meto- ' ksybenzotiofenu o temperaturze topnienia 200— 202°C.Wolna zasade wytwarza sie z 8,0 g (0,0205 mola) chlorowodorku, dodajac chlorowodorek do 20 ml 2n wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C i eks¬ trahujac 250 ml chloroformu. Warstwe chlorofor¬ mowa oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje. Pozostala zasade rozpuszcza sie w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu. Mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury 0°C i dodaje 2,80 g (0,021 mola) chlorku glinu. Do otrzymanego roztworu wprowadza sie nastepnie 3,58 g (0,021 mola) chlor¬ ku p-,metoksybenzoilu i dodatkowo 2,80 g (0,021 mola) chlorku glinu. Uzyskany ciemnoczerwony roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 72 godziny i dodaje lód oraz 30 ml 5n wo¬ dorotlenku sodu. Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 250 ml metanolu i 25 ml 5n wodorotlenku sodu.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej przez 15 minut, odparowuje a do pozosta¬ losci dodaje octan etylu i wode. Warstwe octano¬ wa oddziela sie, przemywa dwukrotnie 100 ml por¬ cjami wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje uzyskujac 11 g wolnej zasady 2-/4-metoksybenzoilo/-3-[4-/2-piroli- dynoetoksy/fenylo]-6-metoksybenzotiofenu, w po- staci zóltego oleju. Olej rozpuszcza sie w 20 ml ogrzanego ketonu metylowoetylowego (MEK) i roztwór ten dodaje sie nastepnie do roztworu 4,41 g (0,02 mola) monohydiratu kwasu cytrynowego 450 ml goracego ketonu metylowoetylowego. Olej od¬ dziela sie i dodaje taka ilosc eteru, aby calkowita objetosc wynosila okolo 300 ml.„ Mieszanine odstawia sie na noc, a Wytworzone bladbzólte krysztaly odsacza sie, przemywa eterem i poddaje powtórnej krystalizacji przez rozpusz¬ czenie ich w okolo 1400 ml goracego acetonu, od¬ saczenie acetonowego roztworu i zatezenie przesa- 45 czu do objetosci okolo 200 ml. Otrzymuje sie 11,4 g (82*/o) soli 2-/4-metoksybenzoilo/-3-[4-/2-pirolidyno- etoksy/fenylo]-6-metoksybenzotiofenu z kwasem cytTynowym, w postaci kremowych krysztalów, o temperaturze topnienia 128—131°C.M Widmo masowe: teoretyczne — (dla wolnej zasa¬ dy) 487, oznaczone — 487.Wyniki analizy dla wzoru C35H37NO11S: obliczono: C — 61,84, H — 5,49, N — 2,06, O — 25,89, S — 4,72 55 znaleziono: C — 61,56, H — 5,72, N — 2,19, O — 23,25, S — 5,67 Produkt poddaje sie dalszemu oczyszczaniu od¬ zyskujac wolna zasade i przeprowadzajac 11 g wolnej zasady w postac zawiesiny w 200 ml 2n W wodorotlenku sodu, w temperaturze pokojowej, przez 15—20 minut. Mieszanine saczy sie i prze¬ mywa osad kilkakrotnie woda oraz suszy przez noc pod zmniejszonym cisnieniem. Polowe wolnej zasady rozpuszcza sie w acetonie a nie rozpuszczo- W na substancje oddziela przez saczenie grawitacyj-13 lód 366 o o ne. Do acetonowego przesaczu dodaje sie równo¬ waznik kwasu cytrynowego w goracym acetonie.Mieszanine chlodzi sie, odsacza otrzymana sól 2-/4-metoksybenzoilo/-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/fe- nylo]-6-metoksybenzotiofenu z kwasem cytryno¬ wym, która nastepnie suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt posiada temperature topnienia 126—128°C.Wyniki analizy dla wzoru C35H37NOHS: obliczono: C — 61,84, H — 5,49, N — 2,06, 25,89 znaleziono: C — 62,04, H — 5,33, N — 1,79, 25,54 Przyklad IX.Otrzymywanie 2-/3-chlorobenzoilo/-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu.Do 200 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 10,0 g (0,042 mola) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu i 6,5 g (0,042 mola) chlorku 3-chlorobenzoilu. Mieszanine miesza sie, oziebia do temperatury 0°C i dodaje 5,73 g (0,042 mola) chlorku glinu.Uzyskana mieszanine miesza sie przez okolo 1 godzine i dodaje lód. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, a warstwe wodna przemywa chlorofor¬ mem, po czym chloroform oddziela sie i dodaje do warstwy organicznej. Warstwe organiczna odpa¬ rowuje sie, a do pozostalosci dodaje 250 ml meta¬ nolu i 15 ml 5n wodorotlenku sodu. Mieszanine ogrzewa sie przez 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i odparowuje. Pozostalosc po¬ wtórnie krystalizuje sie z metanolu otrzymujac 2- -/3-'chlorobenzoilo/-3-fenylo-6-metoksybenzotiofen o temperaturze topnienia 105°C.Wyniki analizy dla wzoru C22H1502SC1: obliczono: C — 69,74, H — 3,99, O — 8,45, S — 8,46 znaleziono: C — 70,01, H — 3,91, O — 8,60, S — 8,96 Przyklad X.Otrzymywanie 2-/4-chlorobenzoilo/-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu.Do 200 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie 10 g (0,042 mola) 3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu i 6,5 g (0,042 mola) chlorku 4-chlorobenzoilu. Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje 5,73 g chlorku glinu. Mieszanine miesza sie przez noc i wprowadza dodatkowe 10% chlorku 4-chloroben¬ zoilu i chlorku glinu. Mieszanine utrzymuje sie w podanych warunkach przez okolo 1 godzine i do¬ daje lód. Warstwe organiczna oddziela sie, a war¬ stwe wodna przemywa chloroformem, który na¬ stepnie laczy sie z warstwa organiczna.Warstwe organiczna odparowuje sie do sucha i dodaje do pozostalosci 250 ml metanolu i 15 ml 5n wodorotlenku sodu. Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwirotna przez 40 mi¬ nut, po czym odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór ten przemywa ko¬ lejno woda i wodnym roztworem chlorku sodu.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 2-/4-chloro- benzoilo/-3-fenyk)-6-nietoksybenzotiofen o tempe¬ raturze topnienia 115°C.U Zastrzezenia patentowe 10 15 20 21 30 35 40 45 50 55 60 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aroilo-3-fenylobenzotiofenu o wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri oz¬ nacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, a- tom chloru, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla lub grupe cykloalkoksylowa o 5—6 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R, Ri lub R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N—R4(R5), w którym R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidynowa oraz nie¬ toksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, w któ¬ rych R3 oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CI^2— —N—R^Rs), znamienny tym, ze 3-fenylobenzotio- fen o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie a R33 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N—R4(Rfi), w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji w obecnosci katalizatora Friedel- -Craftsa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-metoksybenzoilo/- -3-fenylobenzotiofenu, 3-fenylobenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzoilu, w ó- becnosci chlorku glinu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-benzoilo-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksybenzotio- fen poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, w obecnosci chlorku glinu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-metoksybenzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4- -metoksybenzoilu, w obecnosci chlorku glinu* 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/3-metoksybenzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 3- -metoksybenzoilu, w obecnosci chlorku glinu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/2-metoksybehzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji 2 Chlorkiem 2- -metoksybenzóilu, w obecnosci chlorku glinu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania soli 2-/4-metoksyben- zoilo/-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-6-metoksy- benzotiofenu z kwasem cytrynowym, 3-[4-/2-piro- lidynoetoksy/fenylo]-6-metoksybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzoilu, w obec¬ nosci chlorku glinu, a nastepnie 2 monohydratem kwasu cytrynowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/3-chlorobenzoilo/-3-1S 109 366 16 -fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksy- benzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 3- -chlorobenzoilu, w obecnosci chlorku glinu. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-chlorobenzoilo/-3- -fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksy- benzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4- -chlorobenzoilu, w obecnosci chlorku glinu. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aroilo-3-fenylobenzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja niezaleznie atom wo¬ doru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe cykloalkoksylowa o 5—6 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z 10 15 podstawników R, Rj lub R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru a R3 oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CH^N—R4(R5), w którym R4 i R5 ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidynowa oraz ich nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 3-fenylo- benzotiofen o wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie a R3a oznacza grupe hy¬ droksylowa poddaje sie reakcji, w obecnosci ka¬ talizatora Friedel-Craftsa, ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek, w którym R3a oznacza gru¬ pe hydroksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z—CH2—CH2—N—R4(R5), w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, w obecnosci zasady. wzor t wzór 3 wzór 4 PL PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 10 15 20 21 30 35 40 45 50 55 60 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aroilo-3-fenylobenzotiofenu o wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri oz¬ nacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, a- tom chloru, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla lub grupe cykloalkoksylowa o 5—6 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R, Ri lub R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N—R4(R5), w którym R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidynowa oraz nie¬ toksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, w któ¬ rych R3 oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CI^2— —N—R^Rs), znamienny tym, ze 3-fenylobenzotio- fen o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie a R33 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—CH2—CH2—N—R4(Rfi), w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji w obecnosci katalizatora Friedel- -Craftsa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-metoksybenzoilo/- -3-fenylobenzotiofenu, 3-fenylobenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzoilu, w ó- becnosci chlorku glinu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-benzoilo-3-fenylo-6- -metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksybenzotio- fen poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, w obecnosci chlorku glinu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-metoksybenzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4- -metoksybenzoilu, w obecnosci chlorku glinu*
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/3-metoksybenzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 3- -metoksybenzoilu, w obecnosci chlorku glinu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/2-metoksybehzoilo/- -3-fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metok- sybenzotiofen poddaje sie reakcji 2 Chlorkiem 2- -metoksybenzóilu, w obecnosci chlorku glinu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania soli 2-/4-metoksyben- zoilo/-3-[4-/2-pirolidynoetoksy/fenylo]-6-metoksy- benzotiofenu z kwasem cytrynowym, 3-[4-/2-piro- lidynoetoksy/fenylo]-6-metoksybenzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzoilu, w obec¬ nosci chlorku glinu, a nastepnie 2 monohydratem kwasu cytrynowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/3-chlorobenzoilo/-3-1S 109 366 16 -fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksy- benzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 3- -chlorobenzoilu, w obecnosci chlorku glinu.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-/4-chlorobenzoilo/-3- -fenylo-6-metoksybenzotiofenu, 3-fenylo-6-metoksy- benzotiofen poddaje sie reakcji z chlorkiem 4- -chlorobenzoilu, w obecnosci chlorku glinu.
10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2- -aroilo-3-fenylobenzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rj oznaczaja niezaleznie atom wo¬ doru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R i Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe cykloalkoksylowa o 5—6 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z 10 15 podstawników R, Rj lub R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru a R3 oznacza grupe o wzorze —O—CH2—CH^N—R4(R5), w którym R4 i R5 ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidynowa oraz ich nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 3-fenylo- benzotiofen o wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie a R3a oznacza grupe hy¬ droksylowa poddaje sie reakcji, w obecnosci ka¬ talizatora Friedel-Craftsa, ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek, w którym R3a oznacza gru¬ pe hydroksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z—CH2—CH2—N—R4(R5), w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, w obecnosci zasady. wzor t wzór 3 wzór 4 PL PL
PL1976193328A 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene PL109366B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62600975A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL109366B1 true PL109366B1 (en) 1980-05-31

Family

ID=24508577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193328A PL109366B1 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4075227A (pl)
JP (1) JPS5253852A (pl)
AR (1) AR216451A1 (pl)
AT (1) AT352709B (pl)
AU (1) AU509682B2 (pl)
BE (1) BE847718A (pl)
BG (1) BG27554A3 (pl)
CA (1) CA1064031A (pl)
CH (1) CH626360A5 (pl)
CS (1) CS196328B2 (pl)
DD (1) DD127463A5 (pl)
DE (1) DE2647864C2 (pl)
DK (1) DK484576A (pl)
ES (1) ES452737A1 (pl)
FR (1) FR2329270A1 (pl)
GB (1) GB1572506A (pl)
GR (1) GR62400B (pl)
IE (1) IE43970B1 (pl)
IL (1) IL50413A (pl)
MX (1) MX3972E (pl)
NL (1) NL7611972A (pl)
NZ (1) NZ182428A (pl)
PL (1) PL109366B1 (pl)
PT (1) PT65753B (pl)
RO (1) RO70768A (pl)
SE (1) SE427035B (pl)
ZA (1) ZA766442B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
US4436748A (en) * 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4528399A (en) * 1981-04-22 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes intermediates
US5354861A (en) * 1992-11-04 1994-10-11 National University Of Singapore 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
HK1047576B (zh) 1999-10-04 2005-06-10 日本曹达株式会社 苯酚化合物和使用它的记录材料
WO2002042289A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
CN1294116C (zh) * 2001-04-04 2007-01-10 日本曹达株式会社 记录材料和记录片
WO2002094788A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
JP2004531559A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
DE10309645A1 (de) 2003-03-06 2004-09-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von a-(3-Arylthio)-acetophenonen
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
NZ182428A (en) 1978-11-13
JPS5253852A (en) 1977-04-30
DE2647864A1 (de) 1977-05-12
NL7611972A (nl) 1977-05-02
IL50413A0 (en) 1976-11-30
CA1064031A (en) 1979-10-09
FR2329270B1 (pl) 1979-07-27
ATA800776A (de) 1979-03-15
JPS61344B2 (pl) 1986-01-08
IL50413A (en) 1980-05-30
FR2329270A1 (fr) 1977-05-27
CS196328B2 (en) 1980-03-31
GB1572506A (en) 1980-07-30
AR216451A1 (es) 1979-12-28
DE2647864C2 (de) 1985-04-25
BE847718A (fr) 1977-04-28
IE43970B1 (en) 1981-07-15
IE43970L (en) 1977-04-28
AU509682B2 (en) 1980-05-22
GR62400B (en) 1979-04-10
ES452737A1 (es) 1978-01-01
AU1740876A (en) 1978-03-09
AT352709B (de) 1979-10-10
MX3972E (es) 1981-10-20
BG27554A3 (en) 1979-11-12
DK484576A (da) 1977-04-29
PT65753B (en) 1978-04-20
SE7611954L (sv) 1977-04-29
RO70768A (ro) 1982-10-26
DD127463A5 (pl) 1977-09-28
ZA766442B (en) 1978-06-28
US4075227A (en) 1978-02-21
SE427035B (sv) 1983-02-28
CH626360A5 (pl) 1981-11-13
PT65753A (en) 1976-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL109366B1 (en) Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene
PL107979B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-fenylo-3-armethod of producing new derivatives of 2-phenylo-3oilobenzotiofenow i ich soli addycyjnych -aroylobenzothiophenes and additive salts thereof
US4230862A (en) Antifertility compounds
EP0050326B1 (en) Benzo(b)thiophenes
US4323707A (en) Antifertility compounds
EP0057882B1 (en) 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions containing them
US3903095A (en) Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
EP0132130B1 (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
PL106987B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
PL85198B1 (pl)
US4780480A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
US3420823A (en) Dibenzothiazines
KR800001035B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
US4816473A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
EP0032821B1 (en) Substituted benzopyranotriazoles
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법
KR800001036B1 (ko) 새로운 항수정제의 제조방법
KR800000942B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
KR800000943B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
KR20000011023A (ko) 폴리히드록시페놀 유도체 및 그를 함유하는 뼈·연골 질환 예방·치료제
PL44753B1 (pl)