CN87102570A - 2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成 - Google Patents

2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成

Info

Publication number
CN87102570A
CN87102570A CN87102570.1A CN87102570A CN87102570A CN 87102570 A CN87102570 A CN 87102570A CN 87102570 A CN87102570 A CN 87102570A CN 87102570 A CN87102570 A CN 87102570A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trans
formula
mixture
propyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN87102570.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1016176B (zh
Inventor
利兰·奥托·韦格尔
吉尔伯特·斯坦利·斯泰顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN87102570A publication Critical patent/CN87102570A/zh
Publication of CN1016176B publication Critical patent/CN1016176B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种应用新的中间物制备反式2-氨基嘧啶并[4，5-g]喹啉类的方法。

Description

本发明涉及三环的多巴胺兴奋剂的合成。在美国专利第4，501，890号中已叙述过这类化合物。
本发明提供一种将环烷酮类转化为2-氨基嘧啶类的简便方法。根据本发明，提供了制备化学式（Ⅰ）的一种反式化合物的方法：
Figure 87102570_IMG5
式中R是氢、氰基、C1-C3烷基或烯丙基;R1是氨基、-NHR3或-NR4R5;R2是氢或甲基;R3是甲基、乙基、正丙基、C1-C3烷基-CO、苯基-CO或被取代的苯基-CO，其中所说的取代基是选自包括氯、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基的基团中的一个或二个基团;而R4与R5则各自独立地是甲基、乙基或正丙基，这个方法包括使化学式（Ⅲ）的一个化合物与一个胍盐反应，
Figure 87102570_IMG6
式中R6是C1-C3烷基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基。
较好的反式化合物是外消旋物或（-）异构体形式的化合物，这些化合物是或导致本发明的高活性化合物。
化学式（Ⅲ）的中间物是新的并且是本发明的另一个方面。
化学式（Ⅲ）的化合物可用一种方法制备，此法包括将下式的化合物
Figure 87102570_IMG7
与一种下式的磺酸酯衍生物，
Figure 87102570_IMG8
在一种适合的极性、非质子传递溶剂中进行反应。
在本文中应用的C1-C3烷基这一名词表示含有1至3个碳原子的直链或支链烷基。C1-C3烷基是甲基、乙基、正丙基与异丙基。
卤素代表氟、氯、溴与碘原子。
化学式（Ⅰ）的各化合物有两个不对称中心，一个在5a位置而另一个在9a位置。这些化合物可以以两个非对映异构体对或外消旋物形式出现的4-立体异构体存在。一个非对映异构体对是顺式外消旋物，式中在5a与9a位置上的两个氢原子是处于由全氢喹啉环构成的平面的同一侧。而另一个非对映异构体对是反式外消旋物，式中在5a与9a位置上的氢原子是处在相关的全氢喹啉平面的异侧。本发明在一个较好的方面，提供了一种制备化学式（Ⅰ）的反式-2-氨基-6-取代的-5、5a、6、7、8、9、9a、10-八氢嘧啶并〔4，5-g〕喹啉的方法。
现将化学式（Ⅰ）的化合物的各个立体异构体再表示如下：
Figure 87102570_IMG9
已经知道大多数（如果不是全部的话）的反式-（±）-外消旋物的多巴胺能的活性是由于反式-（-）-对映体的存在。
虽然我们相信本文所叙述的整个可变化的范围都是切实可行的，但本发明确实具有较好的方面。在上述化学式中，以R是C1-C3烷基较好，而且以正丙基特别好。另外，R3较好是氢，R1较好是氨基而R6较好是4-甲基苯基。其他较好的操作条件将在下文中提到。
在化学式（Ⅲ）的各个化合物的制备中，将上文定义的6-氧-7-甲酰十氢喹啉原料，在一种适合的极性、非质子传递的溶剂中，与一种磺酸酯衍生物反应，生成本发明的一种新的中间物。
当应用每一克分子当量的6-氧-7-甲酰十氢喹啉原料时，应用于本方法中而其定义如前的磺酸酯衍生物的浓度范围约为1.0至2.0克分子当量。更好的是，只用稍微过量的磺酸酯即每一克分子当量的6-氧-7-甲酰十氢喹啉原料，所用的磺酸酯约为1.1克分子当量至约1.5克分子当量。
这个反应可以在一种适合的极性、非质子传递溶剂中进行。适合于在此应用的典型的极性、非质子传递溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等等。在反应过程中所用的溶剂量并不严格，但是不多于溶解所需用的原料所必需的量，或者稍微过量。
当这一步骤在温度约为-80℃至约20℃的范围内进行时，反应在约10分钟至约2小时后可基本上完成，更准确地说是在温度约为-40℃至约0℃的范围内进行约1小时之后完成。
本发明的中间物以不要分离出来而是直接地就地应用较好。
使本发明的新的中间物与一种胍盐（较好是碳酸胍）进行反应，生成2-氨基嘧啶并〔4，5-g〕喹啉。已经确定，应该将本发明的新的中间物加到胍盐混合物中，以便最大限度地增加八氢喹啉衍生物的产量。当可以在反应过程中应用等克分子量的碳酸胍时，以应用过量的碳酸胍较好。
本发明的反应过程在约0℃至约100℃的范围内进行约1小时至24小时后可基本上完成，更好的是当温度在约15℃至约40℃之间进行约4至16小时之后。
在反应基本上完成之后，可用标准的操作步骤来分离本方法的产物，较好是将挥发的成份蒸发（通常是在真空下），而使残留物在水中成匀浆并与一种适宜的酸如盐酸化合。同一种与水不混溶的有机溶剂洗涤水相，用一种适宜的碱使溶液成碱性。用一种与水不溶混的有机溶剂萃取水相，合并有机萃取液并在真空下浓缩，如有需要可将残留物用标准的技术进一步纯化，例如在固体支持物如硅胶或氧化铝上纯化，或在普通的溶剂如甲醇或乙酸乙酯中重结晶。
用本发明的方法制备的化合物（其中R是C1-C3烷基或烯丙基）及它们的可作药物用的酸加成盐是基本上没有其他兴奋剂或拮抗剂活性的多巴胺（D-2）兴奋剂。正因如此，这些化合物可被用于治疗高血压症、抑郁症、焦虑不安、帕金森氏症及以催乳激素的过量分泌为特征的病态，如乳溢及不适宜的泌乳。这些用途在美国专利第4，501，890号已有详细的讨论。
除了上述的生物活性以外，这些化合物也用于治疗哺乳动物的性机能障碍，而这个用途在美国专利4，521，421号中作了说明。
由本发明的方法制备的化合物，其中R是H或CN的化合物是用来制备R是C1-C3烷基或烯丙基的上述化合物的中间物，R是CN的化合物可在乙酸及锌粉中水解以产生R是氢的化合物。然后，用一种低级的卤代烷很轻易地使R是氢的化合物烷基化，或用一种烯丙基卤很轻易地使R是氢的化合物烯丙基化，根据标准的方法以生成具有上述生物活性的化合物。
在本发明的方法中，作为原料用的反式-6-氧-7-甲酰十氢喹啉，其制备技术是已知的而且用现有的工艺方法很易制备。较好是应用适宜的6-氧十氢喹啉的反式-异构体与一种甲酸烷基酯在一种碱及一种互溶剂存在下反应。这些反应所需的一般过程的条件，在编入本文参考材料中的美国专利第4，567，266号中作了叙述。用6-烷氧基喹啉做原料合成反式-（±）-外消旋的6-氧十氢喹啉在美国专利第4，540，787中作了叙述并提出了权利要求。应用具有旋光性的二-对-甲苯酰酒石酸使反式-（±）-外消旋物解析成相应的6-氧十氢喹啉的反式-（-）-立体异构体在美国专利第4，471，121号中作了叙述并提出权利要求。
下述并不限制本发明范围的实施例，进一步说明了本发的方法。
实施例1
反式-（-）-5，6A，6，7，8，9，9A，10-八氢-6-（正丙基）嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺
A.反式-（-）-八氢-7-〔〔〔（4-甲基苯基）-磺酰基〕氧基〕亚甲基〕-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉酮
用氮气吹扫一个1升的三颈圆底烧瓶并放入35.0克（0.312摩尔）的叔丁醇钾。另将348毫升的无水四氢呋喃加到烧瓶中，并将所得到的混合物在搅拌下冷却至约-15℃。在9分钟的时间内同时维持反应混合物的温度在约-15℃至-17℃之间，将含有30.3克（0.155摩尔）（8aR-反式）-（-）-八氢-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉酮的30毫升四氢呋喃溶液加到所得到的混合物中。使被搅拌的混合物温热至室温并将混合物搅拌1小时。，将反应混合物冷却至约-25℃，并将含有甲酸乙酯23.1克（25.2毫升，0.31摩尔）的45毫升四氢呋喃溶液在约21分钟内逐滴加到反应混合物中。将所得到反应混合物在-25℃搅拌约30分钟，并使其温热至约5℃。将此混合物冷却至-15℃并在此温度下保持约60小时。将反应混合物温热至约0℃并逐滴加入8.9毫升冰醋酸。将被搅拌的反应混合物冷却至约-37℃。在约5分钟内将含有32.6克（0.171摩尔）对-甲苯磺酰氯的45毫升四氢呋喃溶液加到该混合物中。在大约65分钟内将反应混合物温热至约0℃并使此混合物保持在此温度17.5小时。将如此制成的标题化合物保持在原瓶中，以便在进一步的过程中应用。
B.在一个已用氮气吹扫过的2升的三颈圆底烧瓶中装入69.7克（0.387摩尔）的碳酸胍与440毫升的无水N，N-二甲基甲酰胺。在搅拌下将所得到的混合物加热至接近55℃，在约52分钟内逐滴加入前面制备的反式-（-）-八氢-7-〔〔〔（4-甲基苯基）-磺酰基〕氧基〕亚甲基〕-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉。将该反应混合物冷却至室温并在此温度搅拌约16小时。在真空下浓缩该反应混合物，并将所得到的残留物冷却至室温，再装入400毫升水及35毫升甲醇。将该混合物冷却至约5℃。将6N盐酸逐滴加到该混合物中，并当该混合物变得难以搅拌时再加入100毫升甲醇。继续加入盐酸直到加入的总量为200毫升。将所得到的混合物温热至约25℃并在真空下除去甲醇。用氯仿洗涤该混合物4次每次用90毫升。将水层与390毫升氯仿合并再加入38毫升50%的氢氧化钠使溶液的pH值成为12.6。分离出有机相而水相则用195毫升氯仿萃取。将各有机层合并并用15克无水硫酸钠干燥。将溶液在真空下浓缩并将缩物转移到装有机械搅拌器的一个500毫升圆底烧瓶中。将此浓缩物与100毫升甲醇混合，将所得到的混合物回流约1小时。将此混合物冷却至约5℃30分钟并在真空下过滤。将收集到的固体用冷甲醇洗涤并真空干燥，在氮气下过夜得到27.8克反式-（-）-5，5，6a，7，8，9，9a，10-八氢-6-（正丙基）嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺。产率72.9%。应用甲醇做溶剂记录此化合物的旋光性，所得的结果如下：
589毫微米＝-150°
365毫微米＝-407.6°
实施例2
反式（-）-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-6-（正丙基）嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺
A.反式-（-）-八氢-7-〔〔〔（4-甲基苯基）-磺酰基〕氧基〕亚甲基〕-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉酮
将568.9克（5.07摩尔）叔丁醇钾在氮气下装入一个22升圆底烧瓶中。将4.1升无水四氢呋喃加到烧瓶中并使所得的淤浆冷却至大约-25℃。在15分钟内向此淤浆中加入500.0克（25.6摩尔）（8aR-反式）-（-）-八氢-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉酮。用无水四氢呋喃洗涤加料漏斗两次每次用30毫升，在约90分钟的时间内将该混合物温热至约12℃。再将该混合物温热至约25℃并在该温度下保持约1小时。将混合物冷却至约-26℃并在约30分钟内逐滴将386.8克（422毫升，5.22摩尔）甲酸乙酯加到该混合物中。将该混合物保持在0℃过夜，冷却至约-8℃并将150.0克冰醋酸加到搅拌的混合物中。在加入酸以后该混合物的pH值约为11。将该混合物冷却至约-40℃，并在维持该混合物的温度低于约-35℃的期间，迅速加入含有534.3克（2.8摩尔）对-甲苯磺酰氯的1610毫升无水四氢呋喃溶液。将该混合物温热至约0℃并维持此温度约1小时。在真空下将四氢呋喃从混合物中蒸发并加入2.46升无水二甲基甲酰胺（DMF）。保存所得到的含有反式-（-）-八氢-7-〔〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕-亚甲基〕-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉酮的溶液，以便在下一步骤中应用。
B.在另一个装有7.77升DMF的圆底烧瓶中于约55℃及氮气下加入1.147公斤（6.37摩尔）碳酸胍。在温度约为55℃下在65分钟内，将第一个烧瓶中含有反式-（-）-八氢-7-〔〔〔（4-甲基苯基）磺酰基〕氧基〕亚甲基〕-1-（正丙基）-6（2H）-喹啉的反应混合物加到第二个烧瓶的内容物中。使该混合物冷至室温并在室温搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩并将浓缩物转移到一个22升的圆底烧瓶中并与6.6升水混合。将3.1升6N盐加到所形成的淤浆中使最后的pH值约为1.5。用氯仿洗涤所形成的水溶液4次每次用1.5升。另将6升氯仿加到该混合物中并用680毫升50%氢氧化钠（重量∶重量）将混合物的pH值调节到约为12.6。使有机相分离并将水相萃取两次每次用4升温热的氯仿。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。在真空下使挥发性组份蒸发，将残留物在1.65升甲醇中回流。将混合物在冰浴中冷却约1小时并用真空过滤收集沉淀的固体。洗涤该固体两次每次用200毫升冷的甲醇并真空干燥过夜，生成417.9克标题化合物。将此化合物进一步纯化而得到413.7克总产率为65.0%。用薄层色谱分析并与正式的参考标准相对照以检定产品。所应用的溶剂系统包括氯仿∶甲醇∶氢氧化钠（84∶15∶1，体积∶体积∶体积）。

Claims (8)

1、一种制备式(Ⅰ)的反式化合物的方法，
Figure 87102570_IMG1
式中R是氢、氰基，C1-C3烷基或烯丙基；R1是氨基、-HNR3或-NR4R5；R2是氢或甲基；R3是甲基、乙基、正丙基、C1-C3烷基-CO、苯基-CO或被取代的苯基-CO(其中所说的取代基是选自包括氯、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基的基团中的一个或两个基团)；而R4与R5各自独立地是甲基、乙基或正丙基，这个方法包括使下式的化合物与一种胍盐反应，
Figure 87102570_IMG2
式中R6是C1-C3烷基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基。
2、根据权利要求1的方法，其中R是正丙基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R2是氢。
4、根据权利要求1至3的任何一种方法，其中R1是氨基。
5、根据权利要求1至4中任何一种制备式（Ⅱ）的反式-（-）-异构体的方法：
Figure 87102570_IMG3
此方法包括使下式的化合物与一种胍盐反应，
式中R、R1、R2及R6的定义与权利要求1相同。
6、根据上述权利要求1至5中的任何一种方法，制备式（Ⅰ）的反式-外消旋体。
7、根据权利要求5的方法，以制备反式-（-）-2-氨基-6-正丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢嘧啶并〔4，5-g〕喹啉。
8、根据权利要求1至7中的任何一种方法，其中胍盐是碳酸胍。
CN87102570A 1986-03-31 1987-03-31 2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成 Expired CN1016176B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/845,916 US4764609A (en) 1986-03-31 1986-03-31 Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines
US845,916 1986-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN87102570A true CN87102570A (zh) 1987-12-16
CN1016176B CN1016176B (zh) 1992-04-08

Family

ID=25296418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN87102570A Expired CN1016176B (zh) 1986-03-31 1987-03-31 2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4764609A (zh)
EP (1) EP0241186B1 (zh)
JP (1) JPS62240684A (zh)
KR (1) KR890003162B1 (zh)
CN (1) CN1016176B (zh)
AT (1) ATE53584T1 (zh)
AU (1) AU584286B2 (zh)
CA (1) CA1289955C (zh)
DE (1) DE3763193D1 (zh)
DK (1) DK161287A (zh)
EG (1) EG18298A (zh)
ES (1) ES2038171T3 (zh)
GR (1) GR3000644T3 (zh)
HU (1) HU196402B (zh)
IL (1) IL82027A0 (zh)
NZ (1) NZ219810A (zh)
PH (1) PH23682A (zh)
PT (1) PT84579B (zh)
SU (1) SU1676450A3 (zh)
ZA (1) ZA872278B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831145A (en) * 1986-03-31 1989-05-16 Eli Lilly And Company 7-phenylsulfonyloxymethylene-6-oxo-perhydroquinolines
US5998414A (en) * 1996-08-22 1999-12-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Troponyl piperazines as dopamine D4 receptor ligands
DE102008061012A1 (de) * 2008-11-24 2010-05-27 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren und Vorrichtung zum Transportieren eines Gegenstands an eine unvollständig angegebene Zieladresse

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD62062A (zh) *
US3984473A (en) * 1968-10-04 1976-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US4238623A (en) * 1976-03-29 1980-12-09 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues of prostaglandin
US4230861A (en) * 1979-01-22 1980-10-28 Eli Lilly And Company 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids
US4540787A (en) * 1982-06-03 1985-09-10 Eli Lilly And Company Method of preparing trans-D1-1-alkyl-6-oxodecahydroquinolines
US4443605A (en) * 1982-07-30 1984-04-17 Miles Laboratories, Inc. 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans
US4471121A (en) * 1982-11-03 1984-09-11 Eli Lilly And Company Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof
ES524453A0 (es) * 1982-11-03 1984-12-01 Lilly Co Eli Un procedimiento para la obtencion de un tautomero de pirazoloquinolinas
DE3247926A1 (de) * 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-alkylthiomethyl-4-hydroxypyrimidinen
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
RO89126A (ro) * 1983-09-26 1986-04-30 Eli Lilly And Co,Us Procedeu de preparare a unor derivati de chinolina
US4507478A (en) * 1983-09-26 1985-03-26 Eli Lilly And Company 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds
JPH084081A (ja) * 1994-06-21 1996-01-09 Inax Corp サービスタンク装置
US5752246A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 International Business Machines Corporation Service agent for fulfilling requests of a web browser

Also Published As

Publication number Publication date
KR870008884A (ko) 1987-10-21
JPS62240684A (ja) 1987-10-21
AU7077687A (en) 1987-10-08
PT84579B (pt) 1989-11-30
EP0241186B1 (en) 1990-06-13
GR3000644T3 (en) 1991-09-27
HU196402B (en) 1988-11-28
ATE53584T1 (de) 1990-06-15
AU584286B2 (en) 1989-05-18
DK161287A (da) 1987-10-01
DE3763193D1 (de) 1990-07-19
ES2038171T3 (es) 1993-07-16
SU1676450A3 (ru) 1991-09-07
NZ219810A (en) 1989-10-27
US4764609A (en) 1988-08-16
IL82027A0 (en) 1987-10-20
PT84579A (en) 1987-04-01
CA1289955C (en) 1991-10-01
DK161287D0 (da) 1987-03-30
CN1016176B (zh) 1992-04-08
KR890003162B1 (ko) 1989-08-25
ZA872278B (en) 1988-10-26
PH23682A (en) 1989-09-27
HUT43606A (en) 1987-11-30
EP0241186A1 (en) 1987-10-14
EG18298A (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114634510A (zh) 咪唑并吡啶衍生物及其用途
JP2001524477A (ja) ８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造法
CN101717359B (zh) 吲达帕胺的合成方法
TWI635076B (zh) 吡咯衍生物之製造方法及其中間體
CN87102570A (zh) 2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成
WO2020244348A1 (zh) 呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶类化合物的晶型及其盐的晶型
CN1083436C (zh) 1－取代的4－氰基－1,2,3－三唑的制备方法
EP1446397B1 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
WO1991000865A1 (en) A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein
CN1026790C (zh) 诺贝拉斯丁柠檬酸盐的制备方法
CN115232077A (zh) 一种噁拉戈利钠有关物质及其制备方法
CN1023645C (zh) 外消旋螺海因的新拆分法
CN1136201C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
CN1176086C (zh) 制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的方法
US10577341B1 (en) Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof
US4831145A (en) 7-phenylsulfonyloxymethylene-6-oxo-perhydroquinolines
JP2003504371A (ja) テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法
CN117050033A (zh) 一种盐酸普拉克索有关物质的制备方法
AU2004268919A1 (en) Novel 4-piperidinecarboxamide and the use thereof for the preparation of medicaments against 5-HT2A receptor-related disorders
CN112239535A (zh) 一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法
CN1055930A (zh) 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法
CA2007513A1 (en) 7-aryl- and heteroaryl ethers of desacetyl forskolin, a process for their preparation and their use as medicaments
CN117843650A (zh) 一种盐酸纳美芬的精制方法
JPS58203999A (ja) グルコ−ス化合物の製造法
CN1017903B (zh) 新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee