CN112239535A - 一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法 - Google Patents

一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，属于医药合成技术领域。采用mPEG‑COOH为原料，经过HOSu活化，在低温条件下和五乙烯六胺反应得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺粗品，混合溶剂重结晶得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺纯品。此路线都为市场上常见原料，经过两步的得到粗品后，重结晶即可达到HPLC纯度99.0％，非常适合工业化放大生产。

Description

一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法。
背景技术
天然药物活性成分中蛋白质、多肽、甾体、生物碱、黄铜、蒽醌、苯丙素酚等都在生理活性上都表现出各种有效性能，在医疗中得到了广泛应用。其核苷类、多肽类衍生物也有相当的应用。作为天然活性成分，具有生物降解快，基本无残留，毒副作用小等优点。但同时也有相应的问题存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引发机体免疫等不利之处。
目前，已广泛使用聚乙二醇衍生物与蛋白质、肽或其他治疗药物的结合，延长药物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。
在临床使用中，mPEG-PEHA作为聚乙二醇衍生物的常用基团已经应用在对蛋白质或者多肽的改性修饰上，将会大大提高蛋白质药物的稳定性，有助于保持其反应活性，而不至于过早被水解掉，然而合成方法报道尚不充分。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，采用的原料市场上容易得到，经过两步反应后得到，粗品采用混合溶剂重结晶后即可实现纯化，产品HPLC纯度达到99.0％以上。
聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺，简称mPEG-PEHA，其结构如下：
Figure BDA0002782642850000021
其制备路线如下：
Figure BDA0002782642850000022
本发明所述一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，包括如下步骤：
采用mPEG-COOH为原料，经过HOSu活化，在低温条件下和五乙烯六胺反应得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺粗品，混合溶剂重结晶得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺纯品。
第一步，mPEG-COOH和HOSu在催化剂存在下，有机溶剂A中反应得到mPEG-OSu；mPEG为聚乙二醇单甲醚简称，HOSu为N-羟基琥珀酰亚胺简称。
第二步，mPEG-OSu与五乙烯六胺在有机碱存在下反应得到mPEG-PEHA粗品；
第三步，mPEG-PEHA粗品先加入有机溶剂B加热后溶解，再加入有机溶剂C析出后，过滤干燥得到mPEG-PEHA纯品。
进一步地，在上述技术方案中，所述mPEG，其分子量选自2000或5000。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂A选自含氯溶剂或脱水溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述含氯溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯等溶剂中一种或多种。脱水溶剂包括正己烷、环己烷、甲苯、二氧六环等溶剂中一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述催化剂为DIC或B(C6F5)3；其中采用催化剂DIC时，mPEG-COOH、HOSu与DIC摩尔比为1:1-1.2:1-1.5；优选反应溶剂为含氯溶剂；采用B(C6F5)3时，mPEG-COOH、HOSu与DIC摩尔比为1:1-1.2:0.02-0.2；优选反应溶剂为脱水溶剂，在不加入催化剂B(C6F5)3时，直接采用脱水剂进行分水，反应后期脱水时间明显延长(回流分水3天后，仍有1/3原料未反应)，加入催化剂B(C6F5)3时，脱水反应通常2-5小时内即可完成。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述有机溶剂B选自丙酮，有机溶剂C选自环戊基甲醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚等。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述干燥采用40-60℃真空减压干燥。
进一步地，在上述技术方案中，所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺产品采用充入惰性气体长时间密封存放。
发明有益效果
本发明中采用的原料市场上容易得到，经过两步反应后得到，粗品采用混合溶剂重结晶后即可实现纯化，产品HPLC纯度达到99.0％以上，非常适合工业化放大生产。
说明书附图
图1为实施例1得到产品的HNMR谱图。
具体实施方式
实施例1
第一步，中间体mPEG2000-OSu的制备：
将白色膏状固体mPEG2000-COOH羟值27.4mKOH/g(225g,0.11mol)用3.5L二氯甲烷转移至10L干燥反应釜中，开启搅拌。准确称HOSu(13.29g,0.116mol)分三批加入，待物料全部溶解之后打开冰浴降温至釜内温度为5-10℃。当釜内温度为5-10℃时，用恒压滴液漏斗滴加DIC(14.9g,0.118mol)/二氯甲烷溶液，略有升温现象，控制滴加速度使釜内温度不超过25℃，30min滴完。用500mL DCM冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应16h。反应完成后，釜内有大量白色针状晶体生成，在布氏漏斗中垫硅藻土过滤，滤饼用少量DCM淋洗，合并滤液旋干得到白色膏状固体220.8g,收率93％。
第二步，mPEG2000-PEHA制备：
在反应釜中加入5L THF和五乙烯六胺(28.11g,0.12mol)，开启搅拌，打开冰浴。准确称取DIEA(42.65g,0.33mol)用200mL THF稀释后缓慢加入。釜内温度降至0-5℃，将上步得到白色膏状固体MPEG-OSu(215.8g,0.1mol)溶在5L THF中，缓慢滴加，耗时2h加完。用800mL DCM冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应过夜。反应完成后，釜内反应液为白色混悬液，转移至5L旋转蒸发仪中在40℃下蒸干THF。停止减压，旋蒸瓶中加入1L丙酮，充入氮气，于40℃下保温旋转30min至固体全部分散在丙酮溶液中，若无法分散再补加500mL丙酮，待旋蒸瓶中固体不再结块后转移至20L圆底反应釜中，氮气保护，室温下快速滴加4.5L甲基叔丁基醚，有白色固体析出，室温下搅拌析晶1h，过滤，滤饼用1L丙酮/甲基叔丁基醚1/3(体积比)混合溶剂淋洗，滤饼在烘箱里40℃减压干燥24h取出，得到产品188.9g,收率83％，充入氮气低温保存。
实施例2
第一步，中间体mPEG5000-OSu的制备：
将白色膏状固体mPEG5000-COOH(羟值11.5mKOH/g)(487.9g,0.1mol)用5L氯仿转移至20L干燥反应釜中，开启搅拌。准确称取HOSu(12.19g,0.106mol)分三批加入，待物料全部溶解之后打开冰浴降温至釜内温度为5-10℃。当釜内温度为5-10℃时，用恒压滴液漏斗滴加DIC(14.01g,0.111mol)/氯仿溶液，略有升温现象，控制滴加速度使釜内温度不超过25℃，30min滴完。用500mL氯仿冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应10h。反应完成后，釜内有大量白色针状晶体生成，在布氏漏斗中垫硅藻土过滤，滤饼用少量氯仿淋洗，合并滤液旋干得到白色膏状固体434.3g,收率87％。
第二步，mPEG5000-PEHA制备：
在反应釜中加入5L THF和五乙烯六胺(23.2g,0.1mol)，开启搅拌，打开冰浴。准确称取三乙胺(29.75g,0.294mol)用200mL THF稀释后缓慢加入。釜内温度降至0-5℃，将上步得到白色膏状固体MPEG-OSu(399.4g,0.08mol)溶在8L THF中，缓慢滴加，耗时2h加完。用1.2L氯仿冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应过夜。反应完成后，釜内反应液为白色混悬液，转移至5L旋转蒸发仪中在40℃下蒸干THF。停止减压，旋蒸瓶中加入1.1L丙酮，充入氮气，于40℃下保温旋转30min至固体全部分散在丙酮溶液中，若无法分散再补加700mL丙酮，待旋蒸瓶中固体不再结块后转移至10L圆底反应釜中，氮气保护，室温下快速滴加3.5L-5.0L环戊基甲醚，有白色固体析出，室温下搅拌析晶1h，过滤，滤饼用1L丙酮/环戊基甲醚1/3(体积比)混合溶剂淋洗，滤饼在烘箱里40℃减压干燥24h取出，得到产品290.2g,收率71％，充入氮气低温保存。
实施例3
第一步，中间体mPEG2000-OSu的制备：
将白色膏状固体mPEG2000-COOH羟值27.4mKOH/g(204.5g,0.1mol)用3.0L 1,2-二氯乙烷转移至20L干燥反应釜中，开启搅拌。准确称取HOSu(12.1g,0.105mol)分三批加入，待物料全部溶解之后打开冰浴降温至釜内温度为5-10℃。当釜内温度为5-10℃时，用恒压滴液漏斗滴加DIC(13.5g,0.107mol)/1,2-二氯乙烷溶液，略有升温现象，控制滴加速度使釜内温度不超过25℃，30min滴完。用500mL1,2-二氯乙烷冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应12h。反应完全成后，釜内有大量白色针状晶体生成，在布氏漏斗中垫硅藻土过滤，滤饼用少量1,2-二氯乙烷淋洗，合并滤液旋干得到白色膏状固体196.4g,收率91％。
第二步，mPEG2000-PEHA制备：
在反应釜中加入5L THF和五乙烯六胺(26.14g,0.1125mol)，开启搅拌，打开冰浴。准确称取吡啶(24.5g,0.31mol)用200mL THF稀释后缓慢加入。釜内温度降至0-5℃时，将上步得到的白色膏状固体MPEG-OSu(194.3g,0.09mol)溶在5L THF中，缓慢滴加，耗时2h加完。用800mL 1,2-二氯乙烷冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应过夜。反应完全成后，釜内反应液为白色混悬液，转移至5L旋转蒸发仪中在40℃下蒸干THF。停止减压，旋蒸瓶中加入1.2L丙酮，充入氮气，于40℃下保温旋转30min至固体全部分散在丙酮溶液中，若无法分散再补加500mL丙酮，待旋蒸瓶中固体不再结块后转移至50L圆底反应釜中，氮气保护，室温下快速滴加3.5L甲基叔丁基醚，有白色固体析出，室温下搅拌析晶1h，过滤，滤饼用1L丙酮/甲叔醚1/3(体积比)混合溶剂淋洗，滤饼在烘箱里40℃减压干燥24h取出，得到产品161.8g,收率79％，充入氮气低温保存。
实施例4
第一步，中间体mPEG2000-OSu的制备：
将白色膏状固体mPEG2000-COOH羟值27.4mKOH/g(225g,0.11mol)加入B(C6F5)3(0.52g,0.001mol)和甲苯5.5L，升温至回流，当反应不再有水分出时，耗时约4.5h。反应完成后，采用在布氏漏斗中垫硅藻土趁热过滤，滤液旋干得到白色膏状固体227.9g,收率96％。
第二步，mPEG2000-PEHA制备：
在反应釜中加入5L THF和五乙烯六胺(28.11g,0.12mol)，开启搅拌，打开冰浴。准确称取DIEA(42.65g,0.33mol)用200mL THF稀释后缓慢加入。釜内温度降至0-5℃，将上步得到白色膏状固体MPEG-OSu(215.8g,0.1mol)溶在5L THF中，缓慢滴加，耗时2h加完。用800mL DCM冲洗漏斗和瓶口，冰浴下保持30min，撤去冰浴，室温下反应过夜。反应完成后，釜内反应液为白色混悬液，转移至5L旋转蒸发仪中在40℃下蒸干THF。停止减压，旋蒸瓶中加入1L丙酮，充入氮气，于40℃下保温旋转30min至固体全部分散在丙酮溶液中，若无法分散再补加500mL丙酮，待旋蒸瓶中固体不再结块后转移至20L圆底反应釜中，氮气保护，室温下快速滴加4.2L甲基叔丁基醚，有白色固体析出，室温下搅拌析晶1h，过滤，滤饼用1L丙酮/甲基叔丁基醚1/3(体积比)混合溶剂淋洗，滤饼在烘箱里40℃减压干燥24h取出，得到产品195.7g,收率86％，充入氮气低温保存。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：采用mPEG-COOH为原料，经过HOSu活化，在低温条件下和五乙烯六胺反应得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺粗品，混合溶剂重结晶得到聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺纯品。
2.根据权利要求1所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：
第一步，mPEG-COOH和HOSu在催化剂存在下，有机溶剂A中反应得到mPEG-OSu；
第二步，mPEG-OSu与五乙烯六胺在有机碱存在下反应得到mPEG-PEHA粗品；
第三步，mPEG-PEHA粗品先加入有机溶剂B加热后溶解，再加入有机溶剂C析出后，过滤干燥得到mPEG-PEHA纯品。
3.根据权利要求1所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：所述mPEG，其分子量选自2000或5000。
4.根据权利要求2所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第一步所述有机溶剂A选自含氯溶剂或脱水溶剂。
5.根据权利要求4所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第一步所述含氯溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯中一种或多种；脱水溶剂包括正己烷、环己烷、甲苯、二氧六环中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第一步所述催化剂为DIC或B(C6F5)3；其中采用催化剂DIC时，mPEG-COOH、HOSu与DIC摩尔比为1:1-1.2:1-1.5；反应溶剂为含氯溶剂；采用B(C6F5)3时，mPEG-COOH、HOSu与DIC摩尔比为1:1-1.2:0.02-0.2；反应溶剂为脱水溶剂。
7.根据权利要求2所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第二步所述有机碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
8.根据权利要求2所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第三步所述有机溶剂B选自丙酮，有机溶剂C选自环戊基甲醚、四氢呋喃或叔丁基甲基醚。
9.根据权利要求2所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：第三步所述干燥采用40-60℃真空减压干燥。
10.根据权利要求1-9任意一项所述聚乙二醇单甲醚五乙烯六胺的制备方法，其特征在于：所述产品采用充入惰性气体长时间密封存放。
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