CN108912092A - 一种卡格列净开环杂质的制备方法 - Google Patents
一种卡格列净开环杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108912092A CN108912092A CN201810890648.9A CN201810890648A CN108912092A CN 108912092 A CN108912092 A CN 108912092A CN 201810890648 A CN201810890648 A CN 201810890648A CN 108912092 A CN108912092 A CN 108912092A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- canagliflozin
- reaction
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 2- methyl -5- bromobenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种卡格列净开环杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：a)以式II化合物2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质。本发明提供的定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的制备方法。
发明背景
卡格列净(Canagliflozin)，化学名为(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式如下：
卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的II 型糖尿病，是首个SGLT2抑制剂，能够使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
原研公司专利WO2005012326A1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：
卡格列净开环杂质是卡格列净的工艺杂质，其结构式如下：
由于卡格列净在合成过程中会形成该卡格列净开环杂质，且在后续处理过程该杂质不容易除去。因此，采用本发明的技术方案制备卡格列净开环杂质作为对照品，能够有效地用于对卡格列净药物进行质量控制，有利于提高卡格列净质量，降低临床用药风险。
本发明提供了一种定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，成本低廉的合成(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯) 噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇的方法。
一种制备如式I所示的卡格列净开环杂质的方法，该制备方法包括以下步骤：
a)以式II化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；
b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质；具体的合成路线如下所示：
所述步骤a)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙醚中的一种或其任意组合；所述的酸选自甲磺酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸；
所述式II化合物与步骤a)的反应溶剂的质量比为1:3.0～1:15,优选为 1:7.0～1:10；
所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；
所述式II化合物与丁基锂的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；
所述式II化合物与酸的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:2.5～1:3.5；
所述的步骤a)中缩合反应的反应温度为-90℃～-60℃，脱保护和开环反应的反应温度为0℃～30℃。
所述步骤b)的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或其任意组合；所述的还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、三乙基硅烷或者苯基二甲基硅烷。
所述式II化合物与步骤b)的反应溶剂的质量比为1:5.0～1:30,优选为1:10～ 1:15；
所述式II化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:12～1:2；
所述步骤b)中的还原反应的反应温度为0℃～50℃。
本发明合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷 -1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，140g的四氢呋喃，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(22mL,0.055mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D- 葡萄糖酸内酯(28.0g,0.06mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(17.1g,0.15mol) 与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL 的三口瓶中，加入200mL乙腈，搅拌10分钟，加入硼氢化钠(2.8g,0.075mol)，升温至50～60℃搅拌2小时，降温至20℃，滴加200mL水，蒸去乙腈，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体18.7g，HPLC纯度：98％,收率 81％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85 (m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H), 7.57-7.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4, 76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4, 137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.
实施例2：
(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷 -1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，180g的甲苯，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(24mL,0.06mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(37.3g,0.08mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(22.8g,0.20mol)与200 g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL的三口瓶中，加入200mL甲醇，搅拌10分钟，加入硼氢化钾(5.4g,0.10mol)，20～30℃搅拌2小时，降温至0℃，滴加200mL水，蒸去甲醇，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体17.3g，HPLC纯度：96％,收率75％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85 (m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H), 7.57-7.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4, 76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4, 137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.
实施例3：
(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷 -1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，220g的二甲苯，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(30mL,0.075mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D- 葡萄糖酸内酯(46.7g,0.10mol)，搅拌60分钟，滴加甲磺酸(24.0g,0.25mol)与 200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL 的三口瓶中，加入200mL水，搅拌10分钟，分批加入硼氢化钾(5.4g,0.10mol)， 10～30℃搅拌2小时，降温至0℃，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体16.4g，HPLC纯度：95％,收率71％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85 (m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H), 7.57-7.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4, 76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4, 137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.
实施例4：
(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷 -1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：
氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，250g的四氢呋喃，搅拌10分钟后，冷却至-90℃，滴加正丁基锂(24mL,0.06mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D- 葡萄糖酸内酯(28.0g，0.06mol)，搅拌60分钟，滴加硫酸(29.4g，0.30mol)与 200g水的溶液，滴加完毕后升温至10～20℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL 的三口瓶中，加入200mL乙醇，搅拌10分钟，加入硼氢化钠(2.8g，0.075mol)，升温至40～50℃搅拌2小时，降温至20℃，滴加200mL水，蒸去乙醇，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体18.8g，HPLC纯度：94％,收率 78％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85 (m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H), 7.57-7.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4, 76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4, 137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.
实施例5：
(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷 -1,2,3,4,5,6-六醇[卡格列净开环杂质]的合成：
氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，180g的乙醚，搅拌10分钟后，冷却至-60℃，滴加正丁基锂(32mL,0.08mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(28.0g,0.06mol)，搅拌60分钟，滴加对甲苯磺酸(34.4g,0.20mol) 与200g水的溶液，滴加完毕后升温至10～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL 的三口瓶中，加入200mL乙腈，搅拌10分钟，加入三乙基硅烷(23.3g,0.20mol)，升温至30～40℃搅拌2小时，降温至0℃，滴加200mL水，蒸去乙腈，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体14.0g，HPLC纯度：96％,收率 61％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85 (m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H), 7.57-7.61(m,2H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4, 76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4, 137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2。
Claims (8)
1.一种制备如式I所示的卡格列净开环杂质的方法，该方法包括以下步骤：
a)以式II化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；
b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙醚中的一种或其任意组合，步骤b)的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的酸选自甲磺酸，硫酸，三氟乙酸或者乙酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的还原剂选自硼氢化钾，硼氢化钠，四氢铝锂、三乙基硅烷或者苯基二甲基硅烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；所述式II化合物与丁基锂的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；所述式II化合物与酸的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:2.5～1:3.5；所述式II化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:1.2～1:2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与步骤a)的反应溶剂的质量比为1:3.0～1:15,优选为1:7.0～1:10；所述式II化合物与步骤b)的反应溶剂的质量比为1:5.0～1:30,优选为1:10～1:15。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中缩合反应的反应温度为-90℃～-60℃，脱保护和开环反应的反应温度为0℃～30℃；所述步骤b)中的还原反应的反应温度为0℃～50℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸的水溶液中酸与水的摩尔体积比为0.2～3.0mol/L，优选为0.5～1.5mol/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810890648.9A CN108912092A (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种卡格列净开环杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810890648.9A CN108912092A (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种卡格列净开环杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108912092A true CN108912092A (zh) | 2018-11-30 |
Family
ID=64393712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810890648.9A Pending CN108912092A (zh) | 2018-08-07 | 2018-08-07 | 一种卡格列净开环杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108912092A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016098016A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the preparation of sglt2 inhibitors |
-
2018
- 2018-08-07 CN CN201810890648.9A patent/CN108912092A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016098016A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the preparation of sglt2 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王建涛等: "《卡格列净有关物质的合成》", 《中国医药工业杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110194776B (zh) | 一种瑞卢戈利的合成方法 | |
| CN105061373B (zh) | 一种达格列净异构体杂质的合成方法 | |
| EP2867230B1 (en) | Process for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles | |
| KR20120139763A (ko) | 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 | |
| CN104402946A (zh) | 卡格列净中间体及其无定形的制备方法 | |
| CN110041261A (zh) | 一种盐酸萘甲唑啉的制备方法 | |
| CN110655517A (zh) | 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质 | |
| CN108892659A (zh) | 一种卡格列净杂质及其制备方法 | |
| CN106749226B (zh) | 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法 | |
| CN108912092A (zh) | 一种卡格列净开环杂质的制备方法 | |
| CN105820174B (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN108864084B (zh) | 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法 | |
| CN111004205A (zh) | 一种复合碱催化制备胡椒环的合成方法 | |
| CN109096270A (zh) | 一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法 | |
| CN113185508A (zh) | 一种制备高纯度高收率鲁拉西酮的方法 | |
| CN113105401B (zh) | 一种1，2，3-三氮唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2020233288A1 (zh) | 托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物 | |
| CN102659757B (zh) | 一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法 | |
| CN112225730A (zh) | 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用 | |
| CN113461632B (zh) | 3-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-2-甲基噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法 | |
| CN112028838B (zh) | 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 | |
| CN108033955A (zh) | 一种降糖药卡格列净的制备方法 | |
| KR850000096B1 (ko) | 5-치환된 디 알루르산의 제조방법 | |
| CN113461677B (zh) | 一种4-羟基-2-甲基-3-(噻吩-2-磺酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法 | |
| CN112851535B (zh) | 新型4,4′-(((多卤代苯基)氮杂二基)双(亚甲基))二苯甲酸的合成及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |