CN1017903B - 新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法 - Google Patents
新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法Info
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Abstract
本发明提供了结晶的(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰胺基]-3-(1-吡啶甲基)-3-头孢烯-4-甲酸盐的制备方法。
Description
本发明提供一种高纯度及有稳定顺式异构体构型的式Ⅰ的新型结晶头孢菌素衍生物及其制备方法。
式Ⅰ的头孢菌素衍生物可用作为制备高效头孢菌素抗生素的中间体，该类头孢菌素抗生素能用于肠胃外给药，并表明有非常广谱的抗病原微生物的活性，尤其是抗革兰氏阴性领域病原微生物的活性。
通常，式Ⅰ的顺式异构体化合物是以盐的形式分离，例如二盐酸盐或氯化物盐酸盐（见WO 85/04659）。至今为止，人们只是从复合溶剂混合物分离出游离甜菜碱的形式得到一种产物，具体地说是溶剂化物，其中式Ⅰ化合物与二甲基甲酰胺和二甲亚砜之比为1∶1∶1，但是它缺少适宜的纯度和稳定性（WO85/04659）。现在意想不到地发现，式Ⅰ化合物的顺式异构体能以游离甜菜碱的形式分离，并且它不含酸或溶剂加合物，收率和纯度极高（≥97%），可作为高度稳定的结晶产品，直接从反应混合物中制备。该产品具有的物理性能将于下文实施例中陈述。
本发明更详细地提供了结晶形式的式Ⅰ化合物顺式异构体的制备方法，该方法包括式Ⅱ和/或Ⅱa化合物的顺式异构体与式Ⅲ化合物或其盐
如盐酸盐进行反应，然后将产生的反应混合物在0-40℃，最好15-25℃的温度下与乙酸酯和低级烷基醇的混合物混合，并回收沉淀产物。
其中
表示5或6元杂环，该杂环上除该氮原子外还可以含有一或二个杂原子如氧、氮、硫，而且可以被取代，也可以稠合到本身可被取代的苯环上，
其中R为氢或氨基保护基，在此方法中，从几分钟至几小时情况下结晶出来的产物，实际上有定量的收率和高的纯度（≥97%收率和纯
度）。较好的乙酸酯包括C1-6烷基乙酸酯，最好是乙基、丙基和丁基乙酸酯。转好的低级烷基醇包括乙醇，特别是甲醇。乙酸酯与低级烷基醇及与反应混合物的比率取决于选择的乙酸酯和烷基醇，但通常约为2-3∶1∶1（体积比）特别是在乙酸乙酯或乙酸丁酯和甲醇的情况下。
在化合物Ⅱ和Ⅱa中的“杂”环种类并无严格要求，较好的化合物是通过如原料的可获性及制备的简易程度等因素来决定的。较好的环类是2-吡啶基，特别是2-苯基噻唑基，其次是嘧啶基、三唑基或噻唑基，以及如在化合物Ⅱa中相应的硫酮基。
式Ⅱ、Ⅱa及Ⅲ化合物均是已知的，并可以用常规方法制得。
在下列实施例中，本发明中所有温度均以℃表示。
实施例：
（6R，7R）-7-〔2-〔2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基）亚氨基〕乙酰胺基〕-3-（吡啶鎓甲基）-3-头孢烯-4-甲酸盐
将212克2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基）亚氨乙酸与138克三苯膦在800毫升二氯甲烷中一起悬浮，该混合物冷却至0℃并加入175克巯基苯并噻唑二硫化物，于0℃搅拌2小时后完全生成硫酯Ⅱ或相应的化合物Ⅱa（如通过显示器控制测定），在0℃加入260克7-氨基-3-吡啶鎓甲基头孢菌素酸的盐酸盐和61克三乙胺。该混合物于0℃搅拌15小时直到反应完全（如通过高压液相色谱测定），在约20℃，将该反应混合物（黄棕色）（约1400毫升）掺到1400毫升甲醇和3.5升乙酸丁酯的混合物中。生成的澄清溶液于室温搅拌2小时，然后再于0℃搅拌2小时。将得到高度结晶的沉淀物进行过滤用冷的甲醇洗涤并于真空干燥。得到高纯度（≥97%）（以重量计）自由流动的标题化合物。
Claims (3)
1、一种制备结晶的(6R，7R)-7-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-甲酸盐的方法，
包括将式Ⅱ或Ⅱa的化合物与式Ⅲ的化合物或其盐反应，其特征在于将所得的反应混合物与乙酸酯和低级烷基醇的混合物在0-40℃温度下混合(所得反应混合物：乙酸酯：低级烷醇=2-3∶1∶1，体积比)并回收沉淀产物，
其中
表示5或6元杂环，杂环上面除该氮原子外，还可以含有一或二个杂原子，而且可以被取代，也可稠合到本身可被取代的苯环上，
其中R为氢或氨基保护基。
2、按权利要求1的方法，其中乙酸酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
3、按权利要求1的方法，其中低级烷基醇是甲醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 87106775 CN1017903B (zh) | 1986-06-04 | 1987-10-02 | 新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0151186A AT387022B (de) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| CN 87106775 CN1017903B (zh) | 1986-06-04 | 1987-10-02 | 新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1032341A CN1032341A (zh) | 1989-04-12 |
| CN1017903B true CN1017903B (zh) | 1992-08-19 |
Family
ID=25596049
Family Applications (1)
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| CN 87106775 Expired CN1017903B (zh) | 1986-06-04 | 1987-10-02 | 新型的结晶头孢菌素衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1017903B (zh) |
-
1987
- 1987-10-02 CN CN 87106775 patent/CN1017903B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1032341A (zh) | 1989-04-12 |
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