HU196402B - Process for production of 2-amino-piramido /4,5-g/ quinoline - Google Patents
Process for production of 2-amino-piramido /4,5-g/ quinoline Download PDFInfo
- Publication number
- HU196402B HU196402B HU871363A HU136387A HU196402B HU 196402 B HU196402 B HU 196402B HU 871363 A HU871363 A HU 871363A HU 136387 A HU136387 A HU 136387A HU 196402 B HU196402 B HU 196402B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- trans
- compound
- propyl
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, triciklusos dopamin antagonisták előállítására.
E vegyületeket Írja le a 4,501,890 számú amerikai szabadalmi leírás, azonban körülményes és rossz kitermelésű eljárással. A találmány szerinti eljárás magas kitermelésű, biztonságos és egy reakcióedényben végezhető módszert nyújt,
A találmány tárgya előnyös eljárás cikloalkanonok 2-amino-pirimidinekké történő átalakítására. A találmány tárgya részletesebben eljárás az (I) általános képletű transzgeomelriájű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Rb jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport,
4-bróm-fenil-csoport vagy 4-metil-fenil-csoport, egy guanid in-sóval reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott transz-vegyület előnyösen racemát formájú vagy a (-)-izomer, ugyanis ezek a találmány szerinti eljárással előállított legaktívabb vegyületet szolgáltató kiindulási anyagok. Λ találmány szerinti eljárás során alkalmazott (III) általános képletű közbenső termékek új vegyületek.
Λ (III) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyület alkalmas poláros, aprotikus oldószerben a (VIII) általános képletű szulfonát származékkal történő reakciójával állítjuk eló.
Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú egy-három szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk, 1-3 szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport és az izopropil-csoport.
Λ halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomol értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képleLű vegyület az 5a és a 9a helyzetben két aszimmetria centrumot tartalmaz. A vegyületek négy sztereoizomer, két diasztereomer-pár vagy racemát formában léteznek. Az egyik diasztereomer-pár a cisz-racemát, amelyben az 5a és 9a helyzetű hidrogénatomok a perhidro-kinolin gyűrű által képzett sík azonos oldalán helyezkednek el. A másik diasztereomerpár a transz-racemát, amelyben az 5a és 9a helyzetű hidrogénatomok a perhidro-kinolin gyűrű síkjának különböző oldalán helyezkednek el. A találmány szerinti előnyős eljárásban az (1) általános képletű l rarisz-2-aniino-6-szubsztituáll.-5,5a,C,7,8,9,9a, 10-ok Lnh idro-pir imidol 4,5-g Ikinolint állítjuk eló.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes izomerjeit a (II) és a (Ila) általános képletekkel adjuk meg.
ismeretes, hogy a transz-(±)-racemát dopamin ellenes hatását a transz(-)-enantiomer okozza.
A (III) általános képletű vegyület előállítása során a fent leírt 6-oxo-7-formil-dekahidrc-kinolint (VII) általános képletű alkalmas poláros, aproLikus oldószerben reagáltatjuk a (VIII) általános képletű - melyben X jelentése halogénatom - szulfonát származékkal és új közbenső terméket kapjuk.
Az eljárásban alkalmazott (VIII) általános képletű szulfonát származékot a (VII) általános képletű G-oxo-7-formil-dekahid ro-kinolin kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 1,0-2,0 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösebben a (VIII) általános képletű szulfonát kis feleslegét, körülbelül 1,1-1,5 mólekvivalens mennyiségét alkalmazzuk egy mól (VII) általános képletű 6-oxo-7-formil-dekahidro-kinolinra vonatkoztatva.
Ezt a reakciót alkalmas poláros, aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Szokásos aprotik is oldószerek, mint például tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, acetonitril és hasonlók alkalmazhatók a reakcióban. Az eljárásban alkalmazott oldószer mennyisége nem kritikus, de nem szükséges a kiindulási anyagok oldásához elegendő vagy ehhez képest kis feleslegnél nagyobb mennyiségű oldószer alkalmazása.
A reakciólépés, amennyiben az körülbelül -80 °C - körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc 2 óra időtartamon belül befejeződik. Amenynyiben a reakciót körülbelül -40 °C - körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ez körülbelül 1 órán belül befejeződik.
A fenti eljárással előállított közbenső termékeket előnyösen nem izoláljuk, hanem in situ közvetlenül felhasználjuk.
Az előállított új közbenső terméket ezután guanidin-karbonáttal reagáltatjuk és 2-amino-pirimido(4,5-g Ikinolint állítunk eló. Megállapítottuk, bogy az oktahidro-kinolin származék maximális hozamának eléréséhez a jelen új közbenső terméket kell a guanidin só elegyhez adagolni. Az eljárásban ekvimoláris mennyiségű guanidin-karbonátot alkalmazhatunk, de előnyösen felesleg guanidin-karlonát sót alkalmazunk.
A Lalálmány szerinti eljárás, amennyiben a reakciót körülbelül 0 °C - körülbelül 100 °C, között végezzük, lényegében körülbelül 1 - körülbelül 21 órán át belül befejeződik. Előnyösebben, amennyiben a reakciót körülbelül 15-40 °C hőmérsékleten végezzük, körülbelül 4-16 órán belül befejeződik.
A találmány szerinti eljárással előállított terméket a reakció befejeződése után szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk. Előnyösen az illékony komponenseket, jellemzően vákuumban, elpárologtat juk és a mara3
-2196402 dékot vízben feliszapoljuk, majd alkalmas savval például sósavval elegyítjük. A vizes fázist vízzel nem elegyedő oldószerrel mossuk, majd alkalmas bázissal meglúgosítjuk. A vizes fázist ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrabáljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Kívánt esetben a maradékot szokásosan alkalmazott módszerekkel, például szilárd hordozón mint például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végzett kromatográfia vagy szokásosan alkalmazott oldószerekből, mint például metanolból vagy etilacetátból történő átkristályositás segítségével tovább tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, valamint ezek gyógy szerészetileg elfogadható savaddíciós sói dopamin (D-2) antagonisták és semmilyen más antagonista vagy agonisla hatást nem fejtenek ki. Ennélfogva a találmány szerinti eljárás előállított vegyületek alkalmasak magas vérnyomás, depresszió, idegesség, Parkinson kór és magas prolactin kiválasztással jellemzett betegségek, mint például galactorrheae valamint nem megfelelő tejkiválasztás kezelésére. Ezeket az alkalmazási módokat a 4,501,890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen leírták.
A fent leírt biológiai aktivitáson túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősök szexuális funkciózavarának kezelésére is alkalmasak, amint ezt a 4,521,121 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott transz-6-oxo-7-formil-dekahid ro-kinolin vegyületek (VII) az irodalomban ismertek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatok. Ezeket a vegyületeket előnyösen a megfelelő Lransz-G-oxo-dekahidro-izokinolin izomer és alkil-formiát bázis jelenlétében végrehajtott reakciójával, megfelelő közös oldószerben állítjuk elő. Az általános előállítási eljárást a 4,567,266 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták, amelyet itt referenciaként adunk meg. A transz-fc)-racemát 6-oxo-dekahidro-kinolin 6-alkoxi-kinolinból kiinduló szintézisét a 4,450,787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A transz-(tj-racemát. 6-oxo-dekahidro-kinolin megfelelő transz-(-)-sztercoizomerré történő reszol.válását a 4,471,121 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Ebben az eljárásban a reszol váláshoz optikailag aktív di-(p-toluoil )-borost.vánkösavat alkalmaznak.
\ Lalálmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Transz-(-)-5,5a,6,7,8,9,9a,I0-oktahidro-6-propil-pirimido(4,5-g)-kinolin-2-amin előállítása
A. Transz-(-)-oklahidro-7-{[(/4-metii-fenil/-szulfonil)-oxi]-meLilén}-l-propil-6(2H)-kinolinon literes háromnyakú gömblombikot nitrogénnel átőblítünk, majd 35,0 g (0,312 mól) káliuni-t-butoxidot mérünk bele. Ezután 348 ml száraz tetrahidrofuránt adunk hozzá és az elegyet keverés közben körülbelül -15 °C-ra hütjúk. Ehhez az elegyhez 9 perc alatt a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül -15 °C—( —17) °C értéken tartva 30,3 g (0,155 mól) (8aR- transz)—(—)—ok tahid ro-l-propil-6( 2111-kinolinon 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A kevert reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 óláig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután körülbelül -25 °C-ra hütjük és körülbelül 12 perc alatt 23,1 g (25,2 ml, 0,31 mól) etil-formiát 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet körülbelül 30 percig körülbelül -25 °C-on keverjük, majd hagyjuk körülbelül 5 °C-ra melegedni. Az elegyet körülbelül -15 °C-ra hütjük és körülbelül 60 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután körülbelül 0 °C-ra melegítjük és 8,9 ml jégecetet csepegtetünk hozzá. A kevert reakcióelegyet körülbelül -37 °C-ra hütjúk, majd körülbelül 5 perc alatt 32,6 g (0,171 mól) p-toluol-szulfonil-klorid 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 65 perc alatt körülbelül 0 °C-ra melegítjük, majd 17,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kívánt előállított vegyületet in situ izolálás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
B. Egy 2 literes háromnyakú gömblombikot nitrogénnel átöblitünk, majd 69,7 g (0,378 mól) guanidin-karbonátot és 440 ml száraz Ν',N-dimetil-formaniidot mérünk bele. A kapott elegyet körülbelül 55 °C-ra melegítjük és keverés közben, körülbelül 52 perc alatt hozzácsepegtetjük a transz-(-)-oktahidro-7-{[(/4-metiI-fenil/-szulfonil)-oxil-metilén]-l-propil-6(2H)-kinolinon oldatot, amelyet az előző lépésben állítottunk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékletre hütjük, majd 400 ml vizet és 35 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5 °C-ra hütjúk, majd 6 n sósavat csepegtetünk hozzá és amikor már keverhetetlenné válik 100 ml metanolt adunk az iszapos elegyhez. A sósav hozzáadást addig ΓοΙ,νtatjuk, amíg összesen 200 ml savat nein átlagolunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet körülbelül 25 C-ra melegítjük és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A keveréket négyszer 90 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist 390 ml kloroformmal és 38 ml 50%-os nátriumhidroxid oldattal elegyítjük és így pH értékét 12,6-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 195 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 15 g vízmentes nátriumszulfáton megszéritjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot egy mechanikus keverővel ellátott 500 ml-es göniblombikba viszszük. A maradékhoz 100 nil metanolt adunk, majd körülbelül 1 óráig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 30 percig körülbelül 5 °C-ra hütjük, majd vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot hideg metanollal mossuk ntajd nitrogén atmoszférában éjszakán át vákuumban szárítjuk.
27,8 g (termelés 72,9%) transz-(-)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-6-propil-pirimido(4,5-g)kinolin-2-amint kapunk. A vegyület optikai forgatóképességét metanol oldószer alkalmazásával meghatározzuk:
589 nm = -150°
365 nm = -407,6°.
2. példa
Transz-(-)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-6-propil-pirimido(4,5-g)-kinolin-2-amin előállítása
A. Transz-(-)-oktahidro-7-{[(/4-metil-fenil/-szulf onil)-oxi]-metilén}-1-propil-6(2H)-kinolinon literes göniblombikba bemérünk 568,9 g (5,07 mól) kálium-t-butoxidot és 4,1 1 száraz tetrahidrofuránt, majd a szuszpenziót körülbelül -25 °C-ra hűtjük. Ezután a szuszpenzióhoz 15 perc alaLt 500,0 (2,56 mól) (8aR- transz )-(-)-ok tahidro-l-prop il-6(2H)-kinolinont adagolunk. Az adagolótölcsért kétszer 30 ml száraz tetrahidrofuránnal átöblitjük, és az elegyet 90 perc alatt hagyjuk körülbelül 12 °C-ra melegedni. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-ra melegítjük és egy óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezt követően körülbelül -26 °C-ra hütjük és 30 perc alatt 386,8 g (422 ml, 5,22 mól) etil-formiátot csepegtetünk hozzá. A keveréket éjszakán át körülbelül 0 °C-on állni hagyjuk, majd körülbelül -8 °C-ra hűtjük és keverés közben 150,0 g jégecetet adunk hozzá. A sav beadagolás után az elegy pH értéke körülbelül 1L. A reakcióelegyet körülbelül -40 °C-ra hütjük és gyorsan 534,3 g (2,8 mól) p-toluol-szulfonsav-klorid 1610 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát . adagoljuk hozza, miközben a hőmérsékletet körülbelül -35 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 óráig. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk és 2,46 1 dimetil-formamidot adunk a keverékhez. A kapott oldatot, amely a transz-(-)-oktahidro-7-([(/4-metil-fenil/-szulfonil)-oxii-meLilén}-l-propil-6(2H )-kinolinonl tartalmazza továbbalakitáshoz félretesszük.
B. Egy másik 22 literes göniblombikba 7,77 l dimetilformamidot mérünk, majd körülbelül 55 °C-on, nitrogén atmoszférában 1,147 kg (6,37 mól) guanidin-karbonátot mérünk hozzá. Körülbelül 55 °C-on körülbelül 65 perc alatt hozzáadjuk ehhez az elegyhez az első lombikban található oldatot, amely a transz-(-)-oktahidro-7-l[(/4-nielil-fenil/-szulfonil)-oxi]-metilén}-propil-6(2II)-kinolinont tartalmazza. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bépároljuk és a maradékot egy 6,6 1 vizet tartalmazó 22 1-es gömblombikba visszük. A szuszpenzióhoz 3,1 liter 6 n sósavat adunk és a pH értéket körülbelül 1,5 értékre állítjuk be. A vizes oldatot 4 x 1,5 liter kloroformmal mossuk. Ezután az elegyhez 6 1 kloroformot adunk és a pH értéket 680 ml 50%-os (súly/súly) nátriumhidroxid segítségével körülbelül 12,6 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x41 meleg kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesitjük és vízmentes nátriumszulfáton megszéritjuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 1,65 1 metanollal visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 1 óráig jeges fürdővel hűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot kétszer 200 ml hideg metanollal mossuk, majd éjszakán át vákuumban száritjuk. 417,9 g kívánt terméket kapunk. A vegyületet tovább tisztítjuk és 413,7 g végterméket kapunk, 65,0% termelés. A vegyületet vékonyrétegkromatográfia segítségével, referencia anyaggal összehasonlítva kloroform : metanol : nátrium-hidroxid (84 : 15 : 1 térf/térf) eluens alkalmazásával azonosítjuk. A termék forgatóképessége megegyezik az 1. példában kapott termékével.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKl. Eljárás az (I) általános képletű transz-geometriájú vegyület előállítására, ahol az általános képletbenR jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R a fenti és Rb jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-, fenil-, 4-klói— fenil-, 4-bróm-fenil- vagy4-metil-fenil-csoport guanidin-karbonáttal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kepletü vegyületek előállítására, aholR jelentése propilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás a (ÍI) általános képletű transz-(-)-izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános-képletű vegyületet guanidin-karbonáttal reagáltatunk, ahol az általános képletekbenR és Rr> jelentése az 1. igénypontban meg5 adott.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás a transz-(-)-2-amino-6-propil-5,5a,6,7l8,919a,10-ok tahid ro-pirimido( 4,5-g) kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti10 t iáit anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/845,916 US4764609A (en) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43606A HUT43606A (en) | 1987-11-30 |
| HU196402B true HU196402B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25296418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871363A HU196402B (en) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | Process for production of 2-amino-piramido /4,5-g/ quinoline |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764609A (hu) |
| EP (1) | EP0241186B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62240684A (hu) |
| KR (1) | KR890003162B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016176B (hu) |
| AT (1) | ATE53584T1 (hu) |
| AU (1) | AU584286B2 (hu) |
| CA (1) | CA1289955C (hu) |
| DE (1) | DE3763193D1 (hu) |
| DK (1) | DK161287A (hu) |
| EG (1) | EG18298A (hu) |
| ES (1) | ES2038171T3 (hu) |
| GR (1) | GR3000644T3 (hu) |
| HU (1) | HU196402B (hu) |
| IL (1) | IL82027A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ219810A (hu) |
| PH (1) | PH23682A (hu) |
| PT (1) | PT84579B (hu) |
| SU (1) | SU1676450A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA872278B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4831145A (en) * | 1986-03-31 | 1989-05-16 | Eli Lilly And Company | 7-phenylsulfonyloxymethylene-6-oxo-perhydroquinolines |
| US5998414A (en) * | 1996-08-22 | 1999-12-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Troponyl piperazines as dopamine D4 receptor ligands |
| DE102008061012A1 (de) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zum Transportieren eines Gegenstands an eine unvollständig angegebene Zieladresse |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD62062A (hu) * | ||||
| US3984473A (en) * | 1968-10-04 | 1976-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones |
| US4238623A (en) * | 1976-03-29 | 1980-12-09 | Miles Laboratories, Inc. | 5,6-Benzo analogues of prostaglandin |
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
| US4540787A (en) * | 1982-06-03 | 1985-09-10 | Eli Lilly And Company | Method of preparing trans-D1-1-alkyl-6-oxodecahydroquinolines |
| US4443605A (en) * | 1982-07-30 | 1984-04-17 | Miles Laboratories, Inc. | 7β-Arylalkyl-6α, 7 α-oxymethylene-3-methoxy or 3-hydroxy-4, 5α-epoxy-17 methyl or 17-cycloalkyl-methyl morphinans |
| US4471121A (en) * | 1982-11-03 | 1984-09-11 | Eli Lilly And Company | Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof |
| ES524453A0 (es) * | 1982-11-03 | 1984-12-01 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la obtencion de un tautomero de pirazoloquinolinas |
| DE3247926A1 (de) * | 1982-12-24 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2-alkylthiomethyl-4-hydroxypyrimidinen |
| SE8302361D0 (sv) * | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Astra Laekemedel Ab | New tricyclic amines |
| US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| RO89126A (ro) * | 1983-09-26 | 1986-04-30 | Eli Lilly And Co,Us | Procedeu de preparare a unor derivati de chinolina |
| US4507478A (en) * | 1983-09-26 | 1985-03-26 | Eli Lilly And Company | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| JPH084081A (ja) * | 1994-06-21 | 1996-01-09 | Inax Corp | サービスタンク装置 |
| US5752246A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-12 | International Business Machines Corporation | Service agent for fulfilling requests of a web browser |
-
1986
- 1986-03-31 US US06/845,916 patent/US4764609A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-27 CA CA000533159A patent/CA1289955C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 DE DE8787302662T patent/DE3763193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 PT PT84579A patent/PT84579B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 AT AT87302662T patent/ATE53584T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 EP EP87302662A patent/EP0241186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 IL IL82027A patent/IL82027A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 ZA ZA872278A patent/ZA872278B/xx unknown
- 1987-03-27 ES ES198787302662T patent/ES2038171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-29 EG EG188/87A patent/EG18298A/xx active
- 1987-03-30 SU SU874202218A patent/SU1676450A3/ru active
- 1987-03-30 NZ NZ219810A patent/NZ219810A/xx unknown
- 1987-03-30 DK DK161287A patent/DK161287A/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 HU HU871363A patent/HU196402B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-30 AU AU70776/87A patent/AU584286B2/en not_active Ceased
- 1987-03-30 PH PH35082A patent/PH23682A/en unknown
- 1987-03-31 CN CN87102570A patent/CN1016176B/zh not_active Expired
- 1987-03-31 JP JP62080860A patent/JPS62240684A/ja active Pending
- 1987-03-31 KR KR1019870002983A patent/KR890003162B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-12 GR GR90400456T patent/GR3000644T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870008884A (ko) | 1987-10-21 |
| JPS62240684A (ja) | 1987-10-21 |
| AU7077687A (en) | 1987-10-08 |
| PT84579B (pt) | 1989-11-30 |
| EP0241186B1 (en) | 1990-06-13 |
| GR3000644T3 (en) | 1991-09-27 |
| ATE53584T1 (de) | 1990-06-15 |
| AU584286B2 (en) | 1989-05-18 |
| DK161287A (da) | 1987-10-01 |
| DE3763193D1 (de) | 1990-07-19 |
| ES2038171T3 (es) | 1993-07-16 |
| SU1676450A3 (ru) | 1991-09-07 |
| NZ219810A (en) | 1989-10-27 |
| US4764609A (en) | 1988-08-16 |
| IL82027A0 (en) | 1987-10-20 |
| PT84579A (en) | 1987-04-01 |
| CA1289955C (en) | 1991-10-01 |
| DK161287D0 (da) | 1987-03-30 |
| CN1016176B (zh) | 1992-04-08 |
| CN87102570A (zh) | 1987-12-16 |
| KR890003162B1 (ko) | 1989-08-25 |
| ZA872278B (en) | 1988-10-26 |
| PH23682A (en) | 1989-09-27 |
| HUT43606A (en) | 1987-11-30 |
| EP0241186A1 (en) | 1987-10-14 |
| EG18298A (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1164A (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives. | |
| US7115744B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| JP2002530276A (ja) | 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物 | |
| US7030241B2 (en) | Mesylates of piperazine derivatives and process for their preparation | |
| HUT58686A (en) | Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU218494B (hu) | Eljárás tiszta enantiomer cikloalkano-indol-,-azacikloalkano-indol- és pirimido[1,2-a]indol-karbonsavak és aktivált származékaik előállítására, valamint intermedierjeik | |
| HU196402B (en) | Process for production of 2-amino-piramido /4,5-g/ quinoline | |
| JP2002526498A (ja) | ナフチリジンカルボン酸誘導体（メタンスルホネート・セスキ水和物）の製法 | |
| JP2005527530A (ja) | キラル１，４−二置換ピペラジン | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| US20060094764A1 (en) | Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| US4831145A (en) | 7-phenylsulfonyloxymethylene-6-oxo-perhydroquinolines | |
| JP4457496B2 (ja) | ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| JP2003531907A (ja) | （５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン | |
| JPH0662618B2 (ja) | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 | |
| JP2002537389A (ja) | ベンゾチアゾロン化合物を製造する新規方法 | |
| JPH0516435B2 (hu) | ||
| JP2000500784A (ja) | アミノメチル―フェニルイミダゾールの調製 | |
| JPS60248690A (ja) | グアニン誘導体 | |
| JPS63165382A (ja) | ヘテロ〔ｆ〕縮合炭素環式ピリジン類 | |
| PL118568B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4,5,6,7-tetrahydro-1h-or 2h-indazoleso-1h-ili 2h-indazolov | |
| JPH0432832B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |