JP2003504371A - テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法 - Google Patents

テトラヒドロ葉酸エステル塩およびテトラヒドロ葉酸の純粋異性体をテトラヒドロ葉酸エステル塩の分別結晶化によって製造する方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法に関する。本発明は、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーを等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いで少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテ
レオマーの等モルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶
解し、次いでそれを少なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によって
は（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、こ
れらを遊離の酸として結晶化するかまたは塩の状態で単離することによって、（
６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステル塩および−テ
トラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法に関する。（６Ｓ，αＳ）−または（
６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩を相応するスルホン酸と一緒
に母液から分離しそして相応するテトラヒドロ葉酸またはそれの塩を加水分解に
よって得ることができる。
【０００２】 葉酸は式Ｉ
【０００３】
【化２】
【０００４】 で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−Ｃ原子がＳ−立体配置（αＳ）
で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在し得る。葉酸のエナンチオマー
は以下では（αＳ）−葉酸および（αＲ）−葉酸と称する。葉酸エステルおよび
それの誘導体についても同様なことが言える。これらは（αＳ）−葉酸エステル
および（αＲ）−葉酸エステルと呼ぶ。天然に産する葉酸は（αＳ）−葉酸に相
当する。
【０００５】 テトラヒドロ葉酸は式II
【０００６】
【化３】
【０００７】 で表され、この場合グルタミン酸残基の不斉α−炭素原子がＳ−立体配置（αＳ
）で存在するかまたはＲ−立体配置（αＲ）で存在しそしてテトラヒドロプテリ
ン残基中の不斉α−炭素原子６がＳ−立体配置（６Ｓ）で存在するかまたはＲ−
立体配置（６Ｒ）で存在し得る。テトラヒドロ葉酸のジアステレオマーは以下で
は（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ
）−テトラヒドロ葉酸と呼ぶ。テトラヒドロ葉酸エステルおよびそれの誘導体に
ついても同様なことが言える。これらは（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、
（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸エステルと称する。
天然に産するテトラヒドロ葉酸は（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸に相当する
。
【０００８】 以下において葉酸、葉酸エステルおよび葉酸エステル塩という言葉は他に表示
が無い限り、常に２種のエナンチオマー（αＳ）および（αＲ）を包含しそして
テトラヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸エステルおよびテトラヒドロ葉酸エステル
塩は可能なあらゆるジアステレオマーを包含する。
【０００９】 テトラヒドロ葉酸は５−ホルミル−または５−メチル誘導体およびそれの生理
学上親和性のある塩の状態で広く治療に使用されてきた。還元された葉酸塩およ
び葉酸エステルの天然に産するジアステレオマー、例えば（６Ｓ，αＳ）−テト
ラヒドロ葉酸の生物活性が一番強いことは久しい以前から公知である。それ故に
最も活性のある状態でのみ含まれているかまたはこれが少なくとも高濃度で含ま
れる治療用製剤を提供することが合目的的である。
【００１０】 テトラヒドロ葉酸は工業的には一般に（αＳ）−葉酸のプテリン骨格の二つの
イミン基を不均質水素化することによって製造され、その際に（６Ｓ，αＳ）−
および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸の当モル混合物が一般に得られる。当
モル混合物は製薬製剤に使用することができる。しかしながら以前にはテトラヒ
ドロ葉酸の所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーは分別結晶によって濃縮す
るかまたは純粋な状態で製造することが可能である。これのためには種々の方法
が公知である。例えばヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書参照。
【００１１】 ヨーロッパ特許第０，４９５，２０４号明細書に記載の方法では、水に溶解さ
れそして次いで結晶化される、テトラヒドロ葉酸スルホナートの（６Ｓ、αＳ）
−および（６Ｒ、αＳ）−ジアステレオマーの当モル混合物が使用される。この
方法は所望の（６Ｓ、αＳ）−ジアステレオマーを濃縮させ、その際に既に最初
の結晶化段階で非常に高い濃度（約９５％まで）が達成されそして更に分別結晶
化することによって純粋な（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸を得ることができ
る。この方法は中でも経済的観点から見て、塩形成に使用されるスルホン酸が水
性母液から多大な努力を尽くして初めて分離できるので納得させ得るものではな
く、それ故に大きな容量のスルホン酸含有母液を廃棄しなければならず、このこ
とは経済的に不利である。
【００１２】 ヨーロッパ特許第０，６８２，０２３号明細書には安定な結晶質（６Ｓ，αＳ
）−および（６Ｒ、αＳ）−テトラヒドロ葉酸を水性媒体から一定のｐＨ値で結
晶化処理することによって製造することが開示されている。しかしながら分別結
晶の場合の濃縮は、所望のジアステレオマーを９９．５％以上に濃縮するために
沢山の段階が必要とされる程、低効率である。従って沢山の物質を損失しそして
化学的分解生成物を生じる危険を伴う。この方法を合成異性体の濃縮に使用する
ことは特に困難である。
【００１３】
【発明の構成】
本発明者は驚くべきことに、（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ、αＳ）−ジアス
テレオマーの付加塩だけが有機溶剤から析出するので、テトラヒドロ葉酸エステ
ルの芳香族スルホナート（付加塩）がテトラヒドロ葉酸の光学的に純粋なジアス
テレオマーを製造するのに卓越的に適していることを発見した。７０：３０の異
性体混合物から出発して、既に最初の結晶化の際に（６Ｓ，αＳ）−あるいは（
６Ｓ、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る
著しく高濃度の濃縮物が結晶体で得られそして（６Ｒ，αＳ）−あるいは（６Ｒ
、αＲ）−ジアステレオマーまたはそれらの混合物の９９％以上であり得る著し
く高濃度の濃縮物が母液中に得られる。次いで更に結晶化処理すると殆ど光学的
に純粋なジアステレオマーを得ることができる。
【００１４】 本発明の対象は、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸
エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法において、テト
ラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアテレオマーを等モル
のまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いで少な
くとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−また
は（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として結
晶化するかまたは塩の状態で単離することを特徴とする、上記方法に関する。
【００１５】 少なくとも一度の結晶化処理は本発明においては所望の純度まで分別結晶する
ことを意味する。この場合、結晶化段階の数は出発物質中の所望のジアステレオ
マーの含有量に依存している。
【００１６】 テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は式III
【００１７】
【化４】
【００１８】 ［式中、Ｒ1 またはＲ2 が水素原子であり、そしてＲ1 またはＲ2 の一つまたは Ｒ1 およびＲ2 の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、− Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結 合するヘテロ炭化水素残基であり、 ＨＡは芳香族スルホン酸であり、 そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］ で表すことができそして（６Ｓ，αＳ）−、（６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）
−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーを含む。
【００１９】 Ｒ1 またはＲ2 は互いに無関係に選択することができ、特に互いに同じである
のが有利である。Ｒ1 またはＲ2 が炭化水素残基であるのが有利である。炭化水
素残基としてのＲ1 またはＲ2 は炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜１２、特
に好ましくは１〜８の、中でも炭素原子数１〜４の脂肪族残基、環中炭素原子数
３〜８個および脂肪族残基中炭素原子数１〜６の脂環式または脂環−脂肪族残基
、炭素原子数６〜１４の、好ましくは６〜１０の芳香族炭化水素残基、または炭
素原子数７〜１５、好ましくは７〜１０の芳香族脂肪族残基が適する。
【００２０】 ヘテロ炭化水素残基は炭素原子数２〜１６、好ましくは２〜１０、特に好まし
くは２〜６のヘテロアルキル基、環員数３〜８、好ましくは５または６個のヘテ
ロ脂環式残基、環員数３〜８、好ましくは５または６でそして脂肪族残基中炭素
原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ脂環式−脂肪族残基、炭素原子数４〜
１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテロ原子を持つヘテロ芳香
族残基、炭素原子数４〜１３、好ましくは４〜９でそして少なくとも１つのヘテ
ロ原子および脂肪族残基中炭素原子数１〜６、好ましくは１〜４のヘテロ芳香族
−脂肪族残基が適している。ただしヘテロ残基は−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−の
群、好ましくは−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される少なくとも１つのヘテロ
原子を含有している。
【００２１】 炭化水素残基は例えば直鎖状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ20−アルキル、Ｃ3 〜
Ｃ8 −、好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 −シクロアルキ
ル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルおよび好ましくはＣ4 〜Ｃ7 −シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ6 〜Ｃ10−アリールまたはＣ7 〜Ｃ12−アルアルキルより
成る群から選択することができる。
【００２２】 ヘテロ炭化水素残基は例えばＣ2 〜Ｃ16−ヘテロアルキル、Ｃ2 〜Ｃ7 −、好
ましくはＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル、Ｃ4 〜Ｃ7 −、好ましくはＣ4 〜
Ｃ5 −ヘテロシクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル、Ｃ4 〜Ｃ9 −、好ましく
はＣ4 〜Ｃ5 −ヘテロアリール、およびＣ5 〜Ｃ12−、好ましくはＣ5 〜Ｃ10−
ヘテロアルアルキルより成る群から選択することができる。ただしヘテロ残基は
−Ｏ−および−Ｎ−の群から選択される１〜３、好ましくは１または２つのヘテ
ロ原子を含有している。
【００２３】 Ｒ1 またはＲ2 は好ましくは炭素原子数１〜１２、特に好ましくは１〜８、特
に好ましくは１〜４の直鎖状のまたは分岐したアルキル基であり得る。例えばメ
チル、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエ
イコシルの各異性体がある。アルキルが直鎖状であるのが好ましく、アルキルが
メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルであるのが有利である。アルキ
ルがメチルであるのが特に有利である。
【００２４】 Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキルとしては４〜７、好ましくは５または６の環
員炭素原子を有しているのが有利である。シクロアルキルの例にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシ
クロオクチルがある。シクロヘキシルが特に有利である。
【００２５】 Ｒ1 またはＲ2 はシクロアルキル−アルキルとしては４〜７、好ましくは５ま
たは６の環員炭素原子および１〜４、好ましくは１または２の脂肪族残基中炭素
原子を有しているのが有利である。シクロアルキル−アルキルの例にはシクロプ
ロピルメチルまたは−エチル、シクロブチルメチルまたは−プロピル、シクロペ
ンチルメチルまたは−エチル、シクロヘキシルメチルまたは−エチル、シクロヘ
プチルメチルおよびシクロオクチルメチルがある。シクロヘキシルメチルまたは
−エチルが特に有利である。
【００２６】 Ｒ1 またはＲ2 はアリールとしてはナフチル、特にフェニルがあり得る。Ｒ1 およびＲ2 はアルアルキルとしてはフェニルアルキル、特にアルキル基中炭素原
子数１〜４のものが好ましい。例えばベンジルおよびβ−フェニルエチルがある
。
【００２７】 Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルキルとして例えばＣ1 〜Ｃ4 −アルキル−Ｘ1 −
Ｃ2 〜Ｃ4 −アルキルがあり、その際にＸ1 はＯまたはＮＣ1 〜Ｃ4 −アルキル
である。例にはメトキシエチルおよびエトキシエチルがある。
【００２８】 Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキルとしては例えばピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルがある。
【００２９】 Ｒ1 またはＲ2 はヘテロシクロアルキル−アルキルとしては例えばピロリジニ
ルメチルまたは−エチル、ピペリジニルメチルまたは−エチル、モルホリニルメ
チルまたは−エチル、テトラヒドロピラニルメチルまたは−エチルまたはピペラ
ジニルメチルまたは−エチルがある。
【００３０】 Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアリールとしては例えばチオフェニル、フラニル、ピ
ラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
ンドリル、キノリニル、オクサゾリルまたはイソオクサゾリルがある。
【００３１】 Ｒ1 またはＲ2 はヘテロアルアルキルとしては例えばフラニルメチルまたは−
エチル、ピラニルメチルまたは−エチル、ピロリイルメチルまたは−エチル、イ
ミダゾリルメチルまたは−エチル、ピリジニルメチルまたは−エチル、ピリミヂ
ニルメチルまたは−エチル、ピラジニルメチルまたは−エチル、インドリルメチ
ルまたは−エチル、キノリニルメチルまたは−エチルがある。
【００３２】 式III の化合物の有利な群には、Ｒ1 またはＲ2 が互いに無関係にＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ5 −またはＣ6 −シクロアルキル、フェニル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キルフェニル、ベンジルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルベンジルであるものがある
。Ｒ1 およびＲ2 が同じ残基であるのが特に有利である。中でもＲ1 およびＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり、例えばメチルまたはエチルであるのが特に有利
である。
【００３３】 式III 中、ｘは０．５〜４の整数または分数、特に０．５〜３の整数または分
数、中でも０．５〜２の整数または分数であるのが有利である。
【００３４】 芳香族スルホン酸は３つまで、好ましくは１または２つ、特に好ましくは１つ
のスルホン酸基を有している。炭化水素芳香族化合物のスルホン酸が有利である
。芳香族スルホン酸は非置換でもまたはハロゲン原子、直鎖状のまたは分岐した
Ｃ1 〜Ｃ8 −アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、直鎖状のまたは分岐
したＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシ、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、および直鎖
状のまたは分岐したＣ1 〜Ｃ8 −ハロゲン化アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 −
ハロゲン化アルキルで置換されていてもよい。置換基の幾つかの例にはメチル、
エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ−またはトリク
ロロメチル、弗素および塩素原子がある。芳香族残基が一つの置換基を有してい
るのが有利である。芳香族残基の中でもフェニルおよびナフチルが特に有利であ
る。
【００３５】 芳香族スルホン酸は式IV Ｒ3 −ＳＯ3 Ｈ （IV） ［式中、Ｒ3 は非置換のフェニル基であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 〜Ｃ 4 −アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 −アル コキシ基で置換されたフェニル基である］ で表されるものが好ましい。Ｒ3 の幾つかの特別な例にはフェニル、メチルフェ
ニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリクロロメチルフェニルおよびト
リフルオロメチルフェニルがある。
【００３６】 式III の特に有利な化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、ｘ
が１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−、ト
ルイル−、フルオロ−、クロロ−またはトリフルオロメチルフェニルスルホン酸
を意味するものである。置換された残基はｐ−トルイル−、ｐ−フルオロ−、ｐ
−クロロ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニルが有利である。
【００３７】 中でも有利な式III の化合物は、Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基であり、
ｘが１または２の整数または０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフェニル−ま
たはｐ−トルイルスルホン酸を意味するものである。
【００３８】 本発明で使用されるテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩は新規であり、例えば
テトラヒドロ葉酸をスルホン酸の存在下にエステル化することによってまたはテ
トラヒドロ葉酸塩を極性の有機溶剤中でエステル化することによって製造できる
。
【００３９】 葉酸から出発して、これを公知の仕方で不均一または均一水素化触媒の存在下
に水素で水素化してもよい。水素化は、極性の反応媒体、例えば水性またはアル
コール性反応媒体中で反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の存在下に水素で
水素化した場合にはジアステレオ選択的に実施することができる。適する水素化
触媒は公知である。Ｈ．ＢｒｕｎｎｅｒおよびＷ．Ｚｅｔｔｌｍｅｉｅｒ，Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ
，第II巻：Ｌｉｇａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅ
ｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ ワインハイム（１９９３）に記載されている様
な、Ｒｈ、ＩｒまたはＲｕとジ第三(ditertiary)ジホスフィンとの金属錯塩が特
に適している。得られるテトラヒドロ葉酸は次いで公知の様にエステル化するこ
とができる。溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下で水素化を葉酸の
エステル化の反応条件のもとで行った場合には、相応するテトラヒドロ葉酸エス
テルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４０】 しかしながら葉酸エステルから出発することもでき、これを公知の様に不均一
または均一水素化触媒の存在下に水素で水素化する。水素化は、極性反応媒体、
例えばアルコール性反応媒体中で、該反応媒体に可溶性のキラルな水素化触媒の
存在下で水素で水素化する場合にジアステレロ選択的に実施することができる。
得られるテトラヒドロ葉酸エステルは次いでスルホン酸で付加塩に転化すること
ができる。水素化は上述の様にＩｒ、ＲｈまたはＲｕとジ第三ジホスフィンとの
アルコール可溶性金属錯塩を水素化触媒としえ用いて実施することができる。水
素化を溶剤としてのアルコール中でスルホン酸の存在下に実施する場合には、相
応するテトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
水素化のために葉酸エステルとスルホン酸との付加塩を使用した場合にも同様に
テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩が直接的に得られる。
【００４１】 本発明において当モルのまたは濃縮された混合物は、同じ量の（６Ｓ）−およ
び（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーかまたは過剰量の（６Ｓ）−ま
たは（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーを含有する混合物を意味する
。（αＳ）−立体配置かまたは（αＲ）−立体配置を有しそして（６Ｓ）−およ
び（６Ｒ）−立体配置を有するジアステレオマーの混合物またはα−炭素原子の
所に種々の立体配置を持ちかつ（６Ｓ）−および（６Ｒ）−立体配置を有するジ
アステレオマー対の混合物も使用することができる。これらの混合物は（６Ｓ，
αＳ）−あるいは（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーを少なくとも５％、好まし
くは少なくとも２０％、特に好ましくは少なくとも３０％でそして約７５％まで
またはそれ以上の割合で含有する。
【００４２】 適する有機溶剤は、１Ｌの溶剤に好ましくは少なくとも１ｇのテトラヒドロ葉
酸エステル付加塩を沸点で溶解することを可能とする極性の有機溶剤である。溶
剤の例にはハロゲン化炭化水素（メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化エ
タン、クロロベンゼン）；エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチル−または−ジエチ
ルエーテル）；カルボン酸エステルおよびラクトン（醋酸メチルエステル、醋酸
エチルエステル、プロピオン酸メチルエステル、バレロラクトン）；Ｎ，Ｎ−置
換カルボン酸アミドおよびラクタム（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン）；ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、
シクロヘキサノン）；スルホキシドおよびスルホン（ジメチルスルホキシド、ジ
メチルスルホン、テトラメチレンスルホン）；およびアルコール（メタノール、
エタノール、ｎ−およびイソプロパノール、ｎ−、イソ−または第三ブタノール
、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール
、ヒドロキシメチル−またはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアル
コール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタ
ンジオール、エチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテル、お
よびジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルがある。エ
タノールおよび中でもメタノールが特に有利である。少なくとも２種類の溶剤の
混合物も使用することができる。
【００４３】 アルコールまたはアルコールと少なくとも１種類の他の溶剤との混合物を使用
するのが有利である。アルコールの割合は好ましくは少なくとも３０容量％、特
に好ましくは少なくとも５０容量％、中でも少なくとも７０容量％である。アル
コールだけ、例えばメタノール、またはアルコールとアルコール混和性溶剤との
混合物、例えばメタノールとエーテルとの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００４４】 具体的に本発明の方法は例えば、テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン
酸との付加塩からの当モルのまたは濃縮されたジアステレオマー混合物を溶剤と
混合し、次いでテトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を溶解
するためにこの混合物を加温する。この加温は溶剤の沸点までで行なうことがで
きる。その後に溶液を最高でも溶剤の固化点まで冷却する。その際に（６Ｓ，α
Ｓ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーまたはそれら両方が自然に析出
するかまたは所望のジアステレオマーをシード添加することによってまたは溶液
を濃縮することによって析出させ、次いで通例の様に濾過によって分離すること
ができる。
【００４５】 テトラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩を製造しまたは濃縮
するために反応溶液を葉酸エステルの水素化または葉酸エステルと芳香族スルホ
ン酸との付加塩の水素化に直接的に使用するのが特に有利である。
【００４６】 ７０：３０の異性体混合物から出発して、最初の結晶化の際に既に例えば非常
に驚くべきことに９９％以上までに達し得る極めて高濃度への濃縮が見られる。
結果として、純粋な（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマー
を製造するためには、僅かな回数だけの、例えば３回までの、驚くべきことにし
ばしばたった一回の結晶化段階しか必要ない。
【００４７】 結晶体中の（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレオマーの観察
される濃縮度は、主として（６Ｒ，αＳ）−または（６Ｒ，αＲ）−ジアステレ
オマーを含有する母液から（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアステレ
オマーを単離するためにさえも本発明の方法を使用することができる程に高くそ
してこれらの異性体の結晶性がそれ程に優れている。本発明の方法は工業的規模
での分離法にも卓越的に適している。
【００４８】 分離後に得られる、（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉
酸エステルとスルホン酸との付加塩を次いで公知の方法で例えばＮａＯＨまたは
ＫＯＨの様な塩基を用いて水素化することができる。従って相応する（６Ｓ，α
Ｓ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸が得られる。これらのテトラヒ
ドロ葉酸は例えばヨーロッパ特許出願公開（Ａ）第０，６８２，０２６号明細書
に記載されている様に，安定な状態で遊離酸として結晶化によって単離できる。
酸、例えばスルホン酸の添加によってテトラヒドロ葉酸の塩が結晶化しそして所
望の場合には更に濃縮してもよい（ヨーロッパ特許第０４９５，２０４号明細書
）。
【００４９】 以下の実施例は、一般的にまたは特別に説明する反応成分および／または本発
明の反応条件を以下の実施例に記載するものに交換することによって実施するこ
とができる。同様に以下の特別な実施態様は全くの例示であり、本発明の開示す
る内容をいかようにも制限するものではない。
【００５０】 本願明細書で引用されている全ての特許出願、特許および公開明細書の全部の
開示内容はここに全部記載されたものとする。
【００５１】 上記説明に基づいてこの分野の当業者は本発明の重要な構成要件を容易に誘導
し、そして本発明の基礎をなす思想および範囲から逸脱することなく変更および
補充しそしてそれによって本発明を種々の要求および条件に適合させることが可
能である。
【００５２】 以下の略語を使用する：
【００５３】
【化５】 ＣＯＤはシクロオクタジエンである。
【００５４】 光学的収率または（６Ｓ，αＳ）−と（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマーある
いは（６Ｓ，αＲ）−と（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマーとの比は，以下の様
に高圧液体クロマトグラフィーを用いて結晶体においてまたは母液において直接
的に測定する： ０．５ｍｇの結晶または１５ｍｇの母液を、６．８ｇのβ−シクロデキストリ
ンおよび２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドから１０００ｍＬの水中で製
造される１ｍＬの溶剤に溶解する。分離はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社の５
ｍｍ、２４０×４ｍｍのカラムＮｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ−８および以下の様に製
造された移動溶媒によって行なった：６．８ｇのβ−シクロデキストリンを８．
５ｍＬのトリエチルアミン、８５０ｍＬの水および１５０ｍＬのアセトニトリル
よりなる混合物に溶解する。この溶液のｐＨ値を醋酸の添加によって７．５のｐ
Ｈに調整し、更に２７０ｍＬの３７％濃度ホルムアルデヒドを添加する。ジアス
テレオマーの検出は３００ｍＬの波長で行なった。
【００５５】 溶液および懸濁液の製造および濃縮並びに運搬は保護ガス、例えば窒素ガスま
たは希ガスの使用下に酸素の排除下に行なった。
【００５６】
【実施例】
Ａ テトラヒドロ葉酸エステルとスルホン酸との付加塩の溶液の製造 実施例Ａ１： ａ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの製造 ８００ｇの（αＳ）−葉酸二水和物（１．６８ｍｏｌ）を、５３０ｇのベンゼ
ンスルホン酸（３．３５ｍｍｏｌ）および２０Ｌの水不含メタノールよりなる溶
液に４０℃で窒素ガス雰囲気で最初に導入する。この混合物を３０分間還流下に
加熱し、冷却しそして５Ｌの容量に濃縮する。析出する生成物を吸引濾過によっ
て濾別し、１Ｌのメタノールで洗浄しそして乾燥室で４０℃、２０ｍｂａｒで乾
燥する。９６６ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（
１．４５ｍｍｏｌ、理論収量の８６％）が得られる。この生成物は２６．２％の
ベンゼンスルホン酸、１．６７％の水および２．２６％のメタノールを含有して
いる。
【００５７】 この物質は１５０℃以上で分解する。
【００５８】 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｂ
ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ）、７．６４−７．６８（ｍ）、７．３５−７．４０
（ｍ）、６．６６（２Ｈ，ｄ）、０．８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、
３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９
８−２．１１（２Ｈ，ｍ）。
【００５９】 ｂ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること によるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの（６ Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造 ６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１５．５７
ｍｇ（２５μｍｏｌ）のＲ−ＢＩＮＡＰを秤量し、脱気しそしてジクロロメタン
に溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５ｍＬのメタ
ノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメチルエステ
ル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに懸濁させそ
して触媒に添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍＬのオートクレー
ブに添加しそして、水素の吸収がもはやなくなるまでの間水素化する。ＣＯＤは
シクロオクタジエンである。テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスル
ホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は
７４：２６である。
【００６０】 ｃ （αＳ）葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを水素化すること による（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー過剰のテトラヒドロ葉酸ジメチ ルエステル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）− ジアステレオマー混合物の溶液の製造 ６．７２ｍｇの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１０μｍｏｌ）および１３．８４
ｍｇ（２５μｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＰＰＭを秤量し、脱気しそしてジク
ロロメタンに溶解する。ジクロロメタンを高減圧下に凝縮除去しそして残りを５
ｍＬのメタノールにとる。実施例Ａ１ａに従う１．２５ｇの（αＳ）−葉酸ジメ
チルエステル−ベンゼンスルホナート（２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに
懸濁させそしてこれに触媒を添加する。この懸濁液を窒素ガス向流中で１００ｍ
Ｌのオートクレーブに添加しそして１７時間の間水素化する。テトラヒドロ葉酸
ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。ジアステレオマー（６Ｓ
，αＳ）：（６Ｒ、αＳ）の比は３４：６６である。
【００６１】 実施例Ａ２： テトラヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチル エステル−ベンゼンスルホナートの等モルの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ ）−ジアステレオマー混合物の溶液の製造 （６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の等モル混合物２
０ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）を９００ｍＬのメタノール中で１０．６５ｇのベンゼ
ンスルホン酸（６７．３５ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間加熱する。
（６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−
ベンゼンスルホナートの溶液が生じる。
【００６２】 実施例Ａ３： （６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）−ジアステレオマー比７０：３０のテトラ ヒドロ葉酸をエステル化することによってテトラヒドロ葉酸ジメチルエステ ル−ベンゼンスルホナートの（６Ｓ，αＳ）／（６Ｒ，αＳ）７０：３０の ジアステレオマー混合物の溶液の製造 （６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比を持つ５
．３１ｇのテトラヒドロ葉酸（１１．９２ｍｍｏｌ）（ヨーロッパ特許Ｂ１第０
，４９５，２０４号明細書に従って製造した）を２３０ｍＬのメタノール中で２
．８３ｇのベンゼンスルホン酸（１７．８８ｍｍｏｌ）と一緒に還流下に７時間
加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝７０：３０のジアステレオマー比
を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液が得
られる。
【００６３】 実施例Ａ４： （６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ ル−トルエンスルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造 （６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の１０ｇの当モル
混合物（２２．４５ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬのメタノール中で６．４１ｇのトル
エンスルホン酸１水和物（３３．６７ｍｍｏｌ）と混合しそして還流下に７時間
加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持
つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートの溶液が得られる
。
【００６４】 実施例Ａ５： （６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ ル−ナフタリン−１−スルホナートのジアステレオマーの等モル溶液の製造 （６Ｓ，αＳ）−および（６Ｒ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸の３ｇの当モル混
合物（６．７３ｍｍｏｌ）を１３０ｍＬのメタノール中で２．３３ｇのナフタリ
ン−１−スルホン酸ナトリウム塩（１０．１ｍｍｏｌ）および４．７ｍＬの２Ｍ
濃度ＨＣｌと混合しそして還流下に７時間加熱する。（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，
αＳ）＝１：１のジアステレオマー比を持つテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル
−ナフタリン−１−スルホナートの溶液が得られる。
【００６５】 Ｂ 単離法および濃縮法 実施例Ｂ１： （６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナー トの単離および濃縮 ａ： 実施例Ａ１ｂに従って得られる７４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオ
マーのジアステレオマー割合を有するテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベン
ゼンスルホナートの溶液を酸素排除下に１／６の容量に濃縮する。こうして得ら
れる懸濁液を窒素ガス雰囲気で４℃で２時間保存し、沈殿する生成物を吸引濾過
し、僅かの冷たいメタノールで洗浄しそして４０℃、２０ｍｂａｒで乾燥する。
０．５５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナート（０．
８７ｍｍｏｌ、理論収率の４４％）が得られる。テトラヒドロ葉酸ジメチルエス
テル−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ
）の比は９９：１である。［α］589 ＝−６９．８°（ｃ＝１、ジメリルスルホ
キシド中）。
【００６６】 この物質は１５０℃以上で分解する。
【００６７】 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６１（１Ｈ，ｂｓ）、８．３５（１Ｈ
，ｄ）、７．６−７．７４（ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３０−７．３
７（ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，２Ｈ，ｂｓ）、４．４２（２Ｈ，ｍ）、３．６
３（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１
Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１３
（２Ｈ，ｍ）。
【００６８】 ｂ： 実施例Ａ１ｃに従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメ チルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮 ３４％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する実施例Ａ１ｃに従っ
て得られるテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートの溶液を
酸素の排除下に窒素ガス雰囲気で２時間４℃で貯蔵する。その後に沈殿した生成
物を吸引濾過し、僅かの冷たいメタノールで洗浄し、次いで４０℃、２０ｍｂａ
ｒで吸引濾過する。９６．６％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有す
る０．２ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得ら
れる。
【００６９】 ｃ： 実施例Ａ２に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮 実施例Ａ２からの透明な溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固
体を吸引濾過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３
０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマ
ー割合を有する９．６２ｇの無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−
ベンゼンスルホナート（１５．４２ｍｍｏｌ）が得られる。（母液Ｂ１ｃから実
施例Ｂ５におけるのと同様に（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステ
ル−ベンゼンスルホナートを製造することができる。） ９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する得られた４ｇ（
６．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナー
トを２２０ｍＬの沸騰するメタノールに溶解する。室温に冷し、夜通し放置しそ
して沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチルメチルエーテル
で洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．５％の（６Ｓ，αＳ）−ジ
アステレオマー割合を有する無色の３．０８ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の結晶質テ
トラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートが得られる。
【００７０】 ｄ： 実施例Ａ３に従う溶液からの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチ ルエステル−ベンゼンスルホナートの単離および濃縮 実施例Ａ３に従って得られる溶液を室温に冷しそしてこの溶液にジアステレオ
マーの（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナ
ートを６０℃でシード添加する。夜通し放置した後に、析出する固体を吸引濾過
し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３５℃、１０ｍ
ｂａｒで乾燥する。９９．９％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有す
る３．４６ｇ（５．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベン
ゼンスルホナートが得られる。
【００７１】 実施例Ｂ２： （６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナー トの単離および濃縮 実施例Ａ４で得られたテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナ
ートの等モル混合物を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する固体を吸引濾
過し、メタノールおよび第三ブチルメチルエーテルで洗浄しそして３０℃、１０
ｍｂａｒで乾燥する。９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有
する５．５３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の無色の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチル
エステル−トルエンスルホナートが得られる。
【００７２】 こうして得られた９９．１％の（６Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有す
る５．２ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエ
ンスルホナートを１８２ｍＬの沸騰メタノールに溶解する。室温に冷し、室温で
３時間攪拌しそして沈殿する固体を吸引濾過する。メタノールおよび第三ブチル
メチルエーテルで洗浄し、３５℃で１０ｍｂａｒで乾燥する。９９．８％の（６
Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する無色の４．４３ｇ（７．６４ｍｍｏ
ｌ）の結晶質テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−トルエンスルホナートが得ら
れる。
【００７３】 実施例Ｂ３： （６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１− スルホナートの単離および濃縮 実施例Ａ５の所で得られた溶液を室温に冷しそして夜通し攪拌する。析出する
固体を吸引濾過し、そして３０℃、１０ｍｂａｒで乾燥する。６２．７％の（６
Ｓ，αＳ）−ジアステレオマー割合を有する０．３４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ナフタリン−１−スルホナートが得られる
。
【００７４】 実施例Ｂ４： テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートを加水分解す ることによって（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナー トの製造 実施例Ｂ１ａに従って得られる０．５５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンスルホナートおよび０．３２ｇ（３．０２ｍ
ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを酸素の排除下に４ｍＬの水に溶解する。８５℃に加
熱し、３０分後にｐＨ値を３７％濃度塩酸でｐＨ＝７．５に調整する。７５℃で
０．２ｇのベンゼンスルホン酸を０．６ｍＬの水に添加し、次いでｐＨ値を３７
％濃度塩酸でｐＨ＝０．８に調整する。この溶液を室温に冷し、更に３時間攪拌
する。生成物を吸引濾過し、そして乾燥室で３０℃、２０ｍｂａｒで４日に渡っ
て乾燥する。８．４ｇのテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナート（１３．９２
ｍｍｏｌ、理論値の８８％）が得られる。
【００７５】 テトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートのジアステレオマー比（６Ｓ，αＳ
）：（６Ｒ，αＳ）は９９：１である。
【００７６】 このテトラヒドロ葉酸−ベンゼンスルホナートの性質はヨーロッパ特許（Ｂ１
）第０，４９５，２０４号明細書に記載された生成物のそれと一致する。
【００７７】 実施例Ｂ５ 濃縮された（６Ｓ，αＳ）−テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼ ンスルホナートの単離 実施例Ｂ１ｃからの母液を１／４の容量に濃縮する。０℃に冷却し、ジアステ
レオマー純粋の（６Ｓ，αＳ）テトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼンス
ルホナートをシード添加しそして（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）＝９７：３の
ジアステレオマー比を有する１．５ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベ
ンゼンスルホナートを吸引濾過により濾別する。母液を乾燥するまで濃縮する。
油状残留物を２００ｍＬのジエチルエーテルと混合しそして０℃で２時間乾燥す
る。沈殿する固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして３０℃で２０
ｍｂａｒで乾燥する。８０：２０の（６Ｓ，αＳ）：（６Ｒ，αＳ）−ジアステ
レオマー比を有する１４．８ｇのテトラヒドロ葉酸ジメチルエステル−ベンゼン
スルホナートが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸
    エステル塩および−テトラヒドロ葉酸を製造および濃縮する方法において、テト
    ラヒドロ葉酸エステルと芳香族スルホン酸との付加塩のジアステレオマーの等モ
    ルのまたは濃縮された混合物を有機溶剤中で製造するかまたは溶解し、次いで少
    なくとも１度結晶化処理し、次にその結晶を場合によっては（６Ｓ，αＳ）−ま
    たは（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸に加水分解し、これらを遊離の酸として
    結晶化するかまたは塩の状態で単離することを特徴とする、上記方法。
  2. 【請求項２】 テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩が、（６Ｓ，αＳ）−、
    （６Ｓ，αＲ）−、（６Ｒ，αＳ）−および（６Ｒ，αＲ）−ジアステレオマー
    を含む式III 【化１】 ［式中、Ｒ1 またはＲ2 が水素原子であり、そしてＲ1 またはＲ2 の一つまたは Ｒ1 およびＲ2 の両方が互いに無関係に一価の炭化水素基、または−Ｏ−、− Ｓ−および−Ｎ−の群から選択されるヘテロ原子を持つ、Ｃ−原子を介して結 合するヘテロ炭化水素残基であり、 ＨＡは芳香族スルホン酸であり、 そしてｘは１〜６の整数であるかまたは０〜６の分数を意味する。］ で表される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基を意味する請求項
    ２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 およびＲ2 がメチル基である請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式III 中のｘが１または２の整数または０．５〜２の分数で
    ある請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 芳香族スルホン酸が式IV Ｒ3 −ＳＯ3 Ｈ （IV） ［式中、Ｒ3 は非置換のフェニル基であるか、またはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、 Ｃ1 〜Ｃ4 −ハロゲン化アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ基で置換さ れたフェニル基である］ で表される請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 芳香族スルホン酸がベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエン
    スルホン酸である請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 式III の化合物においてＲ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基
    であり、ｘが１または２であるかまたは０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフ
    ェニルスルホン酸、トルイルスルホン酸、フッ化−、塩化−またはトリフルオロ
    メチルフェニルスルホン酸を意味する請求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式III の化合物においてＲ1 およびＲ2 がそれぞれメチル基
    であり、ｘが１または２であるかまたは０．５〜２の分数でありそしてＨＡがフ
    ェニル−またはｐ−トルイルスルホン酸を意味する請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 混合物が（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−ジアス
    テレオマーをそれぞれ少なくとも５重量％の割合で含有する請求項１に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 有機溶剤が極性有機溶剤であり、１Ｌの溶剤当り少なくと
    も１ｇのテトラヒドロ葉酸エステルの付加塩を沸点で溶解する請求項１に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 アルコールまたはアルコールと少なくとも１種類の他の溶
    剤との混合物を使用する請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 テトラヒドロ葉酸エステルの付加塩と芳香族スルホン酸と
    のジアテレオマーの等モルのまたは濃縮混合物を溶剤中で混合し、次いでこの混
    合物をテトラヒドロ葉酸と芳香族スルホン酸との付加塩を溶解するために加熱し
    、その後にその溶液を冷却し、その際に（６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）
    −ジアステレオマーを結晶化するかまたは両方のジアステレオマーを結晶化し、
    そしてこれらを濾過によって分離する、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 葉酸エステルの水素化または葉酸エステルと芳香族スルホ
    ン酸との付加塩の水素化またはエステル化条件下でスルホン酸の存在下での葉酸
    の水素化で得られる反応溶液を相応する条件のもとで使用する、請求項１に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 （６Ｓ，αＳ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉
    酸エステルスルホナートまたはそれらの混合物を塩基の使用によって（６Ｓ，α
    Ｓ）−または（６Ｓ，αＲ）−テトラヒドロ葉酸またはその混合物に水素化する
    請求項１に記載の方法。
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