CN85105079A

CN85105079A - 二氢黄酮衍生物的制备

Info

Publication number: CN85105079A
Application number: CN85105079.4A
Authority: CN
Inventors: 格里克·罗尔夫; 瓦利格·赫尔穆特; 丁格尔戴因·埃尔韦拉
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1984-08-28
Filing date: 1985-07-03
Publication date: 1987-01-28
Also published as: CN1012644B

Abstract

新的二氢黄酮衍生物(式I)、其磷酸酯及其盐有抗应变作用，式中Ar¹和Ar²各自为非取代或单至三取代苯基，其取代基为羟基、烷基、烷氧基、酰氨基、卤素羧烷基和/或羧基硝烷基/或次甲二氧基取代的羧烷基，烷基、烷氧基、酰基各自有1-7碳原子，当Ar¹和Ar²中有一是取代苯基时，则羟基在6-位。式I磷酸酯及其与氨基糖抗菌素的盐性极稳定并有优越的释放动力学性质。

Description

本发明涉及新的二氢黄酮衍生物如式Ⅰ所示

其中Ar¹和Ar²各为苯基，它可以是未被取代的或单取代至三取代的，取代基为OH，烷基，烷氧基，酰氨基，囟素，Coo烷基和/或NO₂，和/或被一次甲二氧基取代的，烷基，烷氧基和酰基各有1-7个碳原子，如果基团Ar¹和Ar²至少有一个是取代苯基则HO基仅能在6-位，以及它们的磷酸酯（“I-磷酸酯”）和这些化合物的盐类。

本发明基于寻找具有价值性质的新化合物，特别是能用来制备药物的化合物的目的。

发现式Ⅰ的化合物和它们的磷酸酯及这些化合物的盐具有可贵的药理性质。例如，它们显示有抗变应性的作用，并且能够用，如大鼠静脉注射，来证实。证实这种作用的常用方法描述在，例如，欧洲专利申请0，056，475所引用的文献中。

特别是，某些I-磷酸酯的微溶性盐很是重要的，即是那些从氨基糖抗菌素衍生物的盐。这些盐也显示抗菌效用，但特色为活性化合物缓慢释放。

氨基糖甙抗菌素的黄酮类磷酸盐具有相似性质的已在德国公开公报3，206，725中提及。然而，在这德国公开公报中没有一点是与本发明的I-磷酸酯的特别有利的盐相关联的，它是以显著的稳定性及释放有利的释放动力学而著称。此外，它含有一种酸性成分，这种成分较参考材料中所描述的并指为特别优选的橙皮甙磷酸酯能较精确地规定。

式I化合物，它们的磷酸酯和这些化合物的盐能在医疗和兽医学中作为药用有效的化合物。二氢黄酮I本身和I-磷酸酯也可作为中间产物，特别是用来制备所述的盐酸类。

在式Ⅰ中，基团Ar¹和Ar²最好是相同的，然而，也可以是彼此不同的。最好的是单取代苯基，最好在对-位，但亦可在邻-位或间-位;然而，它们亦能是未取代苯基及二取代苯基，最好在3，4-位，位亦在2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，或3，5-位，或是三取代的，最好在3，4，5-位，但亦在2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-或2，4，6-位。

在基团Ar¹和Ar²上的烷基，烷氧基和酰基各有1-7，最好是各为1-4，特别是1或2个，碳原子。

在基团Ar¹和Ar²中特别优选的烷基是甲基和乙基，也还有丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，还有戊基，异戊基（即3-甲丁基），己基，异己基（即4-甲戊基）和庚基;特别优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基，也还有丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，还有戊氧基，异戊氧基（即3-甲丁氧基），己氧基，异己氧基（即4-甲戊氧基）和庚氧基，特别优选的酰氨基是甲酰氨基和乙酰氨基，也还有丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基以及还有戊酰氨基，异戊酰氨基，三甲基乙酰氨基，己酰氨基，叔-丁乙酰氨基和庚酰氨基。卤素最好是Cl，还有F，Br或I;COO烷基最好是甲氧羰基或乙氧羰基，也还有丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，还有仲-丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基或庚氧羰基。

尤其是，Ar¹和/或Ar²最好是对-甲氧苯基，也还有苯基，邻-，间-或对-羟苯基，邻-，间-，或对-甲苯基，邻-，间-，或对乙苯基，邻-，间-或对-丙苯基，邻-，间-，或对-异丙苯基、邻-甲氧苯基或间-甲氧苯基，邻-，间-或对-乙氧苯基，邻-，间-，或对-甲酰氨基苯基，邻-，间-，或对-乙酰氨基苯基，邻-，间-，或对-氟代苯基，邻-，间-，或对-氯代苯基，邻-，间-，或对-溴代苯基，邻-，间-，或对-碘代苯基，邻-，间-或对-甲氧羰基苯基，邻-，间-或对-乙氧羰基苯基，邻-，间-或对-硝基萘苯基，2，3-次甲二氧基苯基或3，4-次甲二氧基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，或3，5-，二甲氧基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-者或3，5-二氯苯基，3，4，5-三甲氧苯基，3-羟-4-甲氧苯基或3-甲氧-4-羟苯基。

式Ⅰ中羟基最好在6-位，但它亦可以在5-，7-或8-位。

按此，本发明特别涉及式Ⅰ的一些化合物及它们的磷酸酯和这些化合物的盐，其中至少所述基团之一具有上面提到的一个优选的含义和/或处在一个指明为优选的位置上。一些化合物的优选基团可以用与式Ⅰ相应的下述部分式Ⅰa至Ⅰ_L来表示，其中一些没有详细指明的基团具有在式Ⅰ中所示的含义，但其中：

在IaAr¹是苯基或为单取代苯基，取代基为OH，烷基，烷氧基或酰氨基（各有1-4碳原子），F，Cl，Br，I，烷基为含有1-4碳原子的COO烷基，NO₂或次甲二氧基，或为双取代苯基，取代基为有1-4碳原子的烷氧基，或Cl;或被烷氧基三取代者。

在IbAr¹是苯基，异丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧基苯基;

在Ic Ar¹为苯基或甲氧苯基;

在Id Ar¹为对-甲氧苯基;

在Ie Ar²为苯基或单取代苯基，取代基为OH，各有1-4个碳原子的烷基，烷氧基或酰氨基，F，Cl，Br，I，烷基含有1-4碳原子的Coo烷基，NO₂或次甲二氧基，或为被具有1-4碳原子的烷氧基或Cl或所双取代的，或者为烷氧基三取代的。

在If Ar²为苯基，异丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧苯基;

在Ig Ar²为苯基或甲氧苯基;

在Ih Ar²是对-甲氧苯基;

在Ii Ar¹和Ar²各为苯基或单取代苯基，取代基为OH，各有1-4碳原子的烷基，烷氧基或酰氨基，F，Cl，Br，I，烷基含有1-4碳原子的Coo烷基，NO₂或次甲二氧基，或为有1-4碳原子的烷氧基或氯双取代的苯基，或为烷氧基三取代者。

在Ij Ar¹和Ar²各为苯基，异丙苯基，甲氧苯基，乙酰氨基苯基，氯苯基，二氯苯基或三甲氧苯基;和

在Ik Ar¹和Ar²各为苯基或甲氧苯基。在I_L中Ar¹和Ar²各为-对甲氧苯基。

特别优选的化合物是那些为式Iaa至Ika者，它们与式Ia至Ik相应，但其中Ar¹和Ar²，也还有式Iab至Ilb和Iaab至Ikab的化合物，它们与式Ia至I_L和Iaa至Ika相应，但其中HO基处于二氢黄酮系统的6-位。

式Ia至Ik，Iaa至Ika，Iab至Ilb和Iaab至Ikab的化合物的磷酸酯，这些化合物的盐，特别是与氨基糖甙抗菌素的盐也是特别优选的。

式Ⅰ化合物，它们的磷酸盐和这些化合物的盐可以是顺式构型，也可以是反式构型。反式构型是优选的。除非有任何相反情况在下面指明，所指化合物通常是反式异构体。然而，顺式异构体也包括在按本发明所示的通式化合物中;它们可以从反式异构体用光照（方法见有机化学杂志35，2286（1970）得到。按本发明所示的通式化合物也包括异构体的混合物。

本发明亦涉及按权利要求1的式Ⅰ二氢黄酮衍生物的制备过程，其特征在于将式Ⅱ的二氢黄酮

其中Ar¹具有式Ⅰ所示的含义与式Ⅳ的醛反应，

其中Ar²具有式Ⅰ所示的含义;或者是一个或Ⅳ的查耳酮

其中Ar²具有式Ⅰ所示的含义，与式Ⅴ的醛反应

其中Ar¹具有式Ⅰ所示的含义，和/或一个式Ⅰ的羟基二氢黄酮用一种磷酸化试剂处理得相应的磷酸酯，和/或式Ⅰ的化合物用碱处理较变成它的一种盐。

再者，式Ⅰ的化合物是用本身是已知的方法制备的，诸如在文献中所描述的标准著作的例子有，如荷本一维尔的“有机化学方法”，乔治塞默出版，斯图加特;或“有机反应’约翰威来及其子公司，纽约。尤其那些已知的并且对所述反应适宜的反应条件。在这方面也可能用一些本身亦为已知的变异方法，在这儿就不详细提及了。

如果需要，起始原料也能够在原地生成，方式是它们不从反应混合物中分离出来，而立即进一步反应得式Ⅰ化合物。

这样，式Ⅰ化合物的优选制备法是将式Ⅵ的二羟苯乙酮

与式Ⅲ或Ⅴ的醛反应，在进程中二氢黄酯酮Ⅱ和/或查耳酮Ⅵ作为中间物生成，但不经分离，特别是，式Ⅰ化合物中Ar¹是Ar²，和Iaa至Ika的化合物用这一方法，能很方便地得到。

式Ⅱ和至Ⅵ的起始原料绝大部分是已知的（见例如，美国专利说明书3，450，717），如果它们是未知的，则能用那些本身是已知的方法来制备。这样式Ⅱ或Ⅳ的起始原料能从二羟苯乙酮（式Ⅵ）与式Ⅴ或Ⅲ的醛反应作用来得到。

尤其是，Ⅱ与Ⅲ，Ⅳ与Ⅴ或Ⅵ与Ⅲ或Ⅴ的反应是在惰性溶剂存在或不存在下进行，这种溶剂有，例如醇类像甲醇，乙醇或异丙醇，醚类像四氢呋喃或二噁烷，酯像乙酸乙酯，或在这些溶剂的彼此混合和/或水的混合液中，反应温度在约0℃至150℃，最好是15至100℃。

即使不是绝对必需的，也最好是将反应在酸或碱催化剂存在下进行，催化剂例如，矿酸像盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸，有机磺酸如甲磺酸或对-甲苯磺酸，碱金属氢氧化物如NaOH或KOH，氨化物如NaNH₄氢化物如NaH或胺像哌啶，三乙胺或吡啶。在个别例子中，也可用过量的催化剂作为溶剂。

I磷酸酯最好是将式Ⅰ的羟基二氢黄酮用磷酸化试剂处理来得到。如果在起始原料I中基团Ar¹和/或Ar²上带有一个或多个OH基，它们也能被磷酸化，这样相应的I-二磷酸酯，I-三磷酸酯等等就能得到。

除了游离的磷酸，磷酸化试剂，首先有焦磷酸，多磷酸，五氧化磷，氯化氧磷，单氯磷酸（一种正磷酸和氯化氧磷的混合物），磷酸单苄酯，磷酸二苄酯氯化物，磷酸单一（2-氰乙基酯）和磷酸二酰吗啉-氯化物。

对式Ⅰ羟基二氢黄酮的磷酸化是在存在或不存在附加溶剂下进行的。适宜的溶剂是，（如果在反应中有酸，如氯化氰，裂去）最好是有机碱，如吡啶，三乙胺，喹啉，二甲苯胺或二乙苯胺。在其它情况下或附加地，可能用惰性有机溶剂，诸如，二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，三氯乙烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，苯，甲苯，二甲苯四氢萘或乙腈。也可以用上述碱和/或溶剂的混合液。反应亦可在过量的磷酸化试剂中进行。反应温度在-80℃至+200℃，最好是-10℃至+100℃。

通常可用荷本-维尔1册，X11/2卷143～210页（1964）一书中所描述的过程来制备I-磷酸酯及它们的盐。

在制备式Ⅰ化合物及它们的羧酸酯时，可以形成带有保护基的中间产物。这些保护基可以水解或氢解除去。特别是，保护了的羟基能用碱水解或谨慎地酸水解使羟基游离。这种类型的保护羟基可能来源于黄酮那一部分，但最可能是来自酯化反应中的磷酸成分。例如，如用磷酸单一（2-氰乙基酯），磷酸二苯基酯-氯化物或磷酸二酰吗啉-氯化物来进行酯化，生成的磷酸二酯或三酯或单酯-二酰胺可以用，例如碱金属氢氧化物或氢氧化铵溶液或碱性的或酸性的离子交换树脂裂去从而得到所需的黄酮磷酸酯。

保护基，最好是在磷酸酯中的苄基，能用氢解裂去，例如催化氢化，最好在温和的条件下，例如用钯催化剂，诸如钯炭，钯碳酸钙或碳酸锶，在室温和常压，在吸收了计算量的氢以后最好就停止氢化。

式Ⅰ的羟基二氢黄酮和它们的磷酸酯用碱处理就能转成相应的盐。适宜的盐是羟基二氢黄酮的酚盐，但首要的是I-磷酸酯的盐。优选的是生理上可接受的盐。通常，盐在室温制备，所用溶剂特别是水，醇类，诸如甲醇或乙醇，水与醇或用来形成盐的碱的混合液。最为适宜的碱是碱和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或醇盐，还有相应的铵化合物，最好是氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠和乙醇钠，异丙醇或叔丁醇钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，甲醇钾，乙醇钾，异丙醇或叔丁醇钾，氢氧化钙，碳酸钙，碳酸氢钙，甲醇钙，乙醇钙，异丙醇或叔丁醇钙，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸氢镁，甲醇镁，乙醇镁，异丙醇或叔-丁醇镁，还有氢氧化铵，碳酸铵或碳酸氢铵以及取代的氢氧化铵，及其碳酸盐或碳酸氢盐。

然而，I-磷酸酯与氨基糖抗菌素的盐，具有特殊的重要性。

适宜的氨基糖抗菌素是那些含有一个2-脱氧链霉胺单位的，尤其是，氨丁卡霉素，双脱氧卡那霉素，庆大霉素，新霉素，巴龙霉素，相模湾霉素，紫苏霉素，链霉素，妥布霉素是特别优选的，随后的也是优选的，如别霉素，友菌素，阿泊拉霉素，卡那霉素B₂，倍他霉素，丁酰苷菌素，越霉素，扁枝衣霉素，鲥霉素，弗来巴霉素（flamlamycin），福地霉素A和B。新霉素B，引地霉素，匀霉素，杂霉素，潮霉素，卡那霉素类，春雷霉素，青紫霉素，米诺塞美浓霉素，筋霉素，N-乙基紫苏霉素，小小菌霉素（minosaminomycins），瞟呤霉素A，核糖霉素，龟裂杀菌素，停留霉素，瑞斯托霉素（ristosamin），希尔多霉素（sindomycin）sorbistin放线状观素，链丝菌素，衣霉素和春霉素，以及它们的对映体和衍生物假如它们是碱性的。

因为这些菌素中的几个，例如庆大霉素，已知并非单一的物质，而是表示混合物（例如庆大霉素是化合物庆大霉素C1，庆大霉素C2和庆大霉素Cla的混合物），在个别例子中I-磷酸酯的盐也就并非是单一物质，而是混合物。由于许多提及的抗菌素，例如所有的庆大霉素，具有数个碱性氮原子，又因在另一方面，I-磷酸酯是多价酸，也有可能生成酸性，中性和/或碱性的盐。所有这些可能的盐和相互间的混合物都包括在“式Ⅰ二氢黄酮磷酸酯与氨基糖抗菌素的盐”这一定义中。

中性严和含有后者的混合物是优选的，例如在庆大霉素盐的例子中，一克分子庆大霉素，和3至5特别是4克分子I-磷酸酯组成的盐（混合物）是最为优选的，特别是由一克分子庆大霉素和约4克分子3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯组成的盐，在下面用“G”来表示该盐。盐中的未被抗菌素中氨基中和的酸性质子可以游离（酸）形式存在，并且可用钠离子或其它生理上可接受的离子中和。

I-磷酸酯与氨基糖甙抗菌素的盐可用本身已知的方式制备，例如将水溶性的抗菌素盐（例如硫酸庆大霉素）的水溶液，与I-磷酸酯或它的一个水溶性盐（例如二钠盐）的水溶液合并，最好在室温在PH值为4和8时搅拌。也可以加一种有机溶剂，例如醇像甲醇来增加溶解度。生成的抗菌素盐微溶于水，可以过滤得到，再用水洗并干燥。

式Ⅰ化合物和它们的磷酸酯能具有一个或多个不对称中心，由此，制备时能得到其消旋体，或者如应用的起始原料为光学活性的，则产品亦为光学活性的。如化合物有两个或多个不对称中心，通常在合成时得到消旋体的混合物，从混合物中单个消旋冉体能分离得纯品，例如可所从惰性溶剂重结晶得到。所得的消旋体，如果需要，可以用本身已知的机械或化学方法析分得它们的光活对映体。最好是将消旋体与一种光活析分剂作用生成其非对映异构体。适宜的析分剂，特别用于I-磷酸酯的光学活性碱，例如奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，马钱子碱，二氢松香胺，士的宁，吗啡，或I-苯乙胺的D-和L-型，茴香胺或

胺，或者用碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸以及它们的酯。各种形式的非对映异构体可用本身已知的方式分开，例如分步结晶法，这样光学活性的式Ⅰ化合物或其磷酸酯按本身已知的方法从其非对映异构体中释出。

本发明亦涉及应用式Ⅰ化合物，它们的磷酸酯和这些化合物的盐，首先是提到的与氨基糖抗菌素的盐。用于制备药物配方，特别用一种非化学的途径。这可以将它们与至少一种固体，液体或半一液体的赋形剂或辅助剂一起成为一种适宜的剂量形式来实现，如果适宜还可以与一种或多种的活性化合物结合。

本发明亦涉及药物配方，它含有至少一种式Ⅰ的化合物和/或其磷酸酯和/或这些化合物中某一个的生理上可接受的盐。

这些配方能用作人用的或兽用的药物。适宜的赋形剂是一些有机或无机物它们适用于肠道（例如口服）和肠道外应用或局部使用并且不和新化合物反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙烯二醇，甘油二乙酸酯，明胶，碳水化物，诸如乳糖或淀粉，硬酯酸镁，滑石或凡士林。片剂，色衣片，胶囊，糖浆，酏剂或滴剂特别用于口服，栓剂用于直肠应用，溶液，悬浮剂，乳剂或植入片用于肠道外应用，油膏，霜或粉剂可局部使用。植入片，如用硅酮橡胶，磷酸三钙或胶原作基底的适用于治疗。如骨感染，是特别重要的，尤其是对所提到的抗菌素盐而言。抗菌素可以植入片持续释放出来，因此抗菌素可在植入片的邻近在长的持续时期内维持有效的水准。纤维蛋白一抗菌素凝胶如已在德国公开说明书3，206，725中所描述的，也适宜用于治疗。这些新的化合物也可以冷冻冻干燥，生成的冷冻干燥物可用作，例如，制备注射用配方。所表明的配方可以灭菌并且/或能含有辅助剂，诸如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或润滑剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物，颜料内调料和/或芳香物。如果要需要，它们还可以含有一种或多种另外的活性化合物，含有I磷酸酯抗菌素盐的配方，例如，还可以附加地含同样的或别的抗菌素的迅速溶解性盐以使除了由I-磷酸酯盐产生的储存效果外再得到系统的作用。

本发明也涉及式Ⅰ化合物，它们的磷酸酯和/或这些化学物的生理上可接受盐在与疾病斗争中的用途，特别用于变态反应和/或细菌感染，以及它们在治疗人类或动物的用途。

在这方面，按本发明中的物质通常其服用法都与已知的，商业上可得的抗变应性或解支气管/止喘药，例如色甘酸或其盐，或抗菌素相类似，最好剂量在约5至1000毫克，特别在10和500毫克间，每剂量单位（在抗菌素盐的情况下则与抗菌素活性化合物有关）。然而，对每一特定病人的剂量则由很广泛的种种因素来定，例如，所用特定化合物的效力，病人年龄，体重，一般健康状况和性别，以及饮食，服用时间和方式，排泄率，合并用药以及采用该治疗的特定疾病的严重性，局部用药是优选的。

在先前和随后的文章中温度引用，摄氏度。IR＝其溴化钾片的红外光谱的吸收峰。

实施例1

在-15.2克，5-二羟苯乙酮和27.2克茴香醛在1.500毫升乙醇的溶液中，搅拌，通入HCl4小时，3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮沉淀出，熔点199-201°。6-羟-4′-甲氧二氢黄酮和2，5-二羟-对-甲氧亚苄基苯乙酮作为中间体生成。

下列化合物可用相应的醛用相似的方法得到。

3-邻-羟亚苄基-6，2′-二羟二氢黄酮

3-间-羟亚苄基-6，3′-二羟二氢黄酮

3-对-羟亚苄基-6，4′-二羟二氢黄酮

3-对-甲基亚苄基-6-羟-4′-甲基二氢黄酮

3-对-乙亚苄基-6-羟-4′-乙基二氢黄酮

3-对-异丙亚苄基-6-羟-4′-异丙基二氢黄酮，熔点178-180°

3-邻-甲氧亚苄基-6-羟-2′-甲氧二氢黄酮

3-间-甲氧亚苄基-6-羟-3′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-5-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-7-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-8-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3，4-二甲氧亚苄基）-6-羟-3′4′-二甲氧二氢黄酮

3-（3，4，5-三甲氧亚苄基）-6-羟-3′，4′，5′-三甲二氢黄酮，熔点168-170°。

3-对-乙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-乙酰氨基二氢黄酮，熔点205°

3-对-氟亚苄基-6-羟-4′-氟二氢黄酮。

3-对-氯亚苄基-6-羟-4′-氯二氢黄酮。

3-（3，4-二氯亚苄基）-6-羟-3′，4′-二氯二氢黄酮，熔点228-230°

3-对-溴亚苄基-6-羟-4′-溴二氢黄酮

3-对-碘亚苄基-6-羟-4′-碘二氢黄酮

3-对-甲氧羰基亚苄基-6-羟-4′-甲氧羰基二氢黄酮（甲醇作为溶剂）

3-对-乙氧羰基亚苄基-6-羟-4′-乙氧羰基二氢黄酮

3-邻-硝基亚苄基-6-羟-2′-硝基二氢黄酮

3-间-硝基亚苄基-6-羟-3′-硝基二氢黄酮

3-对-硝基亚苄基-6-羟-4′-硝基二氢黄酮

3-（3，4-次甲二氧基亚苄基）-6-羟-3′，4′-次亚二氧基二氢黄酮。

实施例2

27克6-羟-4′-甲氧二氢黄酮和13.6克茴香醛反应在1.400毫升乙醇的热溶液用HCl饱和，放置3小时使冷却，用水析出得3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮，熔点199-201°。

实例1所示化合物亦能类似地从相应的6-羟二氢黄酮和相应的醛得到。

下列化合物亦能类似地制得：

3-亚苄基-5-羟二氢黄酮

3-亚苄基-7-羟二氢黄酮

3-亚苄基-8-羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-5-羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-7-羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-8-羟二氢黄酮

3-亚苄基-5-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-亚苄基-7-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-亚苄基-8-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-邻-羟亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-间-羟亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-羟亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（2，4-二羟亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3-甲氧-4-羟亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-0-甲亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-间-甲亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-异丙亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-庚基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-邻-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-间-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-乙氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-庚氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3，4-二甲氧亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3，4，5-三甲氧亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-邻-乙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-间-乙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-乙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-丙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-丁酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-庚酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-苯酰氨基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-氟亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-氯亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3，4-二氯亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-溴亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-碘亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧羰基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-乙氧羰基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-邻-硝基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-间-硝基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-对-硝基亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

3-（3，4-次甲二氧基亚苄基）-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮

实施例3

2.7克2.5-二羟-对-甲氧亚苄基苯乙酮，1.36克茴香醛和5毫升哌啶的混合物在100°加热一小时，冷却，加水。3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮沉淀出;熔点199-201°

下列化合物可用相应的醛类似地得到：

3-对-甲氧亚苄基-6-羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6，2′-二羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6，3′-二羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6，4′-二羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6，3′，4′-三羟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6，4′-二羟-3′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-2′-甲基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′-甲基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苯基-6-羟-4′-甲基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-异丙基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-庚基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-2′-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3-甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-乙氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-庚氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′，4′-二甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′，4′，5′-三甲氧二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-2′-乙酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′-乙酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-乙酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-丙酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-丁酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-庚酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-苯酰氨基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-氟二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-氯二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′，4′-二氯二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-溴二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-碘二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧羰基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-乙氧羰基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-2′-硝基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′-硝基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-硝基二氢黄酮

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-3′，4′-次甲二氧基二氢黄酮

实施例4

38.8克3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮在300毫升吡啶中的溶液在10°～15°搅拌，滴加至100毫升POCl在500毫升吡啶的溶液中，混合物在20°再搅拌两小时，然后倾入7立升稀盐酸中，溶液浓缩并用水和乙酸乙酯处理，有机萃取液中再加入水，混合液的PH用NaOH调整到6，蒸发得3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯的二钠盐。

核磁共振光谱（二甲基亚砜十三氟乙酸（重氮））：3.73（s），3.81（s），6.7（s），6.9-7（m）和8.01（s）ppm（s＝单峰，m＝多峰）。

下列化合物可类似地得到：

3-亚苄基-6-羟二氢黄酮-6-磷酸酯，熔点90～92°。

3-对-异丙亚苄基-6-羟-4′-异丙二氢黄酮-6-磷酸酯

3-（3，4，5，-三甲氧亚苄基）-6-羟-3′，4′，5′-三甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯，熔点153-155°

3-对-乙酰氨基亚苄基-6-羟-4′-乙酰氨基二氢黄酮-6-磷酸酯

3-（3，4-二氯亚苄基）-6-羟-3′，4′-二氯二氢黄酮-6-磷酸酯，熔点128-130°

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯

3-亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯，和在实例1至3所提到的其余3-亚苄基二氢黄酮的磷酸酯。

实施例5

20毫升14克磷酸二苄酯氯化物在乙醚中的溶液在-25°加入到3.88克3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮在40毫升吡啶的溶液中，混合物在-25°搅拌一小时并在-5°放置16小时。混合物倾于冰块上，用盐酸酸化至PH4并用乙醚提取，提取液用无水硫酸钠干燥。从乙醚溶液得到的残留物溶于200毫升甲醇在20°加0.3克强度为10%的钯/炭，压力为1巴下氢化，直至不再吸氢为止。催化剂过滤除去，滤液蒸发得3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯。

实施例6

3.88克3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′甲氧二氢黄酮，34克苄基磷酸酯氯化物，19克二甲基甲酰胺和150毫升吡啶的混合物在20°搅拌2小时，再加在20°放置16小时，然后用实例5的类似法操作，可得同一产物。

实施例7

2毫升无水磷酸，17毫升乙腈和5毫升三乙胺的混合液冷却至-20°，加入3.6毫升氯甲酸乙酯在4毫升乙腈中的溶液，混合物搅拌15分钟。搅拌加入3.88克3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮在12毫升乙腈中的溶液和4.8毫升三乙胺，等气体逸出停止后混合物再加热回流一小时，按实例5类似地操作得同一产物。

实施例8

由9.4克POCl

和10.2克强度为85%H₃PO₄作用所得到的单氯代磷酸的乙醚溶液，在-10°加入到3.88克3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮在20毫升吡啶的溶液中。放置15小时后，混合物用实例5的类似的操作，得同一产物。

实施例9

17.6庆大霉素硫酸盐在200毫升水中的溶液，搅拌加入到，按实例4制备的，3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮6-磷酸酯的二钠盐溶液中。所得的盐其近似组成为1×庆大霉素，4×3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯（“G”）滤出并干燥。IR：1615，1520，1490，1270，1190，1180，1040cm^-1。

其他在实例4中所提到的磷酸酯的庆大霉素盐也能类似地得到，例如3-亚苄基-6-羟-二氢黄酮-6-磷酸酯的盐IR：1670，1620，1490，1070，980，920cm^-1;和3-（3，4，5-三甲氧基亚苄基-6-羟-3′，4′，5′-三甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯的盐，IR：1590，1510，1490，1250，1135cm

实施例10

3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯的下列盐类，是与实例9相类似地，即从计算量的相应抗菌素的硫酸盐与该化合物的二钠盐得到。

a）与新霉素;

b）与巴龙霉素;

c）与紫苏霉素;

d）与氨丁卡霉素;

e）与妥布霉素;

f）与双脱氧卡那霉素;

g）与链霉素。

下面的例子涉及含本发明化合物的药物配方：

实施例A 片剂

1公斤3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯的单钠盐，4公斤乳糖，1.2公斤马铃薯淀粉，0.2公斤滑石和0.1公斤硬脂镁的混合物，按通常的方法压成片剂并使每片含活性化合物50毫升。

实施例B 包衣片剂

片剂与实例A类似地压成，然后用通常的方式包衣，包衣由蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍胶，颜料组成。

实施例C 胶囊

10公斤“G”按通常的方式装填于硬胶束中，使每胶囊所含活性物质相当于庆大霉素碱基165毫克。

实例D 安瓿

1公斤“G”粉碎成极细的微粒并悬浮于30升芝麻油中，悬浮液装填入安瓿，并在无菌情况下封口。每安所含活性物质相当于10（40，80或120）毫克庆大霉素碱基。

实施例E 植入片

1.05克粉碎成微粒的“G”（相当于0.2克庆大霉素）与8.5克硅酮橡胶单体（医用级Silastic 382，杜、可宁），加入2滴聚合催化剂，再重新进行混合，将混合物成型为圆盘片直径20毫米厚度为1毫米。每圆盘片含庆大霉素碱基6毫克。

实施例F 纤维蛋白-抗菌素凝胶

纤维蛋白酶（商业制品）4NIH单位溶解于1毫升抑肽酶/氯化钙（商业制品，3，000KIu/毫升抑肽酶在40毫克分子/升氯化钙中）溶液中，溶液加温至37°，加入相当于20克庆大霉素碱基的“G”量，产物与同等量的预先加温37°的“纤维蛋白-谷朊”相混合（商业制品，从给血者血浆中冷冻沉淀制备，贮藏于-18°或更冷些，1毫升该溶液含平均为90毫克的纤维蛋白酶-可沉淀蛋白质，该溶液的总白蛋白量约为10%按重量计;在需要应用前约20-30分钟解冻）。混合物在不锈铜瓶（内直径6毫米，高10毫米）内固化。形成的圆柱形明胶自模子内取出。

实施例G 吸入胶囊

5公斤3-对-甲氧亚苄基-6-羟-4′甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯和5公斤乳糖混合，混合物装入填入胶囊按常用的方式使每一胶囊含50毫克活性物质。这种胶囊可用吸入器来应用。

Claims

1、式I二氢黄酮衍生物，其磷酸酯及其盐类的制备过程

其中Ar¹和Ar²各为非取代或单至三取代的苯基，其取代基为羟基、烷基、烷氧基、酰氨基、囟素、羧烷基和/或羧基硝烷基、和/或被次甲二氧基取代的羧烷基，其烷基、烷氧基和酰基各有1-7个碳原子、如Ar¹和Ar²中至少有一个是取代苯基，则羟基只能在6-位，其特征在于该过程是将式Ⅱ的二氢黄酮(其中Ar¹具有在式I中所述的意义)

与式Ⅲ的醛反应，

其中Ar²具有在式I中所指的意义，或者是将一个式Ⅳ的查耳酮(其中Ar²具有在式I中所指的含义)

与式Ⅴ的醛反应，其中Ar¹具有在式I中所指的含义

和/或式I的羟基二氢黄酮，用一个磷酸化试剂处理，转变成相应的磷酸酯，和/或式I化合物用碱处理将其转变成盐。

2、根据权利要求1所述的过程，其中所说的盐类是：a）式Ⅰ化合物磷酸酯与氨基糖抗菌素所成的盐。

b）3-对-甲氧亚苄基-6-羟基-4′-甲氧二氢黄酮-6-磷酸酯的庆大霉素盐。

3、制备药物配方的过程，其特征在于将式Ⅰ化合物和/或其磷酸酯和/或这些化合物的生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半固体的赋形剂或辅助剂一起，并且，如果适宜的话，与一种或多种其它化合物组合，制成适宜的剂型。