CN204165948U - 奥拉西坦样品杂质检测装置 - Google Patents

Abstract

奥拉西坦样品杂质检测装置，包括液相色谱仪、称重投放机、混合定量输液瓶、单组份定量输液瓶、气象色谱仪和奥拉西坦样品盛放器。所有称取均采用定量方式进行，称量准确性提高，误差减小，提高测量的准确性，避免人为因素导致的测量失误，能够定性定量分析，重复性好。本实用新型还具有结构简洁紧凑、制造成本低廉和使用简便的优点。

Description

奥拉西坦样品杂质检测装置

技术领域

本实用新型涉及一种杂质检测装置，确切地说是一种奥拉西坦样品杂质检测装置。

背景技术

奥拉西坦中有关物质的检测是检验药品是否合格的重要工作。目前，检验方法杂质方法非常单一，需要每一种杂质单独检验，过程复杂，容易遗漏。由于各种试剂需要现调配，各种调配均为人工操作，称取量误差较大，导致最终检测结果可信度较低。

实用新型内容

为克服上述现有技术中的不足，本实用新型是提供一种奥拉西坦样品杂质检测装置，能够定性定量分析，结果精确度高。

本实用新型为实现上述目的，通过以下技术方案实现：奥拉西坦样品杂质检测装置，包括液相色谱仪、称重投放机、混合定量输液瓶、单组份定量输液瓶、气象色谱仪和奥拉西坦样品盛放器，称重投放机由4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机、4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机、第一奥拉西坦样品称重投放机、第二奥拉西坦样品称重投放机、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机、甘氨酸酐称重投放机、奥拉西坦酸称重投放机、脱羟基奥拉西坦称重投放机、，混合定量输液瓶由4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶、第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶、第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶、甘氨酸酐混合定量输液瓶、奥拉西坦酸混合定量输液瓶、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶、杂质对照品二次混合定量输液瓶、杂质对照品一次混合定量输液瓶、第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶、照品混合定量输液瓶组成，单组份定量输液瓶由空白溶剂单组份定量输液瓶、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶、乙腈-水流动相单组份定量输液瓶组成；液相色谱仪分别连接第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶的出料口、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶的出料口、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶的出料口、杂质对照品二次混合定量输液瓶的出料口；第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶的进料口分别连接第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶的出料口和乙腈-水流动相单组份定量输液瓶的出料口；乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶的进料口连接乙腈-水流动相单组份定量输液瓶的出料口；第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶的进料口分别连接第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口；杂质对照品二次混合定量输液瓶的进料口分别连接杂质对照品一次混合定量输液瓶的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口；第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶的进料口连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口；第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶的进料口分别连接第三奥拉西坦样品称重投放机的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、第二奥拉西坦样品称重投放机的出料口；第三奥拉西坦样品称重投放机的进料口连接奥拉西坦样品盛放器的出料口，第二奥拉西坦样品称重投放机的进料口连接奥拉西坦样品盛放器；杂质对照品一次混合定量输液瓶的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶的出料口、甘氨酸酐混合定量输液瓶的出料口、奥拉西坦酸混合定量输液瓶的出料口、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶的出料口；甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机的出料口；甘氨酸酐混合定量输液瓶的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、甘氨酸酐称重投放机的出料口；奥拉西坦酸混合定量输液瓶的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、奥拉西坦酸称重投放机的出料口；脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶的出料口、脱羟基奥拉西坦称重投放机的出料口；气象色谱仪分别连接杂质对照品混合定量输液瓶的出料口、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶的出料口；杂质对照品混合定量输液瓶的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶的出料口、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶的出料口；4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶的出料口；4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶的进料口分别连接4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶的出料口；第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶的第一奥拉西坦样品称重投放机的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶的出料口；第一奥拉西坦样品称重投放机的进料口连接奥拉西坦样品盛放器。

为了进一步实现本实用新型的目的，还可以采用以下技术方案：所述的称重投放机包括支架，支架上分别安装斜输送槽和称重仪，称重仪上安装支撑架，支撑架上固定安装放料桶，放料桶的开口向下，放料桶上设置电磁阀，放料桶的下端位于斜输送槽的上端，斜输送槽的下端为出料口。所述的混合定量输液瓶包括混合容量瓶，混合容量瓶上安装混合定量输送泵，混合容量瓶底部安装搅拌器，混合容量瓶的瓶口为进料口，混合定量输送泵输出端为出料口。所述的单组份定量输液瓶包括单组份容量瓶，单组份容量瓶上安装单组份定量输送泵，单组份容量瓶的瓶口为进料口，单组份定量输送泵的输出端为出料口。

本实用新型的优点是：所有称取均采用定量方式进行，称量准确性提高，误差减小，提高测量的准确性，避免人为因素导致的测量失误，能够定性定量分析，重复性好。本实用新型还具有结构简洁紧凑、制造成本低廉和使用简便的优点。

附图说明

图1是本实用新型的结构示意图；图2是图1中称重投放机和混合定量输液瓶的结构示意图；图3是图1中单组份定量输液瓶结构示意图。

附图标记：1液相色谱仪 21 4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机 22 4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机 23第一奥拉西坦样品称重投放机 24第二奥拉西坦样品称重投放机 25甘氨酰胺盐酸盐称重投放机 26甘氨酸酐称重投放机 27奥拉西坦酸称重投放机 28脱羟基奥拉西坦称重投放机 29第三奥拉西坦样品称重投放机 201支架 202称重仪 203电磁阀 204放料桶 205支撑架 206斜输送槽 3A4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶 3B 4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶 3C第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶 3D第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶 3E第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶 3F第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶 3G甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶 3H甘氨酸酐混合定量输液瓶 3I奥拉西坦酸混合定量输液瓶 3J脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶 3K杂质对照品二次混合定量输液瓶 3L杂质对照品一次混合定量输液瓶 3M第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶 3N杂质对照品混合定量输液瓶 301混合容量瓶 302搅拌器 303混合定量输送泵 41空白溶剂单组份定量输液瓶 42磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶 43乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶 44乙腈-水流动相单组份定量输液瓶 401单质容量瓶 402单质定量输送泵 5气象色谱仪 6奥拉西坦样品盛放器。

具体实施方式

奥拉西坦样品杂质检测装置，如图1所示，包括液相色谱仪1、称重投放机、混合定量输液瓶、单组份定量输液瓶、气象色谱仪5和奥拉西坦样品盛放器6，称重投放机由4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机21、4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机22、第一奥拉西坦样品称重投放机23、第二奥拉西坦样品称重投放机24、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机25、甘氨酸酐称重投放机26、奥拉西坦酸称重投放机27、脱羟基奥拉西坦称重投放机28、，混合定量输液瓶由4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶3A、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶3B、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶3C、第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶3D、第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶3E、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶3F、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶3G、甘氨酸酐混合定量输液瓶3H、奥拉西坦酸混合定量输液瓶3I、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶3J、杂质对照品二次混合定量输液瓶3K、杂质对照品一次混合定量输液瓶3L、第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶3M、照品混合定量输液瓶3N组成，单组份定量输液瓶由空白溶剂单组份定量输液瓶41、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶43、乙腈-水流动相单组份定量输液瓶44组成；液相色谱仪1分别连接第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶3M的出料口、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶43的出料口、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶3F的出料口、杂质对照品二次混合定量输液瓶3K的出料口；第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶3M的进料口分别连接第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶3D的出料口和乙腈-水流动相单组份定量输液瓶44的出料口；乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶43的进料口连接乙腈-水流动相单组份定量输液瓶44的出料口；第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶3F的进料口分别连接第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶3E的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口；杂质对照品二次混合定量输液瓶3K的进料口分别连接杂质对照品一次混合定量输液瓶3L的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口；第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶3D的进料口连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口；第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶3E的进料口分别连接第三奥拉西坦样品称重投放机29的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、第二奥拉西坦样品称重投放机24的出料口；第三奥拉西坦样品称重投放机29的进料口连接奥拉西坦样品盛放器6的出料口，第二奥拉西坦样品称重投放机24的进料口连接奥拉西坦样品盛放器6；杂质对照品一次混合定量输液瓶3L的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶3G的出料口、甘氨酸酐混合定量输液瓶3H的出料口、奥拉西坦酸混合定量输液瓶3I的出料口、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶3J的出料口；甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶3G的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机25的出料口；甘氨酸酐混合定量输液瓶3H的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、甘氨酸酐称重投放机26的出料口；奥拉西坦酸混合定量输液瓶3I的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、奥拉西坦酸称重投放机27的出料口；脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶3J的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42的出料口、脱羟基奥拉西坦称重投放机28的出料口；气象色谱仪5分别连接杂质对照品混合定量输液瓶3N的出料口、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶3C的出料口；杂质对照品混合定量输液瓶3N的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶3A的出料口、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶3B的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶41的出料口；4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶3A的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机21的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶41的出料口；4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶3B的进料口分别连接4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机22的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶41的出料口；第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶3C的第一奥拉西坦样品称重投放机23的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶41的出料口；第一奥拉西坦样品称重投放机23的进料口连接奥拉西坦样品盛放器6。

具体操作过程为：

检查奥拉西坦样品中甘氨酰胺盐酸盐（杂质 C）、甘氨酸酐（杂质A）、奥拉西坦酸（杂质B）、脱羟基奥拉西坦（杂质E）的含量，具体操作如下：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L 磷酸二氢钾流动相（用磷酸调pH=3.0），放置在磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶42内；流速为0.5ml/min ；检测波长为 200nm ；柱温为 ：室温 。精密量取混合对照品溶液 20μl ，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按奥拉西坦计不低于5000，奥拉西坦峰与各杂质峰间的分离度应符合要求。

测定方法：

取第二奥拉西坦样品称重投放机24内的奥拉西坦样品精密称定，加流动相在第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶3D配制成浓度为1mg/ml的供试品溶液。精密量取供试品溶液 1ml ，置于第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶3E中，用流动相稀释至100ml，摇匀，再精密量取5ml ，置第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶3F中，用流动相稀释至100ml，摇匀，作为对照溶液。

分别在甘氨酰胺盐酸盐称重投放机25、甘氨酸酐称重投放机26、奥拉西坦酸称重投放机27、脱羟基奥拉西坦称重投放机28称取杂质 C、杂质A、杂质B、杂质E各约10mg，分别置甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶3G、甘氨酸酐混合定量输液瓶3H、奥拉西坦酸混合定量输液瓶3I、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶3J中，加流动相适量，振摇使溶解，并稀释至100ml，摇匀，作为杂质对照品贮备液。分别精密量取上述各杂质对照品贮备液5ml、5ml、5ml、5ml 置杂质对照品一次混合定量输液瓶3L中，加流动相稀释至100ml，摇匀。再精密量取1 ml置杂质对照品二次混合定量输液瓶3K中，用流动相稀释至10ml，摇匀即得混合对照品溶液。

取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪1，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 10%～25% 。精密量取供试品溶液、对照溶液与混合对照品溶液各 20μl ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 3 倍。供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，其中杂质 A 、杂质 C 、杂质 E 按外标法以峰面积计算，均不得过 0.05% ；杂质 B按外标法以峰面积计算，不得过 0.30% ；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（ 0.05% ）；杂质总量不得过 1.0% （包括杂质 D 、杂质 F 和杂质 G ）。

检查奥拉西坦样品中奥拉西坦乙酯（杂质D）的含量，具体操作如下：

色谱柱：C18柱 Hydro-RP 250×4.6mm，4μm

流动相：乙腈-水（20:80）流速：0.6ml/min 波长：200nm

进样量：20μl

由第三奥拉西坦样品称重投放机29取本品适量，精密称定，加至第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶3M，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取乙氧基奥拉西坦（杂质D）适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含杂质D 0.5μg置入乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶43，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（20:80）为流动相，检测波长为200nm,流速0.6ml/min；量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～25%。再量取对照品溶液、供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪1，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质D峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.05%。

检查奥拉西坦样品中4- 氯乙酰乙酸乙酯 ( 杂质F）和 4-氯-3-羟基丁酸乙酯( 杂质G）的含量，具体操作如下：

仪器：       岛津GC-2014C气相色谱仪

检测器：     FID 检测器

色谱柱：     HP-5石英毛细管柱（5%二苯基 -95%二甲基聚硅氧烷）

分析条件：

柱温：       80℃ ，保持 8 min，10℃ /min 升温至 230℃ ，保持 3min；

进样口温度： 180℃ ；

检测器温度： 230℃ ；

载气：       高纯氮气；

进样量：     0.2 μl；

空白溶剂：   N,N-二甲基甲酰胺：水=90：10

消除基质效应试验具体操作如下：

    溶液配制：

杂质储备溶液：由4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机21、4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机22称取杂质F、杂质G各25mg，分别加入至4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶3A、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶3B中，用空白溶剂单组份定量输液瓶41内的空白溶剂稀释至100ml，摇匀，即得。（0.25 mg/ml）

杂质对照品溶液：准确量取杂质储备溶液各1.0ml至质对照品混合定量输液瓶3N中,用空白溶剂稀释至10ml，摇匀，即得。（25μg/ml ）

供试品溶液：由第一奥拉西坦样品称重投放机23称取批奥拉西坦样品0.5g置入第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶3C中，用空白溶剂溶解并稀释10ml，摇匀，即得。（50 mg/ml）

按照规定的色谱条件分别进样，杂质对照品溶液2针、供试品溶液各进2针，记录色谱过程。

所述的称重投放机为可以测量固体物质的量和投放量功能的设备，如图2所示，包括支架201，支架201上分别安装斜输送槽206和称重仪202，称重仪202上安装支撑架205，支撑架205上固定安装放料桶204，放料桶204的开口向下，放料桶204上设置电磁阀203，放料桶204的下端位于斜输送槽206的上端，斜输送槽206的下端为出料口。放料桶204通过电磁阀203放出物料，物料落在斜输送槽206上，投料量为称重仪202测得重量减少量。该设备与现有的直接称取投料量相比，避免投料量下落过程中对称量仪的冲击，导致称量仪提前停止工作，实际投料量小于理论投料量，使检测结果不准确。

所述的混合定量输液瓶为具有搅拌和定量输送功能的装置，如图2所示，包括混合容量瓶301，混合容量瓶301上安装混合定量输送泵303，混合容量瓶301底部安装搅拌器302，混合容量瓶301的瓶口为进料口，混合定量输送泵303输出端为出料口。

所述的单质定量输液瓶为具有定量输送功能的装置，如图3所示，包括单质容量瓶401，单质容量瓶401上安装单质定量输送泵402，单质容量瓶401的瓶口为进料口，单质定量输送泵402的输出端为出料口。

该设备对应的使用方法，也可以采用普通试验设备进行，但是精确度远远小于采用本实用新型的设备，具体为：

检查奥拉西坦样品中甘氨酰胺盐酸盐（杂质 C）、甘氨酸酐（杂质A）、奥拉西坦酸（杂质B）、脱羟基奥拉西坦（杂质E）的含量，具体操作如下：

色谱条件与系统适用性试验：

 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L 磷酸二氢钾流动相（用磷酸调pH=3.0）；流速为0.5ml/min ；检测波长为 200nm ；柱温为 ：室温 。精密量取混合对照品溶液 20μl ，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论塔板数按奥拉西坦计不低于5000，奥拉西坦峰与各杂质峰间的分离度应符合要求。

测定方法：取本品，精密称定，加流动相配制成浓度为1mg/ml的供试品溶液。精密量取供试品溶液 1ml ，置 100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml ，置 100ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

分别称取甘氨酰胺盐酸盐（杂质 C）、甘氨酸酐（杂质A）、奥拉西坦酸（杂质B）、脱羟基奥拉西坦（杂质E）各约10mg，精密称定，分别置100ml 量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液。分别精密量取上述各杂质对照品贮备液5ml、5ml、5ml、5ml 置同一100ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。再精密量取1 ml置10 ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀即得混合对照品溶液。

取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 10%～25% 。精密量取供试品溶液、对照溶液与混合对照品溶液各 20μl ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 3 倍。供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，其中杂质 A 、杂质 C 、杂质 E 按外标法以峰面积计算，均不得过 0.05% ；杂质 B按外标法以峰面积计算，不得过 0.30% ；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（ 0.05% ）；杂质总量不得过 1.0% （包括杂质 D 、杂质 F 和杂质 G ）。

表 1-4 自主开发方法与文献资料所示方法的对比

表 1-5  有关物质方法学验证结果

检查奥拉西坦中杂质D（奥拉西坦乙酯）的含量，具体操作如下：

色谱条件和试验方法

色谱柱：C18柱 Hydro-RP 250×4.6mm，4μm

流动相：乙腈-水（20:80）流速：0.6ml/min 波长：200nm

进样量：20μl

取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取乙氧基奥拉西坦（杂质D）适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含杂质D 0.5μg，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（20:80）为流动相，检测波长为200nm,流速0.6ml/min；量取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～25%。再量取对照品溶液、供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质D峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.05%。

验证内容包括：专属性、系统适用性、线性及范围、精密度、准确度和方法耐用性。见下表。

表 2-2 杂质D检查方法学验证结果概要

检查奥拉西坦样品中4- 氯乙酰乙酸乙酯 ( 杂质F）和 4-氯-3-羟基丁酸乙酯( 杂质G）的含量，具体操作如下：

色谱条件与实验方法

仪器：       岛津GC-2014C气相色谱仪

检测器：     FID 检测器

色谱柱：     HP-5石英毛细管柱（5%二苯基 -95%二甲基聚硅氧烷）

分析条件：

柱温：       80℃ ，保持 8 min，10℃ /min 升温至 230℃ ，保持 3min；

进样口温度： 180℃ ；

检测器温度： 230℃ ；

载气：       高纯氮气；

进样量：     0.2 μl；

空白溶剂：   N,N-二甲基甲酰胺：水=90：10

概述：在杂质F、G方法研究过程中发现，奥拉西坦样品对杂质F的分析测试有明显的干扰，即存在基质效应，我们采用标准添加法来消除基质效应，进行系统的方法学验证。

消除基质效应试验具体操作如下：

    溶液配制：

杂质储备溶液：称取杂质F、杂质G各25mg，分别精密称定于100ml容量瓶中，用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。（0.25 mg/ml）

杂质对照品溶液：准确量取杂质储备溶液各1.0ml至同一10ml容量瓶中,用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。（25μg/ml ）

供试品溶液：称取120601批奥拉西坦样品0.5g，精密称定于10ml容量瓶中，用空白溶剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。（50 mg/ml）

按照规定的色谱条件分别进样，杂质对照品溶液2针、供试品溶液各进2针，记录色谱过程。

关键起始原料 4-氯乙酰乙酸乙酯（杂质 F）及中间体 4-氯-3-羟基丁酸乙酯（杂质 G）都是液体物料，参考物料的相关的性质及4-氯乙酰乙酸乙酯的检测方法，我们采用气相色谱法进行研究，根据奥拉西坦有关物质分析方法验证方案，我们公司对杂质F、杂质G的检测方法进行了验证，验证的内容包括：专属性，系统适用性，定量限和检测限，线性，准确度和方法耐用性。方法学验证结果概要见下表：

表 3.2.S.4.3.4-1 有关物质（杂质F、杂质G）方法学验证结果概要

本实用新型的技术方案并不限制于本实用新型所述的实施例的范围内。本实用新型未详尽描述的技术内容均为公知技术。

Claims (4)

1.奥拉西坦样品杂质检测装置，其特征在于：包括液相色谱仪（1）、称重投放机、混合定量输液瓶、单组份定量输液瓶、气象色谱仪（5）和奥拉西坦样品盛放器（6），称重投放机由4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机（21）、4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机（22）、第一奥拉西坦样品称重投放机（23）、第二奥拉西坦样品称重投放机（24）、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机（25）、甘氨酸酐称重投放机（26）、奥拉西坦酸称重投放机（27）、脱羟基奥拉西坦称重投放机（28），混合定量输液瓶由4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶（3A）、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶（3B）、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3C）、第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3D）、第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶（3E）、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶（3F）、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶（3G）、甘氨酸酐混合定量输液瓶（3H）、奥拉西坦酸混合定量输液瓶（3I）、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶（3J）、杂质对照品二次混合定量输液瓶（3K）、杂质对照品一次混合定量输液瓶（3L）、第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶（3M）、照品混合定量输液瓶（3N）组成，单组份定量输液瓶由空白溶剂单组份定量输液瓶（41）、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶（43）、乙腈-水流动相单组份定量输液瓶（44）组成；液相色谱仪（1）分别连接第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶（3M）的出料口、乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶（43）的出料口、第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶（3F）的出料口、杂质对照品二次混合定量输液瓶（3K）的出料口；第二奥拉西坦样品分量混合定量输液瓶（3M）的进料口分别连接第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3D）的出料口和乙腈-水流动相单组份定量输液瓶（44）的出料口；乙氧基奥拉西坦单组份定量输液瓶（43）的进料口连接乙腈-水流动相单组份定量输液瓶（44）的出料口；第二奥拉西坦样品三次混合定量输液瓶（3F）的进料口分别连接第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶（3E）的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口；杂质对照品二次混合定量输液瓶（3K）的进料口分别连接杂质对照品一次混合定量输液瓶（3L）的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口；第二奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3D）的进料口连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口；第二奥拉西坦样品二次混合定量输液瓶（3E）的进料口分别连接第三奥拉西坦样品称重投放机（29）的出料口、磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、第二奥拉西坦样品称重投放机（24）的出料口；第三奥拉西坦样品称重投放机（29）的进料口连接奥拉西坦样品盛放器（6）的出料口，第二奥拉西坦样品称重投放机（24）的进料口连接奥拉西坦样品盛放器（6）；杂质对照品一次混合定量输液瓶（3L）的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶（3G）的出料口、甘氨酸酐混合定量输液瓶（3H）的出料口、奥拉西坦酸混合定量输液瓶（3I）的出料口、脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶（3J）的出料口；甘氨酰胺盐酸盐混合定量输液瓶（3G）的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、甘氨酰胺盐酸盐称重投放机（25）的出料口；甘氨酸酐混合定量输液瓶（3H）的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、甘氨酸酐称重投放机（26）的出料口；奥拉西坦酸混合定量输液瓶（3I）的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、奥拉西坦酸称重投放机（27）的出料口；脱羟基奥拉西坦混合定量输液瓶（3J）的进料口分别连接磷酸二氢钾流动相单组份定量输液瓶（42）的出料口、脱羟基奥拉西坦称重投放机（28）的出料口；气象色谱仪（5）分别连接杂质对照品混合定量输液瓶（3N）的出料口、第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3C）的出料口；杂质对照品混合定量输液瓶（3N）的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶（3A）的出料口、4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶（3B）的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶（41）的出料口；4-氯乙酰乙酸乙酯混合定量输液瓶（3A）的进料口分别连接4-氯乙酰乙酸乙酯称重投放机（21）的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶（41）的出料口；4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合定量输液瓶（3B）的进料口分别连接4-氯-3-羟基丁酸乙酯称重投放机（22）的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶（41）的出料口；第一奥拉西坦样品混合定量输液瓶（3C）的第一奥拉西坦样品称重投放机（23）的出料口、空白溶剂单组份定量输液瓶（41）的出料口；第一奥拉西坦样品称重投放机（23）的进料口连接奥拉西坦样品盛放器（6）。

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦样品杂质检测装置，其特征在于：所述的称重投放机包括支架（201），支架（201）上分别安装斜输送槽（206）和称重仪（202），称重仪（202）上安装支撑架（205），支撑架（205）上固定安装放料桶（204），放料桶（204）的开口向下，放料桶（204）上设置电磁阀（203），放料桶（204）的下端位于斜输送槽（206）的上端，斜输送槽（206）的下端为出料口。

3.根据权利要求1所述的奥拉西坦样品杂质检测装置，其特征在于：所述的混合定量输液瓶包括混合容量瓶（301），混合容量瓶（301）上安装混合定量输送泵（303），混合容量瓶（301）底部安装搅拌器（302），混合容量瓶（301）的瓶口为进料口，混合定量输送泵（303）输出端为出料口。

4.根据权利要求1所述的奥拉西坦样品杂质检测装置，其特征在于：所述的单组份定量输液瓶包括单组份容量瓶（401），单组份容量瓶（401）上安装单组份定量输送泵（402），单组份容量瓶（401）的瓶口为进料口，单组份定量输送泵（402）的输出端为出料口。