CN101943684B - 一种聚山梨酯80有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚山梨酯80有关物质的检测方法，它包括以下步骤：(a)对照品溶液的制备；(b)供试品溶液的制备；(c)色谱条件与系统适用性试验；(d)测定法：采用2005版中国药典二部附录V D高效液相色谱法，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；(e)结果判定：在维生素D2色谱峰的保留时间处无吸收。本发明方法提高了聚山梨酯80药用辅料的质量控制标准，因此可有效避免有关物质对主药成分含量测定的干扰以及有关可能导致的潜在不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及药品辅料的质量控制方法，具体地说是注射用脂溶性维生素(II)中所用辅料聚山梨酯80有关物质的检测方法。
背景技术
注射用脂溶性维生素(II)所含的主药成份为维生素A、维生素D2、维生素E以及维生素K1。由于这些主药的原料药极性小，难溶于水，因此在药品制备时通常需要添加聚山梨酯80进行增溶。聚山梨酯80为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯，属于复杂混合物，目前其在作为药用辅料时，通常是按照《中国药典》(2005年版二部-918页)对其相对密度、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、酸碱度等项目进行检测。然而，在实际生产过程中发现，尽管所选用的聚山梨酯80全部符合中国药典的相关规定，但有些聚山梨酯80会对注射用脂溶性维生素(II)的含量测定产生一定的干扰，有些则不然。进一步研究发现不同生产厂家，有时甚至是同一生产厂家的不同生产批次的聚山梨酯80，其干扰程度均有所不同。如本申请人在以辽阳奥克纳米材料有限公司生产的聚山梨酯80为药用辅料制备注射用脂溶性维生素(II)时就发现，在其他原辅料、生产环境、工艺条件完全相同的情况下，采用批号为F080708120的聚山梨酯80所制备的注射用脂溶性维生素(II)含量测定即合格，而采用批号为F081217137的聚山梨酯80制备的注射用脂溶性维生素(II)含量测定即不合格，具体为维生素D2的含量因分离度不合格而无法计算。本申请人同时又采用南京威尔化工有限公司、上海申宇化工有限公司等企业生产的聚山梨酯80进行了实验，发现存在相同的不确定性。由此可见，出现这种情况可能是不同生产企业生产的聚山梨酯80所含的有关物质(特殊杂质和未知杂质)存在差异所致。但目前尚无聚山梨酯80有关物质检测方法的相关报道。
发明内容
本发明就是要提供一种聚山梨酯80有关物质的检测方法，以避免其因有关物质不符合要求而干扰注射用脂溶性维生素(II)含量检测的准确性，同时也防止其有关物质过高可能引发的潜在不良反应。
本发明的目的是这样实现的：
一种聚山梨酯80有关物质的检测方法，其特征在于它包括以下步骤：
(a)对照品溶液：
取维生素D2对照品约12mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
(b)供试品溶液：
取聚山梨酯80约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(c)色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂∶甲醇-水＝93∶7为流动相；检测波长为265nm；理论塔板数按维生素D2峰计算应不低于2000，杂质与主成分峰之间的分离度应符合规定(2005版中国药典二部附录29页(系统适用性试验))，即大于1.5；
(d)测定法：采用2005版中国药典二部附录VD高效液相色谱法，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；
(e)结果判定：供试品溶液在维生素D2色谱峰的保留时间处无吸收。
采用本发明方法对聚山梨酯80的有关物质进行测定，选择合格的聚山梨酯80作为药用辅料用于制备注射用脂溶性维生素(II)，即从根本上避免了聚山梨酯80有关物质对注射用脂溶性维生素(II)含量测定的干扰。
附图说明
图1是维生素D2对照品的色谱图，从该图中可以看出维生素D2的保留时间为12.382分钟。
图2是南京威尔化工有限公司生产的20090316批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，也就是10.938分钟处有一个较大的吸收峰，由此可干扰维生素D2含量的测定，因此不合格。
图3是采用南京威尔化工有限公司生产的20090316批聚山梨酯80配制的试验产品1的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，9.944分钟处有一个较大吸收峰，与12分钟处的维生素D2的吸收峰分离度不合格，致使维生素D2的含量无法计算。
图4是南京威尔化工有限公司生产的20090208批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，也就是10.398分钟处有一个较大的吸收峰，由此可干扰维生素D2含量的测定，因此不合格
图5是用南京威尔化工有限公司生产的20090208批聚山梨酯80配制的试验产品2的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，9.954分钟处有一个较大吸收峰，与12.354分钟处的维生素D2的吸收峰分离度不合格，致使维生素D2的含量无法计算。
图6是南京威尔化工有限公司生产的20090307批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，也就是10.305分钟处有一个较大的吸收峰，由此可干扰维生素D2含量的测定，因此不合格。
图7是用南京威尔化工有限公司生产的20090307批聚山梨酯80配制的试验产品3的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，9.944分钟处有一个较大吸收峰，与约12分钟处的维生素D2的吸收峰分离度不合格，致使维生素D2的含量无法计算。
图8是上海申宇化工有限公司生产的090406批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，无明显的吸收峰，因此对维生素D2含量的测定无干扰，故合格。
图9是用上海申宇化工有限公司生产的090406批聚山梨酯80配制的试验产品4的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，维生素D2的保留时间12.476分钟附近无其他较大杂质吸收峰，且分离度合格，维生素D2的含量可以准确计算。
图10是上海申宇化工有限公司生产的090301批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，无明显的吸收峰，因此对维生素D2含量的测定无干扰，故合格。
图11是用上海申宇化工有限公司生产的090301批聚山梨酯80配制的试验产品5的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，维生素D2的保留时间12.494分钟附近无其他较大杂质吸收峰，且分离度合格，维生素D2的含量可以准确计算。
图12是上海申宇化工有限公司生产的090304批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，无明显的吸收峰，因此对维生素D2含量的测定无干扰，故合格。
图13是用上海申宇化工有限公司生产的090304批聚山梨酯80配制的试验产品6的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，维生素D2的保留时间12.453分钟附近无其他较大杂质吸收峰，且分离度合格，维生素D2的含量可以准确计算。
图14是辽阳奥克纳米材料有限公司生产的F080708120批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，无明显的吸收峰，因此对维生素D2含量的测定无干扰，故合格。
图15是用辽阳奥克纳米材料有限公司生产的F080708120批聚山梨酯80配制的试验产品7的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，维生素D2的保留时间12.324分钟附近无其他较大杂质吸收峰，且分离度合格，维生素D2的含量可以准确计算。
图16是辽阳奥克纳米材料有限公司生产的F081217137批聚山梨酯80的色谱图，从该图中可以看出，在维生素D2的保留时间附近，也就是10.分钟处有一个较大的吸收峰，由此可干扰维生素D2含量的测定，因此不合格。
图17是用辽阳奥克纳米材料有限公司生产的F081217137批聚山梨酯80配制的试验产品8的维生素D2的含量检测色谱图，从该图中可以看出，9.954分钟处有一个较大吸收峰，与12.345分钟处的维生素D2的吸收峰分离度不合格，致使维生素D2的含量无法计算。
具体实施方式
实施例
(一)制备注射用脂溶性维生素II
工艺处方：
维生素A棕榈酸酯1940mg(330万单位)，维生素D2 5mg(20万单位)，维生素E 9100mg(1万单位)，维生素K1 150mg，聚山梨酯80 50g，甘露醇50g。
其中：
维生素A棕榈酸酯采用德国BASF Aktiengesllschaft制造的产品；
维生素D2采用四川省玉鑫药业有限公司制造的产品；
维生素E采用浙江医药股份有限公司新昌制药厂制造的产品；
维生素K1采用山东广通宝医药有限公司制造的产品；
甘露醇采用广西南宁化学制药有限责任公司制造的产品。
聚山梨酯80分别采用南京威尔化工有限公司(3个批次)、上海申宇化工有限公司(3个批次)、辽阳奥克纳米材料有限公司(2个批次)制造的产品。
以上所有原辅料均符合相关药品标准的规定。
特别检测：
按照以下方法对不同生产厂家(含不同生产批号)生产的聚山梨酯80进行检测。
(a)对照品溶液：
取维生素D2对照品约12mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
供试品溶液：
取聚山梨酯80约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(c)色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂∶甲醇-水＝93∶7为流动相；检测波长为265nm；理论塔板数按维生素D2峰计算应不低于2000，杂质与主成分峰之间的分离度应符合药典规定(2005版中国药典二部附录29页(系统适用性试验))，即大于1.5；
(d)测定法：采用2005版中国药典二部附录VD高效液相色谱法，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；
(e)结果判定：供试品溶液在维生素D2色谱峰的保留时间处无吸收。
经检验符合上述要求的聚山梨酯80为合格产品，否则为不合格产品。无论合格与否都按照相同的工艺处方和制备工艺以其作为药用辅料制成注射用脂溶性维生素(II)。通过对产品含量的测定，检验是否可通过摒弃不合格辅料聚山梨酯80来避免聚山梨酯80有关物质对注射用脂溶性维生素(II)含量的测定影响。
由于注射用脂溶性维生素(II)主药成份中的维生素D2对聚山梨酯80有关物质的干扰最为敏感，故在以下对所制注射用脂溶性维生素(II)产品含量的对比检测中主要对维生素D2的含量进行了测定。
制备工艺：
1、药液配制
1.1将称量好的甘露醇加入适量注射用水中，搅拌至全部溶解，加入搅拌罐中备用。
1.2用分析天平称量维生素D2加入烧杯中，加入适量95％乙醇，搅拌溶解。
1.3将称量好的维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1一同加入溶有维生素D2的烧杯中，加入称量好的吐温80搅拌均匀。
1.4将烧杯中的混合液倒入搅拌罐中，用注射用水补足体积，充分搅拌。在此过程中检测PH值，使PH值在6.2-7.8之间。
1.5测pH值和中间体含量，合格后进行无菌压滤。
2、药液灌装、冻干
在百级洁净分装室内通过0.22μm的微孔滤器对药液双级除菌过滤后，输送至数控液体灌装机，依照药液装量进行药液灌装，并进行自动半加塞，然后将半成品放入洁净的冷冻干燥箱内隔板上，由上而下依次摆放，将制品温度测头按要求摆放在所需测温部位，然后关好箱门，对药液进行冷冻干燥。
3、轧盖
在十万级洁净间，用刀式自动轧盖机进行小瓶轧盖工作。
4、灯检
在伞棚式灯检台下，照度为1000Lx-1500Lx，逐支经目力检查，挑出装量不足、萎缩、大晶体、严重白身及瓶盖松动等不合格品。
5、包装。
依据所用的聚山梨酯80的不同厂家即批次，依次将所制注射用脂溶性维生素II产品编号为试验产品1、2、3、4、5、6、7、8.
(二)不同生产批号的聚山梨酯80以及以其为辅料所制的产品之比较。结果详见表1。
表1
| 试验产品编号 | 聚山梨酯80供应商 | 聚山梨酯80批号 | 有关物质检验结果 | 产品中维生素D2含量的检测结果(％) | 详见 |
| 1 | 南京威尔化工有限公司 | 20090316 | 不合格 | 因分离度不合格，含量无法计算 | 图1、2、3 |
| 2 | 南京威尔化工有限公司 | 20090208 | 不合格 | 因分离度不合格，含量无法计算 | 图1、4、5 |
| 3 | 南京威尔化工有限公司 | 20090307 | 不合格 | 因分离度不合格，含量无法计算 | 图1、6、7 |
| 4 | 上海申宇化工有限公司 | 090406 | 合格 | 111.70 | 图1、8、9 |
| 5 | 上海申宇化工有限公司 | 090301 | 合格 | 114.26 | 图1、10、11 |
| 6 | 上海申宇化工有限公司 | 090304 | 合格 | 114.37 | 图1、12、13 |
| 7 | 辽阳奥克纳米材料有限公司 | F080708120 | 合格 | 101.87 | 图1、14、15 |
| 8 | 辽阳奥克纳米材料有限公司 | F081217137 | 不合格 | 因分离度不合格，含量无法计算 | 图1、16、17 |
从上述试验可以看出，凡是经本发明方法检测合格的聚山梨酯80，由其制备产品的维生素D2含量检验结果均在合格范围内，而不合格的聚山梨酯80则会严重干扰产品维生素D2的含量测定。由此可见，在药物制剂中非常有必要建立聚山梨酯80有关物质的检测方法与标准。
同时由于采用本发明方法提高了聚山梨酯80药用辅料的质量控制标准，因此可有效避免有关物质可能导致的潜在不良反应。
Claims (1)
1.一种聚山梨酯80有关物质的检测方法，其特征在于它包括以下步骤：
(a)对照品溶液：
取维生素D2对照品约12mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
(b)供试品溶液：
取聚山梨酯80约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
(c)色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水＝93∶7为流动相；检测波长为265nm；理论塔板数按维生素D2峰计算应不低于2000，杂质与主成分峰之间的分离度应大于1.5；
(d)测定法：采用2005版中国药典二部附录V D高效液相色谱法，精密量取对照品溶液、供试品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；
(e)结果判定：供试品溶液在维生素D2色谱峰的保留时间处无吸收。
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