CN1994455A - 治疗癌症的中药肠溶胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗癌症的中药肠溶性胶囊剂及其制备工艺，该制剂由斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草为原料制备而成。临床实验证明，本发明药物制剂患者服用后对食道和胃没有刺激性，药物的毒副作用减少。

Description

治疗癌症的中药肠溶胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗癌症的中药肠溶胶囊剂及其制备方法，属于中药技术领域。

背景技术

癌症发病率和死亡率逐年上升，严重威胁人类健康，已成为人类死亡的主要原因之一。西医治疗多以手术、放疗、化疗为主，但是应用化疗或放疗，往往引起恶心，食欲不振，血象变化，机体免疫功能损害等毒副作用，在癌细胞受到抑制或部分杀灭的同时，人体正常组织细胞也相应的受到极大地摧残和伤害，因此导致许多患者无法坚持完成放、化疗疗程，失去有效治疗机会。然而，中医认为癌症发生的主要原因多是气虚、血瘀、毒结，病属正虚邪实；治疗益在补气，活血，解毒，需扶之正，去其邪，方能奏效。中医治疗癌症的优势在于辩证论治，不同的药物进行组合，达到综合治疗效果。中医药治疗有悠久的历史和丰富的经验，是癌症综合治疗的重要组成部分。基于此情况，本发明发挥中医治疗癌症的优势，研制一种既能提高患者体质，又能减轻或消除放、化疗引起的毒副反应，使患者能坚持完成放、化疗疗程，延长生存期的药物。

而在现有技术中，复方斑蝥胶囊(部颁标准第17册WS₃-B-3272-98)处方为：斑蝥23.8g、人参59.5g、黄芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝莲357g、莪术95g、山茱萸119g、女贞子119g、熊胆粉2.4g、甘草59.5g，按照以下方法制备：

以上十一味，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述稠膏、浓缩液及人参等细粉，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入胶囊，制成3000粒，即得。用这种方法制得的胶囊剂，其中斑蝥经氯仿提取后的稠膏与水提后的浓缩液及粉碎粉烘干后直接装入普通胶囊。这样制得的胶囊剂经临床实验和毒理学研究表明，对食道、胃产生强烈的刺激性，导致患者服用后往往出现恶心、呕吐等不适现象，诱发或加重胃病患者的病情。其中主要有效成份斑蝥素口服后对食管及胃肠道有强烈刺激性，使该制剂不能用于经过放化疗的免疫力相对较低的癌症病人及胃癌病人，病人出现食欲不振及严重的呕吐现象，使有胃病史的病人病情加重。

为了改变该胶囊剂存在的不足，改善该药物对胃和食道的刺激性，所以本发明提供了一种能够保护胃和食道、减少对胃和食道的刺激性，减少了药物的副作用，同时又不降低药物疗效的治疗癌症的中药肠溶胶囊剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种副作用小，能够保护胃和食道、防止出现恶心、呕吐的中药肠溶胶囊剂。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。本发明药物制剂为肠溶型胶囊型，实验证实对胃和食道具有很好的保护作用。

本发明药物组合物内含斑蝥素(S-CSF)等活性成分，具有极强的亲合肿瘤细胞的作用，从而能深入到细胞的分子水平，从根本上抑制肿瘤细胞核酸(DNA)和蛋白质(RNA)合成。其中的人参、黄芪、山茱萸、女贞子等成份健脾益气生血，不但是组方中不可缺少的扶正成份，而且可以减除放化疗引起的不良反应，具有明显的升高白细胞作用。可以达到强攻与峻补相结合，在杀灭细胞的同时不伤正气。而且在放化疗的同时本发明药物具有极强的协同作用。经大量临床证明，在放化疗的同时服用本发明药物，对肿瘤细胞的杀伤力增强，且消除了常见的毒副反应。在缓解症状，改善生命质量方面效果显著，对癌症晚期手术及不能手术的肿瘤患者尤为适用。对非实体性肿瘤，如恶性淋巴瘤、白血病等也有很好的疗效。

而将其制备成肠溶型胶囊，溶解和吸收的过程都在肠道中进行，这样就避免了斑蝥素对胃的强烈刺激性，降低了胃肠道的毒副反应。通过试验也证实了服用肠溶胶囊，药物疗效没有受到任何影响，而且刺激性显著性降低。

本发明药物治疗癌症的中药肠溶胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：

1)称取斑蝥2-40重量份、人参5-119重量份、黄芪25-595重量份、刺五加25-595重量份、三棱8-190重量份、半枝莲30-714重量份、莪术8-190重量份、山茱萸10-238重量份、女贞子10-238重量份、熊胆粉0.2-4.8重量份、甘草5-119重量份；

2)将人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛；

3)将斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次用32单位体积，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状；

4)黄芪、刺五加、三棱、莪术、甘草等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；

5)熊胆粉加80℃水溶解；

6)将步骤2)的细粉、步骤3)的稠膏、步骤4)的浓缩液，加入步骤5)中，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉；

7)将步骤6)所得药物细粉装入胶囊。

其中步骤7)装入胶囊指的是肠溶性胶囊，这样可以避免药物对胃及食道的刺激性，使有胃病史患者病情加重的诱发因素减少。

步骤2)粉碎的细粉与步骤6)细粉均要求粉末细度在80-100目，这种粉碎粒度的粉末胶囊灌装前其药粉流动性好，适宜本药物肠溶胶囊剂的灌装，且装量稳定，无超出差异限度的现象。

一、本发明药物的崩解时限的测定实验

实验研究中按照本发明实施例1制备的本发明药物与原复方斑蝥胶囊，进行了崩解时限的测定实验。具体方法如下：

取本发明药物和原复方斑蝥胶囊各3份，每份6粒，分别放入人工肠液和人工胃液中进行崩解时限的测定，测定时间为30min、60min、90min和120min，观察崩解的粒数，结果见表1：

表1：药物崩解时限测定结果表

从上表可以看出，本发明药物在人工肠液中能够完全崩解溶出，而在人工胃液中无一粒崩解；原复方斑蝥胶囊则在人工肠液和人工胃液中均有较好的溶出度。口服普通胶囊剂后，药物在经过食道和胃时就会崩解溶出，这样斑蝥素会强烈刺激食道和胃，引发恶心、呕吐等不良反应，甚至会出现消化道出血等严重后果。但如果使用本发明药物，则药物口服后不在食道及胃中崩解溶出，而在到达肠道时才会崩解溶出，这就避免了斑蝥素对食道和胃的刺激性，不仅可以提高药物的有效生物利用度，还能增大药物的使用人群范围。

二、药物粉碎粒度考察实验

按本发明实施例1的制备方法，其粉碎细度分别为：60-80目、80-100目、100-120目、120-150目，制得的肠溶胶囊剂，分别以粉碎损耗、粉末流动性、装量差异为指标确定粉碎细度。结果见表2：

表2  药物粉碎细度考察实验

粒度(目)	粉碎损耗	粉末流动性	装量差异
				60-80	4.47	一般	不合格
80-100	4.89	良好	合格
				100-120	5.50	一般	不合格
120-150	6.12	差	不合格

以上结果表明：粉碎细度为80-100目时，各项指标较好。

三、大鼠食道溃疡实验：取大鼠50只，禁食24h后，随机分成7组，每组10只，雌雄各半，其中6组分别灌胃给予本发明药物组及阳性对照复方斑蝥胶囊组，剂量分别为50mg/kg^-1、100mg/kg^-1、200mg/kg^-1，另一组为空白对照组，给予等体积纯化水20mL·kg^-1，灌胃后5小时将大鼠用乙醚麻醉，实验结束后处死大鼠，解剖后结扎食管，取出食管并向食管内注入3％甲醛液10ml，再将胃置于3％甲醛液中充分固定。10min后取出，沿食管轴向剪开并展开，计算溃疡指数。损伤为局限于食管内的点状及条索状出血灶。记分方法为：损伤长度≤1mm记1分，宽度超过1mm记分加倍；将每只动物所得分相加，即为该动物的食道粘膜溃疡指数。结果见表3：

表3：大鼠灌胃给药对食道溃疡实验结果

组别	剂量(mg/kg-1)	溃疡指数
			空白组	-	0.25±0.46
本发明药物	200	0.45±0.46
			本发明药物	100	0.38±0.44
本发明药物	50	0.28±0.52
			阳性对照药物	200	6.62±1.51**
阳性对照药物	100	4.45±1.25**
			阳性对照药物	50	2.63±1.41**

结果显示，本发明药物各剂量组食道溃疡指数均显著低于对照给药相同剂量组，说明本发明药物具有较小的副作用。

四、大鼠急性溃疡实验：取大鼠70只，禁食24h后随机分成7组，每组10只，雌雄各半，其中3组分别灌胃给本发明药物，给药剂量分别为250mg/kg^-1、400mg/kg^-1、600mg/kg^-1，另取3组分别给阳性对照药物，给药剂量分别为50mg/kg^-1、100mg/kg^-1、200mg/kg^-1，另一组为空白对照组，给予等体积纯化水20mL·kg^-1，灌胃后5小时将大鼠用乙醚麻醉，脱臼处死，剖腹取出全胃，沿胃大弯剪开，放入10％甲醛溶液中固定10分钟后取出平展在蜡板上，在前胃部粘膜面观察溃疡程度，测量每个溃疡的面积。将每只大鼠胃溃疡面积的总和分为5个等级，作为溃疡指数，溃疡指数计算方法如下。0级：无病变；1级：出血点、溃疡点自径＜1mm；2级：1^-5个小溃疡，1mm≤溃疡自径≤3mm；3级：6个以上小溃疡，或1个大溃疡(溃疡自径＞3mm)；  4级：≥2个大溃疡；5级：穿孔性溃疡。溃疡发生率(％)＝形成溃疡大鼠数/渗加实验大鼠数×100％。具体结果见表4

表4：大鼠灌胃给药急性溃疡实验结果

组别	动物数(只)	剂量(mg/kg-1)	溃疡程度/级	发生率/％
					本发明药物组	10	250	0.5	10
本发明药物组	10	400	1.0	10
					本发明药物组	10	600	1.2	20
阳性对照组	10	50	0.6	90
					阳性对照组	10	100	1.1	100

阳性对照组	10	200	2.5	100
					空白对照组	10	-	0.1	20

五、大鼠慢性溃疡实验：取大鼠70只，禁食24h后，随机分成7组，每组10只，雌雄各半，其中3组分别灌胃给予本发明药物，剂量分别为200mg/kg^-1、350mg/kg^-1、500mg/kg^-1，另3组分别给予阳性对照药物，剂量分别为50mg/kg^-1、100mg/kg^-1、200mg/kg^-1。另一组为阴性溶媒对照组，灌胃给予等体积纯化水20nL·kg^-1连续给药14天，末次给药后将大鼠禁食16h，再用乙醚麻醉后脱臼处死，剖腹取出全胃，沿胃大弯剪开，放入1％甲醛溶液中固定10分钟后取出，平展在蜡板上，在前胃部站膜面观察溃疡程度，测量每个溃疡的面积，将每只大鼠胃溃疡面积的总和分为5个等级，观察溃疡指数的发生率，结果见表5：

表5：大鼠灌胃给药慢性溃疡实验结果

组别	动物数(只)	剂量(mg/kg-1)	溃疡程度/级	发生率/％
					本发明药物组	10	200	0.4	20
本发明药物组	10	350	1.0	30
					本发明药物组	10	500	1.5	50
阳性对照组	10	50	1.1	100
					阳性对照组	10	100	1.7	100
阳性对照组	10	200	2.3	100
					空白对照组	10	-	0.2	10

本实验证实，本发明药物的平均致溃疡程度显著低于阳性对照药物复方斑蝥胶囊，等毫摩尔的阳性对照药物产生的溃疡是本发明药物的10-15倍，说明本发明药物对胃的刺激作用远远低于阳性对照药物。

具体实施方式

下面进一步详细说明本发明所述的治疗癌症的中药肠溶胶囊剂的制备方法，但本发明并不因此而受到任何限制。

[实施例1]取斑蝥23.8g、人参59.5g、黄芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝莲357g、莪术95g、山茱萸119g、女贞子119g、熊胆粉2.4g、甘草59.5g，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状，备用；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人参等细粉等，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入肠溶性胶囊，制成3000粒，即得。

[实施例2]取斑蝥47.6g、人参119g、黄芪595g、刺五加595g、三棱190g、半枝莲714g、莪术190g、山茱萸238g、女贞子138g、熊胆粉4.8g、甘草119g，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次190.4ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状，备用；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人参等细粉，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入肠溶性胶囊，制成6000粒，即得。

[实施例3]取斑蝥11.9g、人参29.75g、黄芪148.75g、刺五加148.75g、三棱47.5g、半枝莲178.5g、莪术47.5g、山茱萸59.5g、女贞子34.5g、熊胆粉1.2g、甘草29.75g，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次47.6ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状，备用；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人参等细粉，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入肠溶性胶囊，制成1500粒，即得。

[实施例4]取斑蝥23.8g、人参59.5g、黄芪297.5g、刺五加297.5g、三棱95g、半枝莲357g、莪术95g、山茱萸119g、女贞子119g、熊胆粉2.4g、甘草59.5g，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次95.2ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状，备用；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人参等细粉，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入肠溶胶囊，制成3000粒，即得。

[实施例5]取斑蝥7.9g、人参19.8g、黄芪99.2g、刺五加99.2g、三棱31.7g、半枝莲119g、莪术31.7g、山茱萸39.7g、女贞子39.7g、熊胆粉0.8g、甘草19.8g，除熊胆粉外，人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛备用；斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次32ml，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状，备用；其余黄芪等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；熊胆粉加80℃水溶解后，加入上述各稠膏及人参等细粉，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉，装入肠溶胶囊，制成1000粒，即得。

试验例

二、药理毒理学研究

实验材料：

(一)实验动物

雄性昆明种小鼠18～22g，

SD大鼠，80～110g，雌雄兼用，

纯种小鼠DBA/217～20g和C57BL/6J，

S₁₈₀、W₂₅₆、P₃₈₈、Lewis肺癌等瘤株均由中国医学科学院药物研究所肿瘤室提供

(二)药物：本发明药物组  按本发明实施例1生产的药物，批号为04110501。

阳性对照组    复方斑蝥胶囊，由北京亚东生物制药有限公司生产，

              批号04091202。

(三)方法与结果

1、祛邪的研究

(1)治疗性给药对移植性实体瘤的影响

采用昆明种小鼠70只，随机分为S₁₈₀组和Lewis组，各组再随机分为原复方斑蝥胶囊对照组、环磷酰胺组、本发明药物组。在S₁₈₀组中每只小鼠右后腿腹侧皮下注射S₁₈₀悬液0.2ml；Lewis组中每只小鼠右后腿腹侧皮下注射Lewis肺癌悬液为0.2ml；6天后每只小鼠注射部位均长出瘤块。分别给药：对照组生理盐水0.5ml灌胃，每日1次；环磷酰胺组腹腔注射环磷酰胺100g/kg，每周2次；原复方斑蝥胶囊组、本发明药物组按10g/kg量溶于生理盐水灌胃，每日1次。10天后处死存活小鼠，完整剥离瘤块并称重，结果见表6：

表6：治疗性给药对移植性实体瘤的影响

组别	S180(n)	Lewis(n)
			环磷酰胺组	2.059±0.301(9)	2.327±0.116(8)
本发明药物组	1.572±0.065(8)	1.699±0.354(9)
			阳性对照组	1.631±0.094(9)	1.748±0.775(8)

从上表可见，S₁₈₀瘤重、Lewis瘤重比较，对照组和本发明药物组与环磷酰胺组有极显著差异；本发明药物组与阳性对照组相比较无显著性差异。上述结果表明本发明药物复方斑蝥肠溶胶囊对抑制已发的两种实体瘤生长的作用较原复方斑蝥胶囊较好，但无显著性差异。

(2)预防性给药对实体瘤生长的影响

将昆明种小鼠随机分为对照组和治疗组，阴性对照组以生理盐水0.5ml每日灌胃1次，给药组将本发明药物按20g/kg量溶于0.5ml生理盐水，阳性对照组将原复方斑蝥胶囊以与本发明药物相同的剂量和方法给药，每日灌胃1次，3天后在对照组和给药组的相同部位同时注射Lewis肺癌悬液0.2ml，继续灌注10天后处死存活小鼠，完整剥离肿块并称重，结果见表7

表7：各组动物肿瘤重量及抑制率

组别	剂量(g/kg)	动物数	肿瘤重量	肿瘤抑制率	P值
						本发明药物组	20	24	1.08±0.31	54.2	＜0.01
阳性对照组	20	24	1.15±0.82	50.0	＜0.01
						阴性对照组	0.5	24	2.87±0.75

从上表可见，从瘤重及肿瘤抑制率方面比较，本发明药物组和阳性对照组与阴性对照组间有极显著差异(P＜0.01)；阳性对照组和本发明药物组间没有显著性意义。上述结果表明本发明药物对减少瘤重及抑制肿瘤生长率与原复方斑蝥胶囊效果相同。

2、扶正的研究

NK细胞活性：每组取8只动物，用酶释放试验检测NK细胞活性以YAC-1(小鼠淋巴瘤细胞)为靶细胞，小鼠脾淋巴细胞为效应细胞，按50∶1的效靶比例浓度等量混合，37℃作用2小时，再离心取其上清液与等量的乳酸脱氢酶反应液混和，在酶联免疫检测仪(南京华东电子管厂生产，DG3022A型)测OD值，计算出NK细胞杀伤率。见表8：

表8：各组动物自然杀伤(NK)细胞活性

组别	剂量(mg/只)	动物数(只)	NK细胞自然杀伤率(％)	P值
					本发明药物组	20.0	8	67.5±8.54	＜0.01
阳性对照组	20.0	8	64.8±9.39	＜0.01
					阴性对照组	0.0	8	39.3±4.11

以上结果表明，本发明药物组及阳性对照组均能明显提高NK细胞杀伤率，虽然本发明药物的效果更好，但两者之间无显著性差异。

3、增效作用的研究

与化疗药物联合应用抗肿瘤作用的研究：用S₁₈₀悬液接种昆明种小鼠，次日随机分组，每组10只。灌胃给药(本发明药物及原复方斑蝥胶囊阳性对照组)，连续给药9天。同时腹腔注射丝裂霉素(MMc)9天或环磷酰胺(CTX)3天，于停药次日处死动物，剖取瘤块，计算瘤重及抑瘤率；对照组给生理盐水0.5ml灌胃，连续9天，其结果见表9

表9：与化疗药物联用对S₁₈₀小鼠治疗效果

组别	剂量/kg.d×d	体重变化(g)	瘤重(g)	抑瘤率	P值
						阴性对照组	0.5ml×9	+2.58	2.76±0.27
本发明药物组	10g×9	+1.96	1.15±0.28	37.24	＜0.01
						阳性对照组	10g×9	+2.07	1.26±0.21	35.58	＜0.01
CTX	75mg×3	-0.919	0.96±0.12	47.72	＜0.01
						本发明药物组	10g×9	+0.82	0.17±0.12	67.98	＜0.01
+CTX	75mg×3
		阳性对照组	10g×9	+0.76	0.21±0.18	65.72	＜0.01
+CTX	75mg×3
		MMc	1.0mg×9					-0.791	1.34±0.26	32.03	＜0.01
本发明药物组	10g×9			+1.06	0.72±0.18	51.62	＜0.01
		+MMc	1.0mg×9
阳性对照组	10g×9							+0.98	0.81±0.23	50.58	＜0.01
		+MMc	1.0mg×9

从上表可以看出，本发明药物组与CTX联用，对S₁₈₀的抑瘤率为67.98％，较单用CTx提高20.26％，与阳性对照药和CTX联用相比提高2.26％，本发明药物组与阳性对照组相比，对瘤重的抑制没有显著性性差异；本发明药物组与MMC联用，对S₁₈₀的抑瘤率为51.62％，较单用MMC提高19.59％，较阳性对照组与MMC联用提高1.04％，本发明药物组与阳性对照组相比，对瘤重的抑制没有显著性差异。此外，本发明药物组不仅能明显降低CTX及MMC导致小鼠体重下降的毒性，且联合用药组小鼠的皮毛色泽、活泼程度及每日进食水量，均较阳性对照组为好，但没有显著性差异。

5、毒性试验

选用昆明种小鼠60只随机分组，每组20只，本发明药物组，每只每天灌胃本发明药物复方斑蝥胶囊(肠溶型)12g/kg(按体表面积折算成相当于成人用量的30倍)；阳性对照组，每只每天灌胃复方斑蝥胶囊(普通型)与本发明药物组相同的剂量。连续灌胃4周，观察动物死亡数量及毒性反应，并进行外周血象及肝肾功能检查，以及剖取心肝脾肺肾光学显微镜病理形态学检查。结果见

表10：

表10：毒性试验结果

组别	死亡数量(只)	毒副性反应(只)	肝肾功能检查	外周血象	病理形态学检查
						阴性对照组	0	0	+	+	+
本发明药物组	2	4	-(4只)	-(4只)	-(3只)
						阳性对照组	3	6	-(5只)	-(5只)	-(4只)

“+”表示正常，“-”表示不正常。

由上表可以看出，本发明药物组较阳性对照组毒副反应较轻，但没有显著性差异。本发明药物组动物死亡数量、毒副性反应只数、肝肾功能及外周血象检查均出现异常，表明使用过量会出现不良反应。

三、临床研究

临床研究中，主要以肝癌病例为代表进行了临床各项试验，主要试验内容如下：

(一)、诊断标准

1.西医诊断标准

(1)病理诊断

①肝组织学检查证实为原发性肝癌者

②肝外组织额的组织学检查证实为肝细胞癌者

(1)临床诊断

①如无其它肝癌证据，AFP对流法阳性或放射免疫法≥400ng/ml，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎原性肿瘤及转移性肝癌者。

②有或无临床表现，B超、CT等影像学检查有明显肝内实质性占为病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者；

a.AfP≥200ng/ml或γ-GT明显增高；

b.典型的原发性肝癌影像学表现；

c.无黄疸而ALP或γ-GT明显增高；

d.远处有明确的转移性病灶，或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；

e.明确的乙型肝炎标志阳性的肝硬化。

(3)临床分期标准

I期：无明显肝癌症状、体征。CT、B超发现单个肿瘤，直径小于5cm或两个肿瘤最大直径之和小于或等于5cm者。

II期：症状较轻，一般情况尚好，超过I期标准而无III症状者。

III期：有明显恶病质、黄疸、腹水或肝外转移之一者。

2、中医证候诊断标准

(1)证候

①气滞证

主证：右胁闷胀窜痛，胸闷，喜太息，情志抑郁，易怒，右胁肋下痞块。

次证：纳呆食少，脘闷嗳气，时有恶呕、腹泻。

舌苔薄腻，脉弦。

②血瘀证

主证：胁下痞块巨大，胁痛引背，痛处不移，拒按，脘腹胀满，面色晦暗。

次证：纳呆食少，神疲乏力，形体消瘦，嗳气，大便溏结不调。

舌质紫暗，有瘀斑、瘀点。脉沉细或玄涩。

③脾虚证

主证：神疲乏力，纳呆食少，腹胀，食后尤甚，大便溏泄，胁下痞块。

次证：少食懒言，口粘不欲饮，恶心、呕吐。

舌淡，舌边有压迹，舌苔厚腻。脉细弦或滑濡。

④湿热证

主证：心烦易怒，口干口苦，胁肋胀痛灼热，黄疸，溲赤便干，胁下痞块。

次证：纳呆食少，发热烦渴，脘腹胀满，头晕耳鸣。

舌红或绛，苔黄腻。脉玄滑或滑数。

④阴虚证

主证：胁肋灼痛，腰膝酸软，五心烦热，头晕失眠，口苦咽燥，形体消瘦，胁下痞块。

次证：食少，腹鼓胀，青筋暴露，出血，低热盗汗。

舌红少苔或光剥。脉细而数。

(二)病例一般资料

共收治病例200例，随机分为治疗组(本发明药物组)100例，和对照组(阳性对照药物组)100例。

(1)治疗病例100例，女性，年龄从20岁～56岁平均年龄37.6岁；对照组100例，女性，年龄20岁～52岁，平均年龄34.1岁。两组年龄分布对比见表11。

表11：  病例年龄分布与年龄表

组别	例数	0～	30～	40～	50～	平均年龄
							阳性对照组	100	10	34	32	24	37.6
治疗组	100	9	37	36	18	34.1

注：治疗组与对照组比较p＞0.05

该表显示治疗组、对照组的病例年龄分布与年龄无显著性差异，两者具可比性。

(2)病情程度

表12：原发性肝癌临床分期标准

腹水血清胆红素mg/dl血清白蛋白g/dl靛青绿潴留率％凝血酶原活性％

I无＜2.0＞3.5＜15＞80

II治疗有效2.0～3.03.0～3.515～4050～80

III治疗无效＞3.0＜3.0＞40＜50

表13：病人病程情况表

组别	I期	II期	III期
				治疗组	14	42	44
阳性对照组	12	47	41

两组比较，对照组病情略重但无显著性差异。

一、治疗方法

全部病例200例，按照随机分成的对照组和治疗组分别给药，观察时间为一个月。

1、治疗组：服用实施例1所制备的肠溶胶囊剂，每次3粒，每日2次。

2、阳性对照组：服用复方斑蝥胶囊，由  公司生产，每次3粒，每日2次。

三、疗效判定标准

根据卫生部编制的《(中国常见恶性肿瘤诊治规范》第二分册“原发性肝癌”中的疗效标准，结合中医药治疗肝癌的特点，制定以下疗效评价标准：

1.治后生存期(治后生存率)

观察各期原发性肝癌治疗后2各月(仅限3期)、6个月、1年或更长时间的生存期、生存率。

2.肿瘤体积的变化做为衡量疗效的标准

a.完全缓解可见肿瘤消失并持续1月以上。

b.部分缓解肿瘤两个最大的相互垂直的直径的乘积缩小50％以上，并持续1月以上。

c.稳定  肿瘤两个最大的相互垂直的直径的乘积缩小不足50％，或增大不超过25％，并持续1月以上。

d.恶化  肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25％。

3.免疫功能评价标准

各项指标治疗前后做比较。

a.提高  治疗后较治疗前由异常提高≥10％，或由异常恢复到正常。

b.下降  治疗后较治疗前由异常下降≥10％，或由证常转变到异常。

c.稳定  治疗后较治疗前上升、下降不足10％者或维持在正常范围。

4.副反应发生情况

以服药后出现恶心、呕吐等不良反应的发生率为标准。

四、治疗结果

表14：临床疗效试验结果

	例数	生存率％				肿瘤体积变化	免疫功能变化	毒副反应发生率％
									2月	6月	1年	1年以上
		治疗组I期	14	100	100								100	100	完全缓解	稳定	0
治疗组II期	42					100	100	88	71	部分缓解	提高	2
		治疗组III期	44	86	73								55	41	稳定	提高	7
对照组I期	12					100	100	100	100	完全缓解	稳定	17
		对照组II期	47	100	100								81	64	部分缓解	提高	40
对照组III期	41					83	63	46	34	稳定	提高	61

从上表可以看出，本发明药物与原复方斑蝥胶囊相比较，在临床治疗中对生存率、肿瘤体积变化、免疫功能变化等方面本发明药物的疗效更好些，但没有显著性差异。而在毒副反应发生率上，本发明药物与原复方斑蝥胶囊却存在迹极显著性差异，本发明药物组服药后出现恶心、呕吐等不良反应的发生率明显低于对照组。这进一步说明本发明药物在确保制剂疗效的基础上，使该药物对胃的刺激性减到了最小，使该药物的适用者范围更广。

Claims (4)

1.一种治疗癌症的中药肠溶胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称取斑蝥2-40重量份、人参5-119重量份、黄芪25-595重量份、刺五加25-595重量份、三棱8-190重量份、半枝莲30-714重量份、莪术8-190重量份、山茱萸10-238重量份、女贞子10-238重量份、熊胆粉0.2-4.8重量份、甘草5-119重量份；

2)将人参、山茱萸、女贞子、半枝莲粉碎成细粉，过筛；

3)将斑蝥用氯仿浸泡提取3次，每次用32单位体积，浸泡72小时，合并提取液，回收氯仿，浓缩至稠膏状；

4)黄芪、刺五加、三棱、莪术、甘草等五味加水煎煮三次，第一次3小时，第2次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(80℃)；

5)熊胆粉加80℃水溶解；

6)将步骤2)的细粉、步骤3)的稠膏、步骤4)的浓缩液，加入步骤5)中，搅匀，在80℃以下烘干，粉碎成细粉；

7)将步骤6)所得药物细粉装入胶囊。

2.按照权利要求1所述，将药物装入肠溶性胶囊，制备成肠溶性胶囊。

3.按照权利要求1所述，药物粉碎的细度为80～100目。

4.按照权利要求1-3所述，制备的中药肠溶性胶囊剂，用于治疗原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等，并且服用后对食道和胃没有刺激性，减少了药物的毒副作用。