CN116370592A - 治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物及其制备方法和应用,按重量份数计,中药组合物包括以下原料组分:柴胡5~25份、赤芍5~25份、郁金5~20份、佛手10~25份、泽泻5~20份、决明子5~30份、葛根10~40份、山楂10~40份、枳壳5~20份、路路通5~20份、大黄1~10份、金线莲5~15份、姜黄1~15份、水红花子1~15份、连翘1~15份、鸡内金5~20份。以上药物共同作用于机体后,起到协同作用,全方具有疏肝行气、除湿化浊、散瘀止痛的功效,从而发挥治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的作用。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种以肝脏脂肪过量聚集并伴随胰岛素抵抗为特征的慢性肝病,该疾病谱包括非酒精性肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关的肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。近年来随着肥胖和代谢综合征的流行,NAFLD已成为我国第一大慢性肝病,不仅严重危害人民的生命健康,而且也给社会带来巨大的经济负担。
肝纤维化是肝脏中多种细胞交互作用的结果,其中肝星状细胞(Hepaticstellate cell,HSCs)的激活是肝纤维化发生的中心环节。肝脏内各种免疫细胞在各种损伤应激的作用下通过固有免疫细胞应答或适应性免疫细胞应答产生各种炎症因子,并通过激活炎症信号通路激活HSCs,促进细胞外基质的过度生成和沉积,从而导致肝纤维化的发生发展。作为NAFLD的一个重要病理特征,肝纤维化是肝脏由单纯脂肪变发展至肝硬化和肝癌的必经阶段,并且与肝病死亡风险密切相关。
尽管肝纤维化在组织学上是可逆的,但是在NALFD相关性肝纤维化的治疗方面主要是以饮食和运动习惯等生活方式的改变以及对控制合并症(即2型糖尿病和血脂异常)为主,尚未有公认的特异有效的化学药物和生物制剂,因不能完全抑制炎症,因此针对病因治疗肝纤维化的疗效仍存在一定的局限性,而肝纤维化的机制一旦启动,往往呈主动进展。因此,针对纤维组织增生与降解的抗肝纤维化治疗十分必要,也是当前新药研发的热点之一。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明旨在提供一种治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物及其制备方法和应用,该中药组合物诸药相合,具有疏肝理气、软坚化瘀等功效,预防和治疗脂肪肝具有见效快、疗效确切、无毒副作用、服药方便、不易复发等特点。
为实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡5~25份、赤芍5~25份、郁金5~20份、佛手10~25份、泽泻5~20份、决明子5~30份、葛根10~40份、山楂10~40份、枳壳5~20份、路路通5~20份、大黄1~10份、金线莲5~15份、姜黄1~15份、水红花子1~15份、连翘1~15份、鸡内金5~20份。
根据本发明的一种实施方式,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡10~25份、赤芍10~25份、郁金10~20份、佛手20~25份、泽泻10~20份、决明子10~30份、葛根20~40份、山楂20~40份、枳壳10~20份、路路通10~20份、大黄5~10份、金线莲10~15份、姜黄10~15份、水红花子5~15份、连翘5~15份、鸡内金10~20份。
根据本发明的一种实施方式,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡15~20份、赤芍15~25份、郁金15~20份、佛手20~22份、泽泻15~20份、决明子15~20份、葛根30~40份、山楂25~40份、枳壳15~20份、路路通10~15份、大黄8~10份、金线莲12~15份、姜黄10~12份、水红花子10~15份、连翘10~15份、鸡内金15~20份。
根据本发明的一种实施方式,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡20份、赤芍15份、郁金15份、佛手20份、泽泻15份、决明子20份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄8份、金线莲12份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡25份、赤芍25份、郁金20份、佛手25份、泽泻20份、决明子30份、葛根40份、山楂40份、枳壳10份、路路通10份、大黄5份、金线莲10份、姜黄15份、水红花子15份、连翘15份、鸡内金20份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡15份、赤芍10份、郁金10份、佛手20份、泽泻10份、决明子30份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄5份、金线莲10份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡10份、赤芍10份、郁金10份、佛手22份、泽泻10份、决明子10份、葛根20份、山楂20份、枳壳20份、路路通20份、大黄10份、金线莲15份、姜黄12份、水红花子5份、连翘5份、鸡内金10份。
根据本发明的一种实施方式,所述柴胡为北柴胡,所述泽泻为麸炒泽泻,所述决明子为炒决明子,所述山楂为生山楂,所述枳壳为麸炒枳壳,所述大黄为熟大黄。
根据本发明的另一方面,还提供了一种制备上述治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
1)按重量份称取泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金,冷冻,融化,将得到的固体物研磨,粉碎后过筛,得细粉备用;
2)另按重量份称取柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘,加入去离子水提取,过滤后将滤液浓缩干燥,粉碎,制得水提取物;
3)将所述细粉和水提取物混合,得到所述中药组合物。
根据本发明的一种实施方式,所述步骤1)中于-50--70℃冷冻1-5小时,随后取出室温条件下融化30-60分钟,重复上述操作1-4次。
优选地,所述步骤1)将得到的固体物置于星球磨机中在220-260转/分钟下研磨40-70分钟,粉碎后过50-70目筛,得细粉;
根据本发明的一种实施方式,所述方法包括以下步骤:
按重量份称取泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金,放置于冷冻干燥机中,于-55℃冷冻4小时,随后取出室温条件下融化50分钟,重复上述操作2次;
将得到的固体物置于星球磨机在240转/分钟下研磨60分钟,粉碎后过60目筛,得细粉备用;所述球磨机的介质填充率为25%,被粉碎的原料填充率为20%;
另按照重量份称取柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘加入10重量倍量的去离子水提取6次,每次2小时,过滤后将滤液浓缩干燥,再将干燥后得到的固体物粉碎,制得水提取物;将所述细粉和水提取物混合后,得到所述中药组合物。
根据本发明的一方面,还提供了一种用于治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药制剂,所述中药制剂含有上述治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物,所述中药制剂的剂型为丸剂、片剂或水煎剂。
在本发明一种实施方式中,所述中药制剂还包括药学上可接受的药用辅料。
在本发明一种实施方式中,上述中药组合物、上述制备方法得到的中药组合物、或上述中药制剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的药品或保健品中的应用。
本发明的有益效果:
本发明的中药组合物以疏肝解郁、行气止痛的柴胡为君药;赤芍清热凉血、散瘀止痛,郁金行气化瘀、利胆退黄,佛手疏肝理气,泽泻利水渗湿化浊,以上四药为臣药,以达疏肝散瘀化浊之用。决明子、山楂、鸡内金健胃消食化浊,枳壳、路路通、连翘行气除满解郁,金线莲、姜黄、水红花子凉血除湿散瘀,葛根益胃气养脾阴,以上十药共为佐使。本发明的全方诸药相合,具有疏肝理气、除湿化浊、散瘀止痛、软坚化瘀等功效,以上药物共同作用于机体后,起到协同作用,从而发挥治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的作用,预防和治疗脂肪肝具有见效快、疗效确切、无毒副作用、服药方便、不易复发等特点。
通过本发明的实验数据表明,该中药组合物对于气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化有较好的治疗效果,而且安全无毒,因此,本发明的中药组合物以及制剂将会给非酒精性脂肪性肝纤维化疾病患者带来福祉,同时给相关企业带来巨大的经济效益,也将推动相关产业的迅速发展。
附图说明
图1为本发明中实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组以及模型组、空白组小鼠的体重变化比较示意图。
图2a和图2b为本发明中实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组以及模型组、空白组小鼠的肝湿重和肝系数变化比较示意图。
图3为本发明中实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组以及模型组、空白组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平变化示意图。
图4为本发明中实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组以及模型组、空白组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平变化示意图。
图5为本发明中对比例1、对比例2和实施例4组以及模型组、空白组小鼠的体重变化比较示意图。
图6为本发明中对比例1、对比例2和实施例4组以及模型组、空白组小鼠的肝湿重和肝系数变化比较示意图。
图7为本发明中对比例1、对比例2和实施例4组以及模型组、空白组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平变化示意图。
图8为本发明中对比例1、对比例2和实施例4组以及模型组、空白组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平变化示意图。
图9为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的体重变化比较示意图。
图10为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的肝湿重和肝系数的对比示意图。
图11为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的组织形态结构、肝细胞脂肪变性、炎性细胞浸润和肝纤维化程度以及NAS评分的对比示意图。
图12为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的肝组织胶原染色面积的对比示意图。
图13为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的血清AST、ALT、TC和TG的水平变化示意图。
图14为本发明中实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的血清HA、LN、CIV和PIIINP的对比示意图。
图15为实验低剂量组、中剂量组和高剂量组以及模型组、空白组小鼠的肝脏组织中α-SMA蛋白的表达水平对比示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面结合附图及实施例,对本发明做进一步的详细说明。需要强调,此处描述的具体实施例仅用于更好的阐述本发明,为本发明部分实施例,而非全部实施例,所以并不用作限定本发明。此外,下面描述的本发明实施例中涉及的技术特征,只要彼此间未构成冲突,即可以相互组合。
本发明中所述的非酒精性脂肪性肝纤维化为气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化。
本发明中所述的柴胡为植物北柴胡的根,并带有少许茎的基部。根呈圆锥形,主根顺直或稍弯曲,下部有分歧,根头膨大,呈疙瘩状,长6~20厘米,直径0.6~1.5厘米,外皮灰褐色或灰棕色,有纵皱纹及支根痕,顶部有细毛或坚硬的残茎。味苦,性微寒,归肝、胆经,具有和解表里、疏肝升阳的功效。
本发明中所述的赤芍味苦,性微寒,归肝经,具有清热凉血、散瘀止痛的功效。郁金味辛、苦,性寒,归肝、心、肺经,具有行气化瘀、清心解郁、利胆退黄的功效。佛手味辛、苦、酸,性温,归肝、脾、肺经,具有舒肝理气、和胃止痛的功效。泽泻味甘,性寒,归肾、膀胱经。具有利小便、清湿热的功效。决明子味甘、苦、咸,性微寒,归肝、大肠经,具有清热明目、润肠通便的功效。葛根味甘、辛,性凉,归脾、胃经,具有解肌退热、生津、透疹、升阳止泻的功效。
山楂味酸、甘,性微温,归脾、胃、肝经,具有消食健胃、行气散瘀的功效。枳壳味苦、辛、酸,性温,归脾、胃经,具有理气宽中,行滞消胀的功效。路路通味苦,性平,归肝、肾经,具有祛风活络,利水通经的功效。大黄味苦,性寒,归脾、胃、大肠、肝、心包经,具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经的功效。金线莲味甘,性凉,归肺、肝、肾、膀胱经,具有清热凉血、除湿解毒的功效。
姜黄味苦,性温,归肝经,具有理血中之气.破血下气的功效。水红花子味咸,性微寒,归肝、胃经,具有散血消瘕、消积止痛、利水消肿的功效。连翘味苦,性微寒,归肺、心、小肠经,具有清热解毒、消肿散结的功效。鸡内金味甘,性平,归脾、胃、小肠、膀胱经,具有健胃消食,涩精止遗的功效。
本发明以疏肝解郁、行气止痛的柴胡为君药;赤芍清热凉血、散瘀止痛,郁金行气化瘀、利胆退黄,佛手疏肝理气,泽泻利水渗湿化浊,以上四药为臣药,以达疏肝散瘀化浊之用。决明子、山楂、鸡内金健胃消食化浊,枳壳、路路通、连翘行气除满解郁,金线莲、姜黄、水红花子凉血除湿散瘀,葛根益胃气养脾阴,以上十药共为佐使。全方具有疏肝行气、除湿化浊、散瘀止痛的功效。以上药物共同作用于机体后,起到协同作用,从而发挥治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的作用。
实施例1
治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物的原料药组成为:
柴胡25份、赤芍25份、郁金20份、佛手25份、泽泻20份、决明子30份、葛根40份、山楂40份、枳壳10份、路路通10份、大黄5份、金线莲10份、姜黄15份、水红花子15份、连翘15份、鸡内金20份。
该中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
分别取上述重量份的泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金置于将冷冻干燥机中,于-55℃冷冻4小时,随后取出室温条件下融化50分钟,重复上述操作2次。然后将上述固体物置于星球磨机在240转/分钟下研磨60分钟(球磨机的介质填充率为25%,被粉碎的原料填充率为20%),粉碎后过60目筛,得细粉备用。
另取上述重量份的柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘加入10重量倍量的去离子水提取6次,每次2小时,然后过滤后将滤液浓缩干燥,再将干燥后得到的固体物粉碎,制得水提取物。
将细粉和水提取物混合后,再与药用辅料一起混合,按常规方法制成0.2g/丸的丸剂,一日三次,每次20粒。
实施例2
治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物的原料药组成为:
柴胡15份、赤芍10份、郁金10份、佛手20份、泽泻10份、决明子30份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄5份、金线莲10份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份。
该中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
分别取上述重量份的泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金置于将冷冻干燥机中,于-55℃冷冻4小时,随后取出室温条件下融化50分钟,重复上述操作2次。然后将上述固体物置于星球磨机在240转/分钟下研磨60分钟(球磨机的介质填充率为25%,被粉碎的原料填充率为20%),粉碎后过60目筛,得细粉备用。
另取上述重量份的柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘加入10重量倍量的去离子水提取6次,每次2小时,然后过滤后将滤液浓缩干燥,再将干燥后得到的固体物粉碎,制得水提取物。
将细粉和水提取物混合后,再与药用辅料一起混合,按常规方法制成0.4g/片的片剂,一日三次,每次10片。
实施例3
制备方法与实施例1相同,不同之处在于中药组合物原料组分:
柴胡10份、赤芍10份、郁金10份、佛手22份、泽泻10份、决明子10份、葛根20份、山楂20份、枳壳20份、路路通20份、大黄10份、金线莲15份、姜黄12份、水红花子5份、连翘5份、鸡内金10份。
实施例4
治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物的原料药组成为:
柴胡20份、赤芍15份、郁金15份、佛手20份、泽泻15份、决明子20份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄8份、金线莲12份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份。
该中药组合物的制备方法如下:
分别取上述重量份的泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金置于将冷冻干燥机中,于-55℃冷冻4小时,随后取出室温条件下融化50分钟,重复上述操作2次。然后将上述固体物置于星球磨机在240转/分钟下研磨60分钟(球磨机的介质填充率为25%,被粉碎的原料填充率为20%),粉碎后过60目筛,得细粉备用。
另取上述重量份的柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘加入10重量倍量的去离子水提取6次,每次2小时,然后过滤后将滤液浓缩干燥,再将干燥后得到的固体物粉碎,制得水提取物。将细粉和水提取物混合后,按常规方法制成10g/袋的袋剂,一日2次,每次半袋,用水煎煮半小时。
对比例1
柴胡9份、赤芍9份、郁金9份、佛手19份、泽泻9份、决明子9份、葛根19份、山楂19份、枳壳9份、路路通9份、大黄4份、金线莲9份、姜黄9份、水红花子4份、连翘4份、鸡内金9份。
对比例2
柴胡26份、赤芍26份、郁金21份、佛手26份、泽泻21份、决明子31份、葛根41份、山楂41份、枳壳21份、路路通21份、大黄11份、金线莲16份、姜黄16份、水红花子16份、连翘16份、鸡内金21份。
实施例5
下面对比实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中制备的中药组合物对非酒精性脂肪性肝纤维化的作用。
1.实验方法
实验动物为60只C57BL/6J小鼠(雄性,6周龄,SPF级)购自维通利华实验动物技术有限公司,动物生产许可证号SCXK(京)2016-0011,动物于黑龙江省中医药科学院动物实验中心进行饲养。
动物分组与模型制备:
适应性饲养1周后小鼠随机分为空白组、模型组、实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组(每组10只)。除空白组外,余下各组小鼠通过高脂饲料(组成:60%脂肪、20%碳水化合物和20%蛋白质)喂养16周构建非酒精性脂肪性肝纤维化模型。
给药方法:
实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组分别给予实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的中药组合物1g/kg进行灌胃,空白组和模型组给予等体积的生理盐水进行灌胃。各组小鼠每天给药2次,连续给药16周。第16周末各组小鼠以1%戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后采集腹主动脉血,并进行肝脏组织分离,用于指标检测。
对实验小鼠进行指标检测:
实验期间,观察各组小鼠精神状态、活动、毛发、摄食和排泄的情况,每2周称量体重1次。取小鼠肝脏组织,清洗滤干后称重并计算肝系数。肝系数=(肝湿重/体重)×100%。
生化指标及肝纤维化指标:取腹主动脉血,3000转/分钟离心10分钟,收集上清,采用全自动生化分析仪肝功能(ALT、AST)和血脂(TC、TG)的水平。同此,采用酶联免疫吸附试验检测血清肝纤维化指标(HA、LN、CIV和PIIINP)的水平。
本发明采用SPSS 20.0软件进行统计学分析,数据以均数±标准差表示,多组间的比较采用ANOVA单因素方差分析,组间两两比较采用LSD法,以P<0.05为差异具有统计学意义。
实验过程中空白组小鼠状态良好,行为、活动、摄食饮水无明显异常。模型组小鼠摄食量增加,精神萎靡、行动迟缓、活动量减少;与模型组比较,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组小鼠状况均有所改善。
各组小鼠体重的比较:空白组小鼠体重增长稳定,与空白组相比,模型组小鼠体重显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组小鼠体重均显著降低(P<0.01),具体见图1所示。
从图1中还可以看出,实施例1、实施例2和实施例3组小鼠体重均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明在改善体重方面,实施例4组效果最佳。
各组小鼠肝脏湿重和肝系数比较:与空白组相比,模型组小鼠肝湿重和肝系数均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组小鼠肝湿重均显著降低(P<0.01),实施例1、实施例2和实施例4组小鼠肝系数均明显降低(P<0.05,P<0.01),具体见图2a和图2b。
从图2a和图2b中还可以看出,实施例1、实施例2和实施例3组小鼠肝湿重均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明在改善肝脏重量方面,实施例4组效果最佳。
各组小鼠生化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均显著降低(P<0.01),具体见图3。
从图3中还可以看出实施例1、实施例2和实施例3组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均明显高于实施例4组(P<0.05,P<0.01),其说明了在改善肝功能和血脂指标方面,实施例4组效果最佳。
各组小鼠肝纤维化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例1、实施例2、实施例3和实施例4组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均显著降低(P<0.05,P<0.01),具体见图4。
从图4中还可以看出实施例1、实施例2和实施例3组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均明显高于实施例4组(P>0.05,P<0.05,P<0.01),其说明了在改善肝纤维化指标方面,实施例4组效果最佳。
上述的小鼠动物实验说明,本发明提供的中药组合物均可以不同程度降低非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠的体重、肝湿重和肝系数;降低血清AST、ALT、TC、TG、HA、LN、CIV和PIIINP的水平,其中以实施例4中中药组合物效果最佳。
实施例6
下面比较对比例1、对比例2和实施例4对非酒精性脂肪性肝纤维化的作用。
1.实验方法
实验动物为50只C57BL/6J小鼠(雄性,6周龄,SPF级)购自维通利华实验动物技术有限公司,动物生产许可证号SCXK(京)2016-0011,动物于黑龙江省中医药科学院动物实验中心进行饲养。
动物分组与模型制备:
适应性饲养1周后小鼠随机分为空白组、模型组、对比例1、对比例2和实施例4组(每组10只)。除空白组外,余下各组小鼠通过高脂饲料(组成:60%脂肪、20%碳水化合物和20%蛋白质)喂养16周构建非酒精性脂肪性肝纤维化模型。
给药方法:
对比例1、对比例2和实施例4组小鼠分别给予对比例1、对比例2和实施例4制备的中药组合物1g/kg进行灌胃,空白组和模型组给予等体积的生理盐水进行灌胃。各组小鼠每天给药2次,连续给药16周。第16周末各组小鼠以1%戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后采集腹主动脉血,并进行肝脏组织分离,用于指标检测。
对实验小鼠进行指标检测:
实验期间,观察各组小鼠精神状态、活动、毛发、摄食和排泄的情况,每2周称量体重1次。取小鼠肝脏组织,清洗滤干后称重并计算肝系数。肝系数=(肝湿重/体重)×100%。
生化指标及肝纤维化指标:取腹主动脉血,3000转/分钟离心10分钟,收集上清,采用全自动生化分析仪肝功能(ALT、AST)和血脂(TC、TG)的水平。同此,采用酶联免疫吸附试验检测血清肝纤维化指标(HA、LN、CIV和PIIINP)的水平。
本发明采用SPSS 20.0软件进行统计学分析,数据以均数±标准差表示,多组间的比较采用ANOVA单因素方差分析,组间两两比较采用LSD法,以P<0.05为差异具有统计学意义。
实验过程中空白组小鼠状态良好,行为、活动、摄食饮水无明显异常。模型组小鼠摄食量增加,精神萎靡、行动迟缓、活动量减少;与模型组比较,实施例4组小鼠状况有所改善,而对比例1和对比例2组小鼠状况未见明显改善。
各组小鼠体重的比较:空白组小鼠体重增长稳定,与空白组相比,模型组小鼠体重显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例4组小鼠体重显著降低(P<0.01),而对比例1和对比例2组小鼠体重未见明显变化(P>0.05),具体见图5所示。
从图5中还可以看出,对比例1和对比例2组小鼠体重均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明在改善体重方面,实施例4组效果最佳,而对比例1和对比例2对非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠体重无明显治疗作用。
各组小鼠肝脏湿重和肝系数比较:与空白组相比,模型组小鼠肝湿重和肝系数均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例4组小鼠肝湿重和肝系数均显著降低(P<0.01),而对比例1和对比例2组小鼠肝湿重和肝系数未见明显变化(P>0.05),具体见图6。
从图6中还可以看出,对比例1和对比例2组小鼠肝湿重和肝系数均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明在改善肝脏重量方面,实施例4组效果最佳,而对比例1和对比例2对非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠肝脏重量无明显治疗作用。
各组小鼠生化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例4组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均显著降低(P<0.01),而对比例1和对比例2组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平未见明显变化(P>0.05),具体见图7。
从图7中还可以看出对比例1和对比例2组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明了在改善肝功能和血脂指标方面,实施例4组效果最佳,而对比例1和对比例2对非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠肝损伤和高血脂状态无明显治疗作用。
各组小鼠肝纤维化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均显著增加(P<0.01);与模型组相比,实施例4组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均显著降低(P<0.01),而对比例1和对比例2组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平未见明显变化(P>0.05),具体见图8。
从图8中还可以看出对比例1和对比例2组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平均明显高于实施例4组(P<0.01),其说明了在改善肝纤维化指标方面,实施例4组效果最佳,而对比例1和对比例2对非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠肝纤维化无明显治疗作用。
上述的小鼠动物实验说明,本发明提供的实施例4中中药组合物可以降低非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠的体重、肝湿重和肝系数;降低血清AST、ALT、TC、TG、HA、LN、CIV和PIIINP的水平,而对比例1和对比例2中中药组合物对非酒精性脂肪性肝纤维化无明显治疗作用。
实施例7
下面研究中药组合物对非酒精性脂肪性肝纤维化的药理作用。
为验证本发明的中药组合物对非酒精性脂肪性肝纤维化的影响,采用上述实施例4制得的中药组合物作用于小鼠。
1.实验方法
实验动物为50只C57BL/6J小鼠(雄性,6周龄,SPF级)购自维通利华实验动物技术有限公司,动物生产许可证号SCXK(京)2016-0011,动物于黑龙江省中医药科学院动物实验中心进行饲养。
动物分组与模型制备:
适应性饲养1周后小鼠随机分为空白组、模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组(每组10只)。除空白组外,余下各组小鼠通过高脂饲料(组成:60%脂肪、20%碳水化合物和20%蛋白质)喂养16周构建非酒精性脂肪性肝纤维化模型。
给药方法:
低剂量组、中剂量组和高剂量组分别给予实施例3制备的中药组合物0.25g/kg、0.5g/kg和1g/kg进行灌胃,空白组和模型组给予等体积的生理盐水进行灌胃。各组小鼠每天给药2次,连续给药16周。第16周末各组小鼠以1%戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉后采集腹主动脉血,并进行肝脏组织分离,用于指标检测。
对实验小鼠进行指标检测:
实验期间,观察各组小鼠精神状态、活动、毛发、摄食和排泄的情况,每2周称量体重1次。取小鼠肝脏组织,清洗滤干后称重并计算肝系数。肝系数=(肝湿重/体重)×100%。
肝脏病理学检测:取小鼠肝脏组织,以中性甲醛进行固定,随后通过石蜡进行包埋处理,切片机切片后进行HE染色和天狼猩红染色。切片与光学显微镜下观察,分别按照NAFLD活动积分量表(NAFLD activity score,NAS)进行评分和采用Image J软件计算胶原染色面积。
生化指标及肝纤维化指标:取腹主动脉血,3000转/分钟离心10分钟,收集上清,采用全自动生化分析仪肝功能(ALT、AST)和血脂(TC、TG)的水平。同此,采用酶联免疫吸附试验检测血清肝纤维化指标(HA、LN、CIV和PIIINP)的水平。
α-SMA蛋白的检测:取适量肝组织剪碎后冰上裂解,离心取上清,BCA法测定蛋白浓度,上样,电泳,转膜,5%脱脂牛奶室温封闭1小时,TBST洗膜3次,每次5分钟,加入稀释的α-SMA和β-actin抗体,4℃孵育过夜,TBST洗膜后加入辣根过氧化物酶标记的二抗,37℃孵育1小时。ECL显影,凝胶成像系统分析目的蛋白的相对表达量。
本发明采用SPSS 20.0软件进行统计学分析,数据以均数±标准差表示,多组间的比较采用ANOVA单因素方差分析,组间两两比较采用LSD法,以P<0.05为差异具有统计学意义。
实验过程中空白组小鼠状态良好,行为、活动、摄食饮水无明显异常。模型组小鼠摄食量增加,精神萎靡、行动迟缓、活动量减少;与模型组比较,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠状况均有所改善。
各组小鼠体重的比较:空白组小鼠体重增长稳定,与空白组相比,模型组小鼠体重显著增加(P<0.01);与模型组相比,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠体重显著降低(P<0.01),具体见图9所示。
各组小鼠肝脏系数比较:
与空白组相比,模型组小鼠肝湿重和肝系数显著增加(P<0.01);与模型组相比,实验低剂量组、实验中剂量组和实验高剂量组小鼠肝湿重和肝系数显著降低(P<0.05,P<0.01),具体见图10所示。
从图10中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠肝湿重和肝系数呈下降趋势,其说明只有达到常规给药剂量才能达到最佳治疗效果。
各组小鼠肝脏组织病理形态的比较:
HE染色显示,空白组小鼠肝组织细胞形态正常,结构清晰,肝索排列整齐,无炎性细胞浸润,无纤维化;模型组小鼠肝细胞水肿,并呈空泡状脂肪变性,汇管区可见炎性改变,纤维结缔组织增生,NAS评分明显高于空白组(P<0.01);实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠肝组织形态结构、肝细胞脂肪变性、炎性细胞浸润和肝纤维化程度均明显改善,NAS评分较模型组明显降低(P<0.01),具体见图11。从图11中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠肝脏组织病理NAS评分呈下降趋势,其说明了只有达到常规给药剂量才能达到最佳治疗效果。
天狼猩红染色显示,与空白组比较,模型组小鼠肝组织胶原染色面积明显增加(P<0.01);与模型组比较,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠肝组织胶原染色面积明显减少(P<0.01),具体见图12。从图12中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠肝脏组织胶原染色面积呈下降趋势,其说明了只有达到常规给药剂量才能达到最佳抑制胶原沉积的效果。
各组小鼠生化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平增加(P<0.01);与模型组相比,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平显著降低(P<0.05,P<0.01),具体见图13。从图13中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠血清AST、ALT、TC和TG的水平逐渐下降,其说明了只有达到常规给药剂量才能达到最佳保肝和降脂的效果。
各组小鼠肝纤维化指标的比较:与空白组相比,模型组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平增加(P<0.01);与模型组相比,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平显著降低(P<0.05,P<0.01),具体见图14。从图14中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠血清HA、LN、CIV和PIIINP的水平逐渐下降,其说明了只有达到常规给药剂量才能达到最佳抗肝纤维化的效果。
各组小鼠肝脏组织α-SMA蛋白表达的比较:
以β-actin作为内参蛋白以计算组织中α-SMA蛋白的相对表达水平,结果显示与空白组相比,模型组小鼠肝脏组织中α-SMA蛋白的表达水平增加(P<0.01);与模型组相比,实验低剂量组、中剂量组和高剂量组小鼠肝脏组织中α-SMA蛋白的表达水平显著降低(P<0.01),具体见图15。从图15中还可以看出随着中药给药剂量的增加,各实验组小鼠肝脏组织中α-SMA蛋白的水平逐渐下降,其说明了只有达到常规给药剂量才能达到最佳抗肝纤维化的效果。
上述的小鼠动物实验说明,本发明提供的中药组合物可以显著降低非酒精性脂肪性肝纤维化小鼠的体重、肝湿重、肝系数和胶原染色面积;降低血清AST、ALT、TC、TG、HA、LN、CIV和PIIINP的水平,下调肝脏组织中α-SMA蛋白的表达水平,可用于非酒精性脂肪性肝纤维化。
实施例8
本发明中药组合物对气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化治疗效果的研究
病例来源为黑龙江省中医药科学院肝胆脾胃病科门诊诊断为非酒精性脂肪性肝纤维化的患者,按照如下诊断标准选取60例气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化患者。
西医诊断标准参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中相关标准。具体为具备下列①~④,并满足⑤或⑥任一项:①排除酒精性脂肪肝,即无饮酒史或每日酒精摄入量女性<20g、男性<30g;②排除其他肝脏疾病,如嗜肝病毒现症感染及药物、中毒性肝损伤、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;③除原发病临床表现外,可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状,可伴肝脾肿大;④血清ALT和/或AST、GGT持续升高半年以上;⑤Fibro touch及B超或CT等影像学表现符合非酒精性脂肪性肝纤维化的诊断标准且无其他原因可供解释;⑥肝脏组织学表现符合非酒精性脂肪性肝纤维化诊断标准。经病史采集、影像学检查、实验室检查结果,并经门诊2位副主任医师及以上级别医生会诊后确定。
中医诊断标准参照《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见(2017年)》中气滞痰瘀证的辨证标准,以主症:①胁肋胀痛,走窜不定,每因情志变化而增减;②右胁下痞块或右胁肋刺痛。次症:①纳呆;②胸脘痞闷、嗳气频作;③面色晦暗;④体态肥胖;⑤呕恶痰涎;⑥得嗳气而胀痛稍舒;⑦呕恶痰涎。舌脉:舌体胖大,边有齿痕或舌质黯有瘀斑,脉弦滑或弦涩。证型确定:具备主症2项和次证1或2项,参考舌脉象和理化检查。
纳入标准:1)符合非酒精性脂肪性肝纤维化中医气滞痰瘀证诊断标准;2)符合非酒精性脂肪性肝纤维化西医诊断标准;3)年龄18~60岁;4)确认参加本项目,并签署知情同意书。
排除标准:1)诊断或合并病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病或自身免疫性肝病患者;2)合并严重肾功能损伤、心脑血管疾病或造血系统疾病;3)对本研究中所用药物过敏者;4)妊娠或哺乳期女性。
剔除及脱落标准:1)纳入后出现与纳入标准不相符者,或与排除标准相符者;2)试验期间出现严重不良反应或者并发症;3)受试者因依从性欠佳而无法配合试验方案或途中介入其他治疗者;4)患者自行退出本试验;5)治疗记录及资料收集不全而导致疗效无法判断者;6)脱落病例处理:出现脱落病例后,应采取电话、邮件等各种方式和受试者联系,询问缘由、记录最后一次治疗的时间和能评估的项目,并填写脱落病例记录表。
治疗方法如下:
60例气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化患者参照数字表法随机分为对照组和治疗组,各30例。
对2组均进行生活干预,包括①饮食指导:根据患者情况控制膳食热量摄入,每日减少500~1000kal热量;调整膳食结构,保证高蛋白质摄入,均衡脂肪及碳水化合物摄入,限制含糖食物及饮料、酒精摄入;三餐定时定量,严格控制晚餐热量及晚餐后再进食行为;②运动指导:避免久坐,根据患者劳累程度及心率选择恰当的运动量,以中等量有氧运动为主,每日30min,每周5次,建议快走、慢跑、游泳。
对照组在生活干预基础上给予维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司,100mg/粒),1粒/次,3次/天,口服,连续服用16周。
治疗组在生活干预基础上给予实施例3制得的中药组合物,5g/次,2次/天,用水煎煮半小时后口服,连续服用16周。
中医症状评分:在治疗前后参照《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见(2017年)》中气滞痰瘀证的辨证标准对主症、次症进行评分。无自觉症状计0分,自觉有轻微症状但对日常生活无影响计1分,自觉症状较重且对部分日常生活可产生影响计2分,自觉症状严重、对日常生活有影响、无法坚持完成工作者计3分。
临床疗效评定:参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定以下疗效标准,痊愈:中医症状、体征消失或基本消失,疗效指数≥95%;显效:中医症状、体征明显改善,70%≤疗效指数<95%;有效:中医症状、体征明显好转,30%≤疗效指数<70%;无效:中医症状,体征无明显改善甚或加重,疗效指数<30%。疗效指数(%)=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)/总人数×100%。
生化指标及肝纤维化指标:分别于治疗前、后收集两组患者清晨静脉血,采用全自动血液分析仪检测肝功能指标(AST、ALT)和血脂(TC、TG)的水平。另采用时间分辨荧光免疫分析法检测血清肝纤维化指标(HA、LN、CIV和PIIINP)的水平。
肝脏硬度值和脂肪变程度检测:采用法国Echosens FibroScan-502分别检测两组患者治疗前后肝脏硬度测量值和可控衰减参数值。以肝脏硬度测量值判定肝纤维化程度,以可控衰减参数值判定肝脂肪变程度。
观察两组治疗期间可能发生的不良反应,如过敏、症状加重、肝功能异常、血脂异常等。
本发明采用SPSS 20.0软件进行统计学分析,其中二分类变量以[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验;连续型变量采用均数±标准差表示,采用独立样本和配对样本t检验,以P<0.05表示差异具有统计学意义。
两组患者中医症状评分的比较:两组治疗后中医症状评分明显降低(P<0.01),且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。
表1.两组患者中医症状评分的比较
注:与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较#P<0.05,##P<0.01。
两组患者临床疗效比较:治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。
表2.两组患者临床疗效的比较
注:与对照组比较,#P<0.05,##P<0.01。
两组治疗后肝功能指标(AST、ALT)和血脂(TC、TG)的水平明显降低(P<0.01),且治疗组明显低于对照组(P<0.01),具体详见表3。
表3.两组患者生化指标的比较
注:与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05,##P<0.01。
两组患者肝纤维化指标的比较:两组治疗后肝纤维化指标(HA、LN、CIV和PIIINP)的水平明显降低(P<0.01),且治疗组明显低于对照组(P<0.01),详见表4。
表4.两组患者肝纤维化指标的比较
注:与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05,##P<0.01。
两组患者肝脏硬度值和脂肪变的比较:两组治疗后肝脏硬度测量值和可控衰减参数值的水平明显降低(P<0.01),且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。
见表5.
表5.两组患者肝脏硬度值和脂肪变的比较
注:与本组治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05,##P<0.01。
上述数据表明,本发明的中药组合物可以显著降低气滞痰瘀证非酒精性脂肪性肝纤维化肝功能、血脂和肝纤维化水平,改善临床症状,相对于常规治疗方案,临床总有效率更高,而且安全无毒,两组患者在治疗期间均未见明显不良反应。本发明的中药组合物将会给非酒精性脂肪性肝纤维化疾病患者带来福祉,同时给相关企业带来巨大的经济效益,也将推动相关产业的迅速发展。
最后所应说明的是,以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照实例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物,其特征在于,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡5~25份、赤芍5~25份、郁金5~20份、佛手10~25份、泽泻5~20份、决明子5~30份、葛根10~40份、山楂10~40份、枳壳5~20份、路路通5~20份、大黄1~10份、金线莲5~15份、姜黄1~15份、水红花子1~15份、连翘1~15份、鸡内金5~20份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡10~25份、赤芍10~25份、郁金10~20份、佛手20~25份、泽泻10~20份、决明子10~30份、葛根20~40份、山楂20~40份、枳壳10~20份、路路通10~20份、大黄5~10份、金线莲10~15份、姜黄10~15份、水红花子5~15份、连翘5~15份、鸡内金10~20份。
3.根据权利要求2所述的中药组合物,其特征在于,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡15~20份、赤芍15~25份、郁金15~20份、佛手20~22份、泽泻15~20份、决明子15~20份、葛根30~40份、山楂25~40份、枳壳15~20份、路路通10~15份、大黄8~10份、金线莲12~15份、姜黄10~12份、水红花子10~15份、连翘10~15份、鸡内金15~20份。
4.根据权利要求2所述的中药组合物,其特征在于,按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡20份、赤芍15份、郁金15份、佛手20份、泽泻15份、决明子20份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄8份、金线莲12份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡25份、赤芍25份、郁金20份、佛手25份、泽泻20份、决明子30份、葛根40份、山楂40份、枳壳10份、路路通10份、大黄5份、金线莲10份、姜黄15份、水红花子15份、连翘15份、鸡内金20份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡15份、赤芍10份、郁金10份、佛手20份、泽泻10份、决明子30份、葛根30份、山楂25份、枳壳15份、路路通15份、大黄5份、金线莲10份、姜黄10份、水红花子10份、连翘10份、鸡内金15份;或者
按重量份数计,所述中药组合物包括以下原料组分:柴胡10份、赤芍10份、郁金10份、佛手22份、泽泻10份、决明子10份、葛根20份、山楂20份、枳壳20份、路路通20份、大黄10份、金线莲15份、姜黄12份、水红花子5份、连翘5份、鸡内金10份。
5.根据权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述柴胡为北柴胡,所述泽泻为麸炒泽泻,所述决明子为炒决明子,所述山楂为生山楂,所述枳壳为麸炒枳壳,所述大黄为熟大黄。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)按重量份称取泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金,冷冻,融化,将得到的固体物研磨,粉碎后过筛,得细粉备用;
2)另按重量份称取柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘,加入去离子水提取,过滤后将滤液浓缩干燥,粉碎,制得水提取物;
3)将所述细粉和水提取物混合,得到所述中药组合物。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述步骤1)中于-50--70℃冷冻1-5小时,随后取出室温条件下融化30-60分钟,重复上述操作1-4次。
优选地,所述步骤1)将得到的固体物置于星球磨机中在220-260转/分钟下研磨40-70分钟,粉碎后过50-70目筛,得细粉。
8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
按重量份称取泽泻、决明子、葛根、山楂、大黄、姜黄和鸡内金,放置于冷冻干燥机中,于-55℃冷冻4小时,随后取出室温条件下融化50分钟,重复上述操作2次;
将得到的固体物置于星球磨机在240转/分钟下研磨60分钟,粉碎后过60目筛,得细粉备用;所述球磨机的介质填充率为25%,被粉碎的原料填充率为20%;
另按照重量份称取柴胡、赤芍、郁金、佛手、枳壳、路路通、金线莲、水红花子和连翘加入10重量倍量的去离子水提取6次,每次2小时,过滤后将滤液浓缩干燥,再将干燥后得到的固体物粉碎,制得水提取物;
将所述细粉和水提取物混合后,得到所述中药组合物。
9.一种用于治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药制剂,所述中药制剂含有权利要求1至5总任一项所述治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物,所述中药制剂的剂型为丸剂、片剂或水煎剂。
10.权利要求1至5中任一项所述治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的中药组合物或权利要求9中的中药制剂在治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的药品或保健品中的应用。
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