CN101317998A - 治疗高血脂、脂肪肝、肝损伤的药物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗高血脂、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的中药制剂及其制备和应用，该中药制剂由山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术等中药以及辅料制成片剂、胶囊、丸剂、口服剂、散剂、膏剂、丹剂等口服剂型或注射剂。该制剂用于高血脂、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤等疾病的治疗。本发明还提供了该药物组合的制备方法和用途。本发明的制剂具有作用独特，制备简单，服用方便，疗效显著，毒副作用小等特点。

Description

治疗高血脂、脂肪肝、肝损伤的药物和制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的理论和中药药物，具体是涉及治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的治疗药物和制备方法。

背景技术

随着社会的进步，物质生活水平的不断提高，人们的饮食结构发生了巨大的变化，人群中脂肪肝的发生率正在迅速增加，目前已成为内科临床常见病症之一，已引起医药学界和国人的普遍关注。有关资料表明，60年代以前，脂肪肝的发病率仅为3％左右，病因多为营养不良型；80年代以后，其发病率已达10％左右，病因改为营养过剩型⁽¹⁾。80年代末，日美等学者利用B超普查发现脂肪肝发病率约占人口的10％，肥胖和糖尿病患者的50％，嗜酒者的57.7％发生脂肪肝⁽²⁾。酒精性脂肪肝在西方发达国家中发病率甚高，在我国的发病率亦呈上升趋势，甚至在有些地区酒精已成为我国脂肪肝发病的首位因素^〔3，4〕。目前认为，在普通人群中非酒精性脂肪肝的发病率约为20％，而非酒精性脂肪性肝炎约为2％-3％，II型糖尿病和肥胖患者中发病率更高^〔5〕。导致脂肪肝的因素虽然较多，但肥胖、高脂血症、酒精中毒、糖尿病等已成为当今脂肪肝发生的主要病因。近年来，脂肪肝的发病率明显增高，在有些地区，脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病^(6，7)。何江等^〔8)对不同职业人群11372人脂肪肝流行病学调查研究表明，脂肪肝患病率随年龄增加而呈明显上升趋势，50岁以上组达24.46％。杨云英等^〔9〕对北京市某机关全体人员体检结果显示，脂肪肝患病率由1992年的11.47％上升到1996年的19.99％，且脂肪肝患病年龄明显提前。脂肪肝逐年有上升趋势并居高不下，说明脂肪肝是一个必须重视的疾病。Bacon等^{〔10，11〕}对脂肪肝患者长期随访研究发现，不论是酒精性还是非酒精性脂肪肝均可发展为肝硬化。无论脂肪肝的成因如何，部分脂肪肝患者可进展为肝纤维化，甚至肝硬化，提示脂肪肝是肝纤维化的前期病变^〔12-14〕。大量研究表明，脂肪肝不再是一种良性和静止的病变。因此，积极深入地开展对脂肪肝的防治研究具有重要意义。

脂肪肝的发生、发展和形成是机体多系统、多环节、多因素共同作用的结果。现代医学认为引起本病的常见病因为单纯性肥胖、营养不良、糖尿病、酒精中毒、高脂血症，其他尚有内分泌障碍、接触有毒化学物质及激素类药物及某些消化道疾病，如慢性溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡病、小肠分流术后等。现代研究表明氧应激及脂质过氧化反应、低内毒素血症、细胞因子释放增多、巨噬细胞活化、游离脂肪酸增加、酒精的直接和间接损害、免疫反应异常、缺血及肝循环障碍等^(15-19)多种病理生理改变，使脂肪代谢障碍、肝细胞脂肪合成增加和氧化减少导致脂肪肝的发生⁽²⁰⁾。通常认为上述原因使得肝细胞中的甘油三酯、极低密度脂蛋白合成和排出不平衡等是形成脂肪肝的主要机制，但脂防肝的确切发病机理至今尚未阐明。由于脂肪肝患者的肝细胞为脂肪滴所占，肝窦受压，阻力增加，可引起门脉高压，进而发生肝硬化，也可使肝细胞受损，ALT升高，因而出现肝区痛、腹胀、消化不良、便溏乏力等症状，如不及时治疗可发展为肝硬化，因此对脂肪肝进行及时预防和治疗是必要的。鉴于脂肪肝是肝毒性的早期表现，如能早期诊断、早期治疗，可以阻止脂肪肝的进一步发展，甚至可以使其逆转。基于上述认识，在积极祛除引起脂肪肝的原发病因前提下，目前临床所用的药物有：胆碱：口服可减轻酒精性肝损伤的发生；蛋氨酸：可逆转脂肪肝的病理改变，只适用于恶性营养不良的脂肪肝患者，对重型肝炎有增加肝性脑病的危险；多价不饱和卵磷脂：对伴有脂肪肝的糖尿病患者服用6个月后，可使肝大症状消失，肝功能改善，但有消化道方面的副作用；S-腺苷甲硫氨酸：可降低酒精性脂肪肝的丙氨酸氨基转移酶，但价格昂贵。由于目前所用治疗药物疗效不能确定、适应症窄、对肝脏本身的毒副作用以及价格等方面的原因，国内外在研究脂肪肝治疗用药方面均未能取得突破性的进展。虽然在祖国医学中并无“脂肪肝”病名记载，但有关肝脏疾病治疗的理论与临床却有着丰富的论述，近年来的临床与实验研究表明，治疗肝脏疾病的许多方药对脂肪肝的治疗有显著的疗效。有鉴于此，为了挖掘祖国医学宝库，抢救名老中医药专家的宝贵经验，充分发挥祖国医药在辨治疑难病方面的特点(辨证论治结合辨病用药)和优势(标本兼治-原发病和继发病、综合调理)，寻求疗效好、疗程短、价格低，且无明显毒副作用的消脂、降脂、保肝护肝新药显得尤为迫切和意义重大。

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发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题，遵循中医辨证论治的原则，在治法上强调标本兼治，综合调理，而且吸收、借鉴了现代药理学研究的成果，提供一种治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的药物，该药物能达到治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、化学性肝损伤的效果。

本发明的目的还在于提供所述药物各种制剂的制备方法。

本发明的治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤药物的组成及重量份数如下：

山楂8～35、姜黄6～20、三七5～15、厚朴3～18、酒大黄5～15、茵陈5～20、柴胡5～15、泽泻5～18  炒苍术5～20

最佳组成如下：山楂20～30、姜黄10～13、三七7～13、厚朴5～9、酒大黄5～8、茵陈8～10、柴胡9～12、泽泻7～10、炒苍术9～13

对于人均用量，上述组成的单位为克。

本发明药物各组份的主要成份包括：

山楂：含有机酸类成分，如山楂酸(crategolic acid)、酒石酸(tartaric acid)；黄酮类有：槲皮素(quercetin)、金丝桃苷(hyperin)等。

姜黄：含挥发油，如姜黄酮(turmerone)等；还含姜黄素(curcumin)等黄色成分。

三七：含总皂苷类成分，主要为人参皂苷(panaxosides)Rb1、Rg1、Rg2、Rb2、Rd等，另含三七皂苷类、氨基酸类、黄酮类成分。

厚朴：含挥发油、厚朴酚(magnolo)l、和厚朴酚(honokiol)等。

大黄：含蒽醌类成分，如大黄酚(chrysophanol)、大黄素(emodin)、大黄素甲醚(parietin)、芦荟大黄素(aloe-emodin)、大黄酸(rhein)及其甙类成分、还含番泻甙(sennoside)类、鞣质类、多糖类成分。

茵陈：含香豆素类、黄酮类、有机酸类、挥发油类成分。

柴胡：含挥发油类、皂苷类、有机酸类、醇类及黄酮类成分。

泽泻：含氨基酸、脂肪酸、糖类、四环三萜类如泽泻醇(alisol)等。

苍术：主要含挥发油类成分，如苍术醇(atractylol)、苍术酮(atractyione)、桉油醇(eudesmol)成分等。

发明人针对高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的病因病机，经过探索性试验，摸索出特定组成、特定用量的药物，其临床疗效非常显著。组方者对高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的发病原因、发病机制的认识，不仅符合中医药学的基本理论，而且亦不悖于现代医学理论；凝结了组方者多年的临床经验，配伍严谨，用药精当，药与药之间交叉联系，同病因病机丝丝入扣；②立法上强调标本兼顾，综合治理，肝脾并调，湿热痰瘀同治。方中柴胡、厚朴、苍术调肝理脾，泽泻、山楂消除过高的血脂，有清解类药茵陈、大黄清泄以消脂祛浊，而三七、片姜黄等活血药往往通过改善肝脏血液循环，促进脂肪的氧化或降解等“主动”机制来消除肝脂；③组方、谴药方面能充分体现中医的辨证论治与辨病择药相结合的特点，同时亦吸收、借鉴了现代药理学研究的成果；所选药物的药理研究结果与传统中医药理论并无矛盾，从而实现了宏观辨证与微观辨证的有机结合，做到了针对性的用药，因而可能收到快速、显著而持久的疗效；④全方用药遵循整体观念、辨证论治、治病求本等治疗原则，肝脾并调，气血同治，既考虑到高血脂、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤自身的发病特点，又顺应肝脏的生理病理学特点(顺其疏达之性、兼顾脏腑气血)、符合其发病规律(清除外来病因、注重阶段用药)、整体宏观辨治结合局部微观用药、避免使用对肝脏有毒性作用的药物等。

处方分析：

本发明的药物可以粉碎制成散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，或用水煎煮或用醇提取，或药材粉与提取后的干浸膏粉制成各种口服制剂。

本发明药物的口服液的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量5～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，放置，沉淀，取上液制备成合剂、口服液等液体制剂；

本发明药物的固体制剂的具体制备方法是：药物中加入相当药物总重量5～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，80℃下浓缩液的相对密度为1.01～1.30，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干法制粒，混合均匀，制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

(1)本组方治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤效果显著，无毒副作用。根据急性毒性试验，该药毒性很小，求不出LD₅₀。该药临床应用安全无毒。长期毒性试验未发现有毒性作用。临床观察服用后大便通畅、体重减轻(以腹部为主)、自觉症状改善明显，连续服用三十天后90.0％的患者血脂降为正常，脂肪肝患者连续服用九十天后90.9％完全缓解、，长期饮酒者服用后有明显解酒护肝作用，长期服用预防心脑血管疾病效果明显。

(2)本发明的口服制剂其组方精当，为常用中药所组成，药源清楚，来源广泛，价廉易得；

(3)制备工艺简单易行，采用了喷雾干燥、干法制粒等先进技术，服用方便，剂量准确，经济实惠。

具体实施方式

实施例1、生产丸剂药物

组成(单位克)：山楂20、姜黄10、三七8、厚朴7、酒大黄9、茵陈10、柴胡11、泽泻8、炒苍术10

先将上述9味中药，按处方量称量配齐，干燥(80℃以下)、粉碎成粉末，过筛(80目筛以上)、混匀、每100g粉末加炼蜜90～110g制成蜜丸，即得。本方法制备工艺简便，作用缓和持久，服用、携带方便。

实施例2、生产合剂

组成(单位克)：山楂24、姜黄12、三七9、厚朴8、酒大黄9、茵陈10、柴胡9、泽泻10、炒苍术12

先将上述9味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加5～13量水提取，提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，提取液经真空浓缩至清膏状，加矫味剂、防腐剂适量，静置，滤过，搅匀，分装、即得。本方法制备工艺简便，口服后吸收快，生物利用度高。

实施例3、生产胶囊剂

组成(单位克)：山楂25、姜黄12、三七9、厚朴7、酒大黄8、茵陈11、柴胡9、泽泻10、炒苍术12

先将上述9味中药，按处方量称量配齐。取大黄、苍术碎成细粉，备用；其它药材放入提取罐中，加药量5～13倍量50～80％乙醇提取一次，滤过，滤液真空浓缩，回收乙醇，得醇提取液备用。药渣加5～10倍量水提取1～2小时，滤过，滤液经真空浓缩，与醇提取浓缩液合并，混匀，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉与药材细粉混匀，经干法制成颗粒，装入胶囊，即得。

本方法制备工艺先进，采用了喷雾干燥和干法制粒技术，工艺合理可行，药物稳定性高，服用后吸收快，生物利用率高。

实施例4、生产颗粒剂

组成(单位克)：山楂22、姜黄9、三七6、厚朴8、酒大黄7、茵陈9、柴胡9、泽泻10、炒苍术12

先将上述9味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加适量水提取，合并提取液，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、分装，即得。

实施例5、生产片剂

组成(单位克)：山楂22、姜黄12、三七8、厚朴8、酒大黄5、茵陈8、柴胡9、泽泻7、炒苍术11。

先将上述9味中药，按处方量称量配齐，放入提取罐中，加适量30～80％乙醇提取，提取液经真空浓缩，得到浓缩液，浓缩液喷雾干燥，得干浸膏粉，干浸膏粉混匀，制粒、压片即得。

动物实验及临床研究

1、主要药效学试验

(1)对实验性大鼠脂肪肝的治疗作用：

以综合因素法给动物每天喂食高脂饲料，并按1ml/100g体重灌服35％乙醇，连续给药六周，造成脂肪肝模型，此时大鼠血液AST、ALT、CHOL和TG水平均显著高于正常对照组。模型成功后，将剩余模型组动物随机分为5组：该药高、中、低剂量治疗组、东宝肝泰阳性对照组和自然恢复组。其中高、中、低剂量组分别按临床剂量(5g/d)的20、10、5倍设置，即高、中、低剂量分别为2g/kg、1g/kg、0.5g/kg，四周治疗期结束时，与自然恢复组相比，各治疗组动物血液中ALT、CHOL和TG水平均显著降低，且高、中、低剂量组之间存在剂量-效应关系；肝匀浆中CHOL、TG、MDA、GSH水平均有显著改善；肝脏脂变程度明显减轻，脂滴数量减少，体积变小，炎细胞浸润和脂肪坏死均大量减少。

(2)对乙硫氨酸所致小鼠脂肪肝的治疗作用：

小鼠每天灌服治疗药物或生理盐水，连续4天，末次给药后6小时按250mg/kg体重灌服乙硫氨酸，24小时后采血，测血中胆固醇(STC)、甘油三酯(STG)。处死动物，取部分肝脏制成匀浆，测总胆固醇(LTC)、甘油三酯(LTG)。另取部分肝组织，作病理切片。结果表明，模型组动物STC、STG、LTC、LTG各项指标均显著升高，给以不同剂量该药则均能显著降低上述指标，肝脏脂变程度有所好转，其中高剂量组炎细胞浸润和脂肪坏死均大量减少，脂变程度明显减轻。

(3)对小鼠CCl4肝损伤的保护作用：

小鼠连续给药6天后i.p.0.1％CCl₄豆油溶液10ml/kg，并于中毒后24小时测血清中ALT，AST含量及肝匀浆中MDA含量。结果模型组动物血中ALT，AST水平及肝脏MDA水平均明显升高，该药不同剂量均能显著改善上述指标，对肝脏气球样变、嗜酸性变、嗜酸性小体的出现均有较好抑制作用，并明显减轻肝脏坏死等级和炎症程度。

(4)对小鼠D-氨基半乳糖(D-Gal)肝损伤的保护作用：

给小鼠i.p.D-Gal 1g/kg后24h，动物血中ALT，AST水平及肝脏MDA水平均明显升高(P＜0.001)，该药不同剂量均能显著改善上述指标，其中以高剂量组作用尤为显著(P＜0.001)。对肝脏病理改变也有明显改善作用，能明显减轻肝脏坏死等级和炎症程度。

(5)对小鼠耳廓微循环的影响

该药对小鼠耳廓毛细血管开放量、耳廓血管A口径、耳廓血管V口径均有极显著的扩大作用，提示其对小鼠耳廓微循环有显著改善作用，对部分指标的作用优于阳性对照药复方丹参片。

(6)对急性血瘀模型大鼠血液流变性影响

皮下注射肾上腺素0.08ml/100g并浸入冰水造成血瘀模型，大鼠全血比粘度、RBC压积、血浆和纤维蛋白原比粘度均增高，该药不同剂量均能使上述血瘀指标出现不同程度的改变，提示对血瘀证有一定的改善作用。

2、急性毒性试验资料及文献资料

该药一日口服给药总量达30g/kg，7天内无一动物死亡，动物外观、行为、活动、食欲、大小便、呼吸及眼鼻、口腔分泌物等均无任何异常现象，提示该药单次给药最大耐受剂量大于10g/kg，一日给药最大耐受剂量大于30g/kg，二者分别相当于临床人用量的100倍和300倍。

3、长期毒性试验资料及文献资料

以该药水提物浸膏粉喂饲大鼠，高、中、低剂量组分别按临床剂量(5g/d)的80、40、20倍设置，即高、中、低剂量分别为8g/kg、4g/kg、2g/kg。给药周期为6个月。分别于给药3个月和6个月后及停药四周后每组取动物进行尿常规、血常规、生化和病理检查。

结果：高、中剂量组动物摄食量减少，其中高剂量组明显减少。给药组动物粪便颜色加深，其中高、中剂量组在给药三周至五周的时间内，部分动物出现稀便，但活动、毛色均无显著影响，体重增长与对照组相比无明显差别。高剂量组在连续给药80天后直至试验全部结束，先后有4只大鼠死亡，经解剖均提示为间质性肺炎。中、低剂量组和正常对照组均无动物死亡。

血液学检查和血液生化检查结果表明，高剂量组在给药6个月时，TBIL、Cr值均与正常对照组有显著差异(P＜0.05)，在停药后1个月则恢复至正常水平。连续给药三个月，各组动物血常规值无显著差异，但高剂量组PLT水平显著高于正常对照组(P＜0.05)，连续给药六个月时仍有显著差异，在停药一个月后恢复至正常组水平。给药六个月时，中、高剂量组MXD水平显著低于正常对照组(P＜0.05)。此外，高剂量组PLT和NEUT水平显著高于正常对照组(P＜0.05)，LYM水平则显著低于正常对照组(P＜0.05)。停药一个月后，除高剂量组LYM水平仍低于正常对照组，其余各项指标均恢复至正常对照组水平。

尿常规检查结果表明，各给药组动物在各时间点的尿常规指标与对照组相比均无显著性差异。

病理学检查结果表明，各组动物脑、肾上腺、胸腺、前列腺、胃组织结构均属正常，未见病变。少数样本间质性肺炎改变，部分样本脾组织含铁血黄素沉积、肝小灶状坏死等，均考虑为自发性病变，与药物毒性无显著相关性。

临床研究：

1、该组方汤剂治疗高脂血症的临床疗效观察

摘要  目的  观察口服该药汤剂对高脂血症的临床疗效。方法175例高脂血症患者，随机分为治疗组110例和对照组65例，其中治疗组服用该药汤剂，对照组服用血脂康胶囊。2组均治疗8周(2个疗程)，观察2组治疗前后血脂各项指标的变化。结果治疗组显总有效率90.0％，对照组总有效率85.7％，2组总有效率比较，差异无显著性意义(p＞0.05)；治疗组能明显降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，升高高度密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。结论该药对高脂血症具有明显的临床治疗效果且无明显的毒副作用。

随着人民生活水平的提高和饮食习惯的改变，越来越多的人被发现患有高脂血症，现在它已成为全球普遍关注的医学问题和社会问题之一。美国心脏病学会2004年发布的最新统计资料显示：动脉粥样硬化(CVD)已是美国的头号疾病杀手]，世界卫生组织2001年报告每年因CVD死亡的人数约1700万例，预计2020年将剧增至2500万例，其中最主要的危险因素是高脂血症。目前高脂血症有发病率上升，年轻化的趋势。高脂血症中，胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)升高和高密度脂蛋白(HDL-C)降低与冠心病、脑中风、肥胖病、糖尿病等疾病的发生有密切相关性，有的地区高脂血症发病率高达40％以上。因此高脂血症的防治日益引起世界医学界和全人类的重视，如何选用疗效好而副作用小的调脂药物是当前医学研究中面临的一个重要课题。

该组方是在多年临床有效经验方基础上筛选而成的，由山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术9味中药材组成，本研究对服用了该药汤剂2个疗程的110例高脂血症进行了观察，其临床观察结果报告如下。

1资料与方法

1.1病例来源

高脂血症均来自于指定医院门诊患者，共175例，年龄在29～68岁之间，平均52岁，其中，男性106例，女性69例。175例患者被随机分为两组，其中该药汤剂组110例，血脂康胶囊组65例。

1.2高脂血症的诊断标准

单纯血胆固醇升高时医学上称之为高胆固醇血症；只有血甘油三酯升高时则称为高甘油三酯血症；如果血胆固醇和甘油三酯都升高，就叫作混合性高脂血症。

根据我国于1997年制定的诊断标准^[1]，血中的总胆固醇(TC)超过5.7mmol/L为胆固醇水平升高，血中的甘油三酯(TG)超过1.7mmol/L为甘油三酯水平升高。由于这个标准更适合我国国情，所以已在国内普遍采用。然而，国内、外医学专家都普遍认为，每个人的理想血胆固醇水平应小于5.2mmol/L。此外，还规定每升血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)小于1mmol/L也属不正常现象。

1.3试验方法

1.3.1试验时间高脂血症患者服药时间为8周(两个疗程)。

1.3.2用药方法口服，汤剂组，2次/日，20ml/次；对照组：3次/日，2粒/次，饭前或饭后1小时温开水送服。

1.3.3检测指标在开始治疗与治疗后检测TC、TG、HDL-C的含量。

1.4疗效标准

显效：血脂检测达到以下任一项者

TC下降≥20％；TG下降≥40％；HDLC-C上升≥0.26mmol/L(10mg/dl)；TC-HDL-C/HDL-C下降≥20％。有效：血脂检测达到以下任一项者

TC下降≥10％但＜20％；TG下降≥20％但＜40％；HDL-C上升≥0.104mmol(4mg/dl)但＜0.26mmol/L(10mg/dl)；TC-HDL-C/HDL-C下降≥10％但＜20％。

无效：血脂检测未达到以上标准者。

1.5数据处理

采用SPSS11.0进行统计学处理。结果用均数±标准偏差(x±s)表示。

两组之间总有效率比较采用经χ²检验，治疗前后血脂的比较采用t检验。

2、结果

2.1两组临床疗效的比较

根据高脂血症的临床疗效判定标准，对经过2个疗程治疗的175例患者进行统计，采用统计软件SPSS11.0进行处理，结果：该药汤剂治疗组显效率为52.7％，总有效率为90.0％；血脂康对照组显效率为43.1％，总有效率为84.6％，两组总有效率比较无显著性差异(χ²＝1.16，p＞0.05)，见表1。

表1两组临床疗效的比较

2.2治疗前后2组患者血脂的变化

分别给予110例患者该药汤剂与血脂康胶囊8周(2个疗程)，观察治疗前后患者血脂的变化。该药汤剂治疗组治疗后血中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量与治疗前比较显著下降(t＝9.04，p＜0.01；t＝5.34，p＜0.01)，高度密度脂蛋白胆固醇HDL-C含量显著升高(p＜0.05)；血脂康组治疗后血中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量与治疗前比较显著下降(p＜0.05)，高度密度脂蛋白胆固醇HDL-C含量无显著变化(p＞0.05)。结果见表2。

表2治疗前后两组患者血脂的变化(x±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3、讨论

高脂血症属中医的痰浊、瘀血等范畴。多因嗜食肥甘厚味，伤及脾胃，导致痰浊内生，上犯心肺，闭阻心阳，致使气机不畅，运行受阻，久病入络，痰瘀互结。近年来，大量的资料研究证明中医的“痰”是高脂血症发病的重要因素，由痰致瘀，造成血脉瘀滞，脑失所养，临床上出现头晕耳鸣、头痛头胀、肢体麻木、胸闷气短，舌质瘀暗。这些症状与中医的“痰证”、“瘀证”极为相似，为化痰活血法治疗高脂血症提供了客观的科学依据。龚一萍^[2]等认为痰瘀胶着是本病的病理特点；肝郁气结痰凝是本病的重要因素；脾虚不运，脂质停滞是本病的关键。周美芳^[3]认为本病与生活嗜好、情致因素、遗传因素有关，属于中医学的痰浊、血瘀范畴。张占柱^[4]认为本病多责之于痰、瘀、虚三方面，属于中医学眩晕、胸痹、中风先兆等范畴。中医认为脾主运化，为后天之本，膏脂精微生化之源。正常状态下的脂是生理性的，为人体气血精微的组成部分，参与营养和代谢；若脾失健运，输化失常，水谷精微不归正化而成痰湿脂浊，注入血脉，以致血脂升高。

对于高脂血症的辨证治疗，张氏认^[5]为要谨守脾失健运、清浊不分的基本病机，围绕湿浊、痰凝、瘀血三大病理产物，进行标本兼顾、补泻并施的辨证论治。吴同启^[6]从肝脾论治本病，提倡健脾化痰、疏肝理气、活血化瘀之法。徐岩等^[7]主张采用行气活血、化瘀通络、豁痰通痹化浊、温通心阳等法。综合各家观点，高脂血症的治疗以疏肝理气、清热利湿、活血化瘀、健脾消积、燥湿化痰为上，该药汤剂由山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术等9味中药组成，该方清热利湿，活血化瘀，燥湿化痰，诸药合用，共奏其效。

本临床研究表明，该药汤剂对高脂血症的治疗有效率达到90.0％，经过8周(2个疗程)的治疗，110例高脂血症患者血中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量与治疗前比较显著下降(p＜0.01，p＜0.01)，高度密度脂蛋白胆固醇HDL-C含量显著升高(p＜0.05)，说明该药汤剂具有显著的降低血脂的作用，且在8周的治疗过程中，患者无明显的不良反应，是一种安全低毒、有效的药物，有利于高脂血症患者的长期治疗。

参考文献：

[1]方圻，王钟林，宁田海，等.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，1997，25(3)：171

[2]龚一萍，宋国平.试论脏腑功能失调与高脂血症形成的相关性[J].中国中医药信息杂志，2001，8(8)：7～8

[3]周美芳.从痰瘀论治高脂血症88例临床观察[J].贵阳中医学院学报，2005，27(1)：43

[4]张占柱.从痰、瘀、虚论治高脂血症[J].河南中医药学刊，1999，14(6)：50

[5]张莉.中医药治疗高脂血症研究进展与展望[J].河北中医，2007，29(4)：376

[6]吴同启.从肝脾论治高脂血症60例[J].陕西中医，2004，25(2)133～134

[7]徐岩，杨萍珠.中西医结合治疗高脂血症疗效观察[J].辽宁中医杂志，2005，32(8)：815～816

2、该药汤剂治疗脂肪肝的临床疗效观察

摘要  目的  观察口服该药汤剂对脂肪肝的临床疗效。方法给予88例脂肪肝患者口服该药汤剂两个疗程(8周)，分别于治疗前、治疗后观察患者血液有关生化指标、肝脏B超及临床症状的变化。结果服药两个疗程后ALT、AST、TG明显降低，与服药前比较差异具有显著性意义(p＜0.01，p＜0.01和p＜0.05)，肝脏B超明显转好。该药汤剂对脂肪肝的临床疗效总有效率为90.9％。结论  该药汤剂对脂肪肝具有明显的临床治疗效果且未发现明显的毒副作用。

脂肪肝是指各种原因引起的肝脏内脂肪代谢发生障碍，致使脂肪在肝细胞内蓄积过多的一种病变。近年来，脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。据欧美学者统计，脂肪肝的发病率占平均人口的10％，在肥胖与糖尿病患者中占50％，酗酒者中占57.5％。我国脂肪肝的发病率在5.2％～20.4％之间，在美国，约有25％的人患有脂肪肝，日本发病率约为14％。据统计约35％的人的肝功能异常是因脂肪肝而引起的，而且脂肪肝长期得不到合理的治疗，会导致高血压、糖尿病及心脑血管等疾病的发生，重度脂肪肝人群中有部分人将发展成肝纤维化、肝硬化，甚至危及生命。

该药汤剂组成方是在多年临床有效经验方的基础上筛选而成，由山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术等九味中药材组成，本研究对服用了该药汤剂2个疗程的88例脂肪肝病例进行了观察，其临床观察结果报告如下。

1资料与方法

1.1病例来源

脂肪肝患者均来自于指定医院门诊患者，病例共88例，其中男性57例，女性31例，年龄在18～60岁之间，平均年龄45岁。

1.2脂肪肝的诊断标准

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。正常肝内脂肪占肝脏湿重的3％～5％，其中2/3为磷脂，1/3为甘油三酯、胆固醇及脂肪酸。由于各种原因使肝脏脂肪代谢功能发生障碍，导致脂类物质的动态失衡，过量的脂肪在肝细胞内蓄积，当肝细胞内脂质蓄积超过湿重的5％，或组织学上每单位面积有1/3以上肝细胞脂肪变时，即称为脂肪肝^[1]。诊断主要以B超检查为依据：

(1)肝前后部回声差异，近场回声密集增强而远场回声衰减；

(2)肝内管道结构特别是静脉变细不清；

(3)肝脏轻度或中度增大。

符合上述三项条件的可以诊断为脂肪肝^[2]。

1.3试验方法

1.3.1试验时间脂肪肝患者服药时间为8周(两个疗程)。

1.3.2用药方法口服，2次/日，20ml/次。

1.3.3检测指标在开始治疗与治疗后检测TC、TG、肝功能、B超影像。

1.4疗效标准

脂肪肝的治疗疗效参照《中药新药临床指导原则》的相关规定，将疗效分为4个等级：治愈：临床症状、体症消失，肝功能、血脂恢复正常，B超影像正常；显效：临床症状、体症基本消失，肝功能、血脂基本恢复正常，B超影像基本正常；有效：临床症状、体症部分消失，肝功能、血脂部分恢复正常，B超影像部分正常；无效：临床症状、体症、肝功能、血脂、B超影像无明显改善或加重。

1.5数据处理

采用SPSS11.0进行统计学处理。结果用均数±标准偏差(x±s)表示。

2、结果

2.1服用该药汤剂2个疗程前、后脂肪肝患者肝功能、血脂含量变化

接受治疗的88例脂肪肝患者分别在治疗前、后进行空腹抽血，检测肝功能、血脂的变化，结果见表1。

表1服用该药汤剂前、后脂肪肝患者肝功能、血脂含量变化(x±s)

注：与服药前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，

2.2服用该药汤剂2个疗程前、后B超影像结果

对接受观察88例脂肪肝患者于治疗前、后进行肝区B超检查，检查结果见表2。

表2口服该药汤剂2个疗程前、后B超影响结果

2.3该药汤剂的临床疗效统计

根据脂肪肝的疗效标准，应用统计学软件对服用该药汤剂2个疗程前、后各项检测指标的变化情况进行统计学处理，该药汤剂治疗脂肪肝的临床疗效：治愈62例(70.5％)，显效13例(14.8％)，有效5例(6.6％)，无效8例(9.1％)，总有效率90.9％。

3、讨论

脂肪肝是临床上的常见多发病症，可归属于中医的“积证”、“痞满”、“胁痛”、“痰痞”、“痰浊”“湿热”、“肥胖”、“血瘀”等范畴，其可有胁痛、胁胀、腹胀、头晕、乏力及口苦等临床表现。中医认为，脂肪肝是由于饮食不节、过食肥甘之品，或情志内伤、肝失条达，或久病体虚、气血失和，更兼缺少运动，以致脾失健运，不能正常运化水湿，水湿凝聚则为痰浊。痰浊停积于肝脏则形成脂肪肝，致肝失疏泄，出现胁胀、胁痛和腹胀；痰浊溢于肌肤则为肥胖，体重增加；痰浊停滞日久，则化热、兼瘀，而见有口苦等。朱小晓^[3]认为，其病机特点为湿热内蕴，气机郁结，肝失调达，脾失健运，痰浊内生，血脉不通，痰瘀互结所致。张亚兵^[4]认为，主要是感受湿热疫毒、过食肥甘厚腻、食酒饮醇、过于安逸引起的湿阻热瘀，日久则肝气郁结，痰浊瘀滞体内而成脂肪肝。

目前脂肪肝的临床辨证分型较多，曹氏^[5]认为脂肪肝分为痰湿中阻型、脾气虚弱型和气滞血瘀型；吴氏^[6]将脂肪肝的辩证分为肝郁脾虚型、痰湿内阻型、瘀血阻络型、湿热内蕴型和阴虚肝郁型；朱氏^[7]分为3型：肝郁气滞型、痰湿内阻型和痰瘀阻络型。综合上述辨证分型，故治疗上以疏肝理气、清热利湿、活血化瘀、健脾消积、燥湿化痰为上。该药汤剂由山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术等九味中药组成，该方疏肝理气，清热利湿，活血化瘀，燥湿化痰，诸药合用，共奏其效。

本临床研究表明，该药汤剂对脂肪肝的治疗有效率达到90.9％，具有明显的降低血脂、保护肝脏的作用，且在8周的治疗过程中，患者无明显的不良反应，是一种安全低毒、有效的药物，有利于脂肪肝患者的长期治疗。

参考文献

[1]范建高，曾民德.脂肪肝的研究进展[J].现代消化及介入诊疗杂志.1999.4(3)：1～4.

[2]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].药品评价.2007.4(2)：77～78.

[3]朱小晓.清肝健脾活血汤治疗脂肪肝56例[J].陕西中医，2002，23(7)：586

[4]张亚兵，邓阿黎.降至护肝汤脂肪肝40例[J].中西医结合肝病杂志，2002，12(5)：305～306

[5]曹建春.辨证治疗脂肪肝60例疗效观察[J].浙江中西医结合杂志，2002，12(8)：490

[6]吴益萍.辨证分型治疗脂肪肝87例[J].实用中医药杂志，2000，16(7)：14

[7]朱耀群.辨证分型治疗脂肪肝52例疗效观察[J].新中医，2001，33(11)：26

Claims (4)

1、一种治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的药物，其特征在于药物的处方组成如下：山楂、姜黄、三七、厚朴、酒大黄、茵陈、柴胡、泽泻、炒苍术。

2、权利要求1所述治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的药物口服液的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量5～13倍的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，取浓缩液配制而成。

3、权利要求1所述治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的药物固体制剂的制备方法，其特征在于在药物中加入相当药物总重量5～13倍量的水或乙醇进行提取；提取的时间1～3小时，提取1～3次；提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，浓缩液的相对密度为1.01～1.30(80℃)，喷雾干燥，得到干浸膏粉配制而成。

4、权利要求1所述治疗高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝、肝纤维化、肝损伤的药物固体制剂的制备方法，其特征在于药物中有些中药粉碎成粉后入药，有些中药加入适量水或乙醇进行提取，提取后的药液经过滤后进行真空浓缩，浓缩液至适量体积，喷雾干燥，得到干浸膏粉，干浸膏粉与药材粉混合均匀后配制而成。