CN102861186B - 一种提高阿托伐他汀生物利用度的药物 - Google Patents

Abstract

本发明属中药领域，涉及一种提高HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀生物利用度的药物。本发明依据药物代谢性相互作用的机制，筛选、评价和优化具有脾虚湿阻，痰饮内生，气机不畅，水肿胀满等证的高脂血症/冠心病中药复方，采用中药材苍术，虎杖，厚朴，泽泻，夏枯草和甘草制成提高阿托伐他汀生物利用度的复方药物；该药物能通过代谢性相互作用，提高HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的生物利用度，避免HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的缺点，通过其生物利用度的增加而疗效增加，且药物稳定性好，安全有效。

Description

一种提高阿托伐他汀生物利用度的药物

技术领域

本发明属中药领域，涉及治疗高脂血症的药物，具体涉及一种提高HMG-CoA抑制剂(阿托伐他汀)生物利用度的中药复方药物。

背景技术

研究显示，他汀类药物通过竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶阻断胆固醇生物合成，从而具有降低致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)含量的作用。此外，该类药物还有改善内皮功能、抗血小板、抗血栓、抗炎、促进冠脉内皮释放一氧化氮等作用，因而能够预防斑块破裂、出血、血栓形成，有稳定斑块，减少冠脉事件的作用。大量循证医学证据表明积极降脂可使不同血脂水平和不同人群获得显著临床效果，能显著减少致命或非致命心梗、心血管死亡、血管重建、脑卒中发病率，降低总死亡率。

目前，他汀类药物已成为冠心病一、二级预防的基础用药。有研究显示，如血脂水平降得更低一些，临床预后可能会更好一些。据美国成人胆固醇教育计划(NCEP ATP)Ⅲ建议，高危患者的血脂水平应降至100mg/dl以下，极高危患者降至70mg/dl以下。然而，强化降脂也带来了安全性问题。大剂量他汀在减少主要心血管终点事件的同时，其不良反应发生率也显著增加。单一使用他汀类药物，肌病发生率通常低于0.04％，横纹肌溶解症发生率更低。而1/2的不良反应是由于他汀与其他药物的相互作用引起。因此，他汀类药物与其他药物的相互作用已受到普遍关注。

下式的阿托伐他汀(atorvastatin,ATV),化学名为：[R-(R′,R′)]-2-(4-氟苯基)-bd-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，是第2代HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂。

该抑制剂口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇合成减少，降低血清LDL含量。数年的临床使用结果证明，阿托伐他汀具有较好的耐受性和较低的不良反应发生率并广泛应用于临床。ATV口服后吸收迅速，l～2h内血浆浓度达峰。因经肝内、肠道广泛首过效应。但药物代谢实验表明，口服10mgATV后其绝对生物利用度仅为14％。

ATV以其活性酸的钙盐口服给药，它的首步代谢主要是由肝脏的细胞色素P4503A4代谢成邻-羟基-阿托伐他汀酸和对-羟基-阿托伐他汀酸(均是其活性成分)及其他氧化产物(包括母药在内的3个相对应的非活性内酯衍生物)，这些代谢物的量都很少。活性成分与非活性内酯衍生物在体内可以互相转换并保持平衡，阿托伐他汀酸与其相对应的酯的血浆AUC比值约1.1～1.3。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与ATV相当，对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70％是由活性代谢产物产生。

联合用药是当今最常见的临床治疗实践，极有效提高了临床的疗效和生存质量。然而联合用药能够通过抑制或诱导药物代谢酶(包括细胞色素P450家族酶系)形成药物的代谢性作用(Drug-Drug Interaction,DDI)。代谢性相互作用的后果是同时服用的药物的药效和安全会受到相应的影响。药物代谢性相互作用引起的变化可以是巨大的：一个药物及其代谢产物的血浆和组织浓度可以是一个数量级或更高级的程度增加或减少，可能形成有毒和/或活性的代谢产物、或者使药物母体或这些代谢产物的暴露量(Exposure)增加。

然而药物代谢性相互作用可以是积极的，有益于临床治疗的，即“药物代谢性增效作用”。药物代谢性增效作用是指通过抑制代谢酶对某种药物的代谢，使得此药物代谢减慢，从而使其血药浓度升高，生物利用度增加的过程。对于一些本身生物利用度较低的药物，通过抑制这些药物的代谢，可以使它们在安全的浓度下可以发挥更好、更持久的疗效。中医药在临床的广泛应用，使得中药与西药在临床上联合非常普遍，因而中西药的相互作用也引起了医学界的关注。

中药无论其成分多么复杂，在体内起作用的物质基础仍然属于化合物范畴，在体内同样会面临着机体P450酶系对它的代谢。如何利用中药对药物代谢酶的作用，提高降血脂化学药的疗效和减轻毒副作用，是中西医结合治疗冠心病的一个突破口。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高阿托伐他汀生物利用度的药物，尤其涉及一种能通过代谢性相互作用提高阿托伐他汀生物利用度的中药复方药物。

本发明依据药物代谢性相互作用的机制，筛选、评价和优化具有脾虚湿阻，痰饮内生，气机不畅，水肿胀满等证的高脂血症/冠心病中药复方，采用中药材苍术，虎杖，厚朴，泽泻，夏枯草和甘草制成提高阿托伐他汀生物利用度的复方药物；该药物具有健脾燥湿，清热解毒，利水祛痰，行气散结功效，临床可用于治疗脾虚湿阻，痰饮内生，气机不畅，水肿胀满等症。

本发明采用的中药材，其中：

苍术：为菊科苍术属Atractylodes lancea的植物的根茎。味辛、苦，温。归脾、胃、肝经。有燥湿健脾，祛风散寒，明目等功效。主要用于脘腹胀满，泄泻水肿，脚气痿躄，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲。

虎杖：本品为蓼科Polygonaceae植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.etZucc.，的干燥根茎和根。味微苦，微寒。归肝、胆、肺经。有清热解毒，利胆退黄，祛风利湿，散瘀定痛，止咳化痰之功效。用于关节痹痛，湿热黄疸，经闭，癓瘕，咳嗽痰多，水火烫伤，跌扑损伤，痈肿疮毒。

厚朴：本品为芸香科植物化州柚Citrus grandis‘Tomentosa’或柚Citrusgrandis(L.)Osbeck的未成熟或近成熟的干燥外层果皮。性味：苦；辛；性温。归脾经、胃经、大肠经。有行气消积；燥湿除满；降逆平喘之功效。主治食积气滞；腹胀便秘；湿阻中焦，脘痞吐泻；痰壅气逆；胸满喘咳。

泽泻：本品为泻科植物泽泻Rhizoma Alismatis的块茎。味甘、淡，性寒。归肾；膀胱经。有利水渗湿；泄热通淋之功。主治小便不利；热淋涩痛；水肿胀满；泄泻；痰饮眩晕；遗精。

夏枯草：本品为唇形科植物夏枯草PrunellavulgarisL.的嫩茎叶。性味：辛、苦，寒。归肝、胆经。有清火，明目，散结，消肿之功效。主要用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈肿痛；甲状腺肿大，淋巴结结核，乳腺增生，高血压。

甘草：本品为双子叶植物豆科Leguminosae甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.，胀果甘草G.inflata Bat.，或光果甘草G.glabra L.的根及根茎。性味甘，平。归心、肺、脾、胃经。有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药之功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，由下述重量配比的原料药制成：

苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％。

本发明中，各药味用量符合《中国药典》2010年版规定。

本发明药物符合中医药理论，具有补肾益气、健脾活血解毒功效。而且没有“十八反”、“十九畏”配伍情况。

本发明中，各药味全部采用中药饮片，各药味用量均不超出药典规定，而且采用煎剂给药。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，可制成医学上可以接受的剂型，包括口服液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，通过下述方法制成水煎剂：

按下述重量比取药材：苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％，将诸药加12倍水量浸泡1小时后进行提取，第一次煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮60分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩液备用；或，

通过下述方法制成颗粒剂：

按下述重量比取药材：苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％，将诸药加12倍水量浸泡1小时后进行提取，第一次煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮60分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩液备用，在搅拌下加入乙醇，使含醇量达到50％，放置48h，滤过，滤液浓缩至无醇味，回收乙醇，浓缩得浸膏；取50％的浸膏喷雾干燥得浸膏粉；干燥，整粒；将制得的颗粒装袋。

本发明制备的颗粒剂进一步用于体外研究。

本发明制备的水煎剂进一步用于临床前动物研究和临床人体研究。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，经体内外试验表明，可显著性地防止HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的代谢失效。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，能通过代谢性相互作用，提高HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的生物利用度，可避免HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的缺点，通过其生物利用度的增加而疗效增加，属药物稳定性好，安全有效的增效药物。

本发明的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，经临床试用表明，可以避免HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀代谢失效，明显增加阿托伐他汀的疗效，减少临床用量。鉴于阿托伐他汀存在广泛的肝脏首过效应，生物利用度较低，而合理的联用对P4503A4有抑制作用的本发明药物可以增加阿托伐他汀的疗效，从而可以明显减少临床用量，降低医疗费用，力求确保疗效下减少目标药使用剂量，对进一步发挥中医药防治冠心病的能力与水平,提高临床治疗效果具有重大意义。

附图说明

图1是CYP3A4对人肝微粒体的活性影响。

图2是本发明药物对阿托伐他汀(Atorvastatin)在大鼠肝微粒体中的代谢增效作用，

其中包括：新配制的中药复方药物和非新配制的中药复方药物。

具体实施方式

实施例1 制备水煎剂-临床前动物研究和临床人体研究

按上述重量比取药材制备水煎剂：

按下述重量比取药材：

苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％

将诸药加12倍水量浸泡1小时后进行提取，第一次煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮60分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩液备用。

实施例2 制备颗粒剂

按下述重量比取药材：

苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％，

将诸药加12倍水量浸泡1小时后进行提取，第一次煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮60分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，浓缩液备用。在搅拌下加入乙醇，使含醇量达到50％，放置48h，滤过，滤液浓缩至无醇味，回收乙醇，浓缩得浸膏；取50％的浸膏喷雾干燥得浸膏粉；干燥，整粒；将制得的颗粒装袋。

实施例3 体外抑制肝药酶3A4试验

HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀口服后被肝脏CYP450药物代谢酶3A4(CYP3A4)所代谢。评价本发明中药复方药物通过抑制CYP3A4避免阿托伐他汀的代谢失效：

1.体外系统：混合人肝微粒体由瑞德疾病研究(上海)有限公司提供。人类肝脏组织的使用遵照《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》规定的原则，取自因受体某些原因而未能行移植术而废弃的完整肝脏或肝叶。肝脏供者信息包括知情同意书和血清学检测，供者的HBV、HCV、HIV病毒和性病病原体都呈阴性。由差速离心法制备[3]并按照改良的Lowry法进行蛋白定量[4]。微粒体CYP450各亚型的酶活性用改进的Yuan法来测定。人肝微粒体置于-80℃保存。

2.实验分组：

-对照组：不含本发明药物

-实验组组：含本发明药物10毫克(提取物)/毫升

3.实验药物：

本发明的药物其给药剂量为10毫克/毫升(由上海中医药大学附属曙光医院制剂室提供)。

阿托伐他汀原材料由辉瑞制药有限公司提供(Atorvastatin,TA-11-008)。

4.检测指标与方法：

有液相质谱仪(LCMSMS)建立阿托伐他汀的定量方法。

定量测定阿托伐他汀的浓度，

计算阿托伐他汀与人肝微粒体培养后的消除率。

5.结果显示：在体外生物系统，本发明的中药复方药物可显著性地防止HMG-CoA抑制剂阿托伐他汀的代谢失效。

表1是CYP3A4的活性抑制结果。

表2是人肝微粒体培养后CYP3A4的代谢产物6β-OH Testosterone的浓度。

表3是阿托伐他汀在大鼠肝微粒体中的代谢(％)。

表4是新配制的中药复方药物对阿托伐他汀在大鼠肝微粒体中的代谢增效作用(％)。

表5是非新配制的中药复方药物对阿托伐他汀在大鼠肝微粒体中的代谢增效作用(％)。

表6是在非酶系统中阿托伐他汀在大鼠肝微粒体中的代谢(％)。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

Claims (4)

1.一种提高阿托伐他汀生物利用度的药物，其特征在于，由下述重量配比的原料药制成：

苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％。

2.根据权利要求1所述的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，其特征在于，制成药学上可以接受的剂型。

3.根据权利要求2所述的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，其特征在于，所述的剂型为口服液、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求1所述的提高阿托伐他汀生物利用度的药物，其特征在于，通过下述方法制成：

按重量比取药材：苍术12％，虎杖16％，厚朴12％，泽泻12％，夏枯草40％，甘草8％，将诸药加12倍水量浸泡1小时后进行提取，第一次煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮60分钟，合并煎液，滤过得滤液，滤液减压浓缩得浓缩液，在搅拌下加入乙醇至浓缩液中，使含醇量达到50％，放置48h，滤过，滤液浓缩至无醇味，回收乙醇，浓缩得浸膏；取50％的浸膏喷雾干燥得浸膏粉；干燥，整粒；将制得的颗粒装袋。