CN1993097A - 具有增强效力的高pH止汗药组合物 - Google Patents
具有增强效力的高pH止汗药组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1993097A CN1993097A CNA2005800255160A CN200580025516A CN1993097A CN 1993097 A CN1993097 A CN 1993097A CN A2005800255160 A CNA2005800255160 A CN A2005800255160A CN 200580025516 A CN200580025516 A CN 200580025516A CN 1993097 A CN1993097 A CN 1993097A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aluminum
- salt
- solution
- zirconium
- calcium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/28—Zirconium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F7/00—Compounds of aluminium
- C01F7/48—Halides, with or without other cations besides aluminium
- C01F7/56—Chlorides
- C01F7/57—Basic aluminium chlorides, e.g. polyaluminium chlorides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
- C01P2002/80—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70
- C01P2002/87—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70 by chromatography data, e.g. HPLC, gas chromatography
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Geology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
提供了通过与不溶性强碱性锶或钙盐反应制得的具有增强效力且pH值为至少3.5的铝和铝-锆止汗药组合物。铝和铝-锆锶或钙组合物表现出高pH值,具有至少0.5的特征HPLC带III对带II比。碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液一般具有小于1.9的铝对阴离子比。该溶液组合物在约20wt%-约40wt%无水固体的浓度下,在HPLC带III对带II比和粘度方面都是稳定的。该固态组合物形成低刺激性的硬条,在约0.9-约1.2的低金属对氯化物比下。
Description
本发明涉及具有增强效力的止汗药组合物,其包含能与不溶性的强碱性锶或钙盐反应形成高pH的稳定溶液的铝和铝-锆止汗药活性物质,并涉及制造止汗药盐组合物的方法。
发明背景
典型的止汗药产品使用铝和铝-锆盐防止出汗或减少腋下汗液产生。汗液减少的程度主要与止汗药盐的效力有关。通常,具有增强效力的铝和铝-锆止汗药为能比类似的常规盐更大程度地减少出汗的那些盐。具有增强效力的铝或铝-锆止汗药盐通常包括具有低的金属/氯化物比例或较高的HPLC带III对带II面积比或两者的那些活性物质。在低的金属/氯化物比例下具有增强效力的止汗药盐通常具有较低的pH值;具有较低pH的产品往往提高活性物质的刺激潜能。另外,具有至少0.5的较高HPLC带III(或峰4)对带II(或峰3)比并且至少70%铝物质存在于带III和带II中的效力增强的止汗药盐的溶液形式是不稳定的,而且它们的制备漫长且不经济。
美国专利6375937 B1和美国专利6436381 B1公开了在0.9-1.2的低金属/氯化物比例下的铝-锆止汗药盐,与具有较高的金属/氯化物比例的那些盐相比,据说其具有提高的效力。但是,制备盐的过程包括这样一项任务,其通常包括稀释、加热和冷却羟基氯化铝溶液,与甘氨酸锆溶液混合并喷雾干燥最后的溶液。还应注意到,低金属/氯化物比例下的铝-锆盐呈强酸性。当被配制成止汗药产品如药条时,这种盐会引起皮肤刺激和香味减少。此外,药卷往往变软,并随着时间的流逝发出酸性气味,因此变得在美学上不受欢迎。
美国专利6726901 B2公开了一种无水止汗药组合物,其包含低金属/氯化物比例的铝-锆盐。该文献提到可通过在制造过程中向水溶液中加入碱性物质来中和盐的部分酸性。但是,盐的止汗药效力往往降低,因为中和改变了止汗药盐的性质。在制剂中独立地加入稳定碱性物质,以防止止汗药组合物的降解和减少酸气味,从而不会减弱盐的效力。提到四类稳定碱性物质:由强碱和弱酸形成的盐;呈碱性的氨基酸;由强碱和氨基酸形成的盐,包括甘氨酸钙和甘氨酸锶;和不溶于水的无机碱,如氧化钙和氧化锶。四类之间或四类的每一类之内在效力方面没有差别。此外,在该公开中,在止汗药制剂中引入碱性物质。这些物质不是在止汗药盐中被引入。
WO97/48371描述了一种包括水溶性锶阳离子的用于减轻皮肤刺激的局部制剂。选择硝酸锶作为抗刺激盐组分。尽管可在不同的产品中使用包含水溶性锶盐的制剂,但对于止汗药产品来说没有明显的效力水平。
美国专利4017599公开了一种用碱金属盐和碱土金属盐的氨基化合物缓冲的铝-锆止汗药组合物。在一个例子中,通过在高温下混合甘氨酸和碳酸钙制备甘氨酸钙,然后使其与羟基溴化铝和羟基溴化锆原位反应。当使用相同的方法产生甘氨酸钙并与羟基氯化铝和羟基氯化锆原位反应时,在加热时观察到溶液凝胶化。
美国专利5955065提供了一种局部止汗药组合物,其包含皮肤病学可接受的无水载体赋形剂,该载体赋形剂中悬浮有铝或铝-锆止汗药盐和水溶性钙盐。该文献不包含将钙盐直接引入到止汗药活性物质中的公开内容。
美国专利6042816描述了使增强效力的铝-锆止汗药盐的水溶液稳定的方法,其中水溶液包含防止盐的HPLC峰4(带III)对峰3(带II)比快速下降的有效量的水溶性钙盐和有效量的水溶性氨基酸。可溶性盐容易地溶解在水中或止汗药盐的水溶液中。作为可溶性钙盐,所有的例子中都列举了氯化钙二水合物。该文献明确指明只有钙能提供增强效力的止汗药盐的稳定化。其没有教导不溶性的强碱盐如氧化钙或氢氧化锶的使用。该专利中使用的铝盐为5/6碱性氯水合铝(ACH),其中铝对氯化物的摩尔比为约1.9∶1-2.1∶1。
美国专利6245325为产生上述美国专利6042816的申请的部分延续,其扩大了6042816的组合物权利要求以及组合物应用;但是,后一公开保持了水溶性钙化合物的使用,并且没有超出使增强效力的铝-锆止汗药盐的水溶液稳定的方法的限定,其中该水溶液包含防止盐的HPLC峰4(带III)对峰3(带II)比快速下降的有效量的水溶性钙盐和有效量的水溶性氨基酸。
美国专利5908616描述了具有增强效力的碱式卤化铝和硝酸盐,铝对阴离子摩尔比为约1.2-约1.8,浓度为无水固体重量的约30%-40%。该组合物具有至少50%的HPLC带II和小于20%的带III。但是,该组合物不能提供至少0.5的更高HPLC带III对带II面积比。
基于已知现有技术的综述,显然非常需要提供经济的效力增强的铝和铝-锆盐,希望具有良好皮肤美感性的铝和铝-锆盐,和希望具有不仅有增强效力而且还稳定的铝和铝-锆溶液。
发明概述
根据本发明,发现当锶或钙的不溶性强碱性盐与铝或铝-锆化合物反应时,可得到具有增强效力的铝和铝-锆止汗药组合物。本发明还包括制备这种组合物的方法。用这些不溶性强碱性锶和/或钙盐制备的这些止汗药活性物质表现出较高的pH值,特征HPLC带III对带II面积比为至少0.5。溶液形式的组合物在约20wt%-约40wt%无水固体浓度下在HPLC带III对带II比和粘度方面是稳定的。配制成固态形式的组合物如止汗药条能提供较硬的质地,没有刺激性,尤其在约0.9-约1.2的较低金属对氯化物比例下。
本发明中使用的碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液一般具有小于约1.9的铝对阴离子摩尔比,即约1.0-约1.8,优选约1.0-约1.7,最优选约1.2-约1.6。碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液通过铝粉末与铝卤化物(或硝酸盐)或相应的酸在大于约80℃的高温下反应来制得。不溶性的强碱性锶或钙盐可被加入到碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液中并加热到适宜温度,以通过称为间接方法的方法制备具有增强效力的盐。利用称为直接方法的方法,不溶性的强碱性锶或钙盐还可被加入到铝卤化物(或硝酸盐)或相应的酸溶液中并与铝粉末反应。在反应过程中或接近结束时可加入氨基酸。
另外,通过直接或间接方法制备的具有增强效力的铝盐可进一步通过用氯化物对锆比为约0.8-约2的锆化合物(或甘氨酸盐)在约室温到约回流的温度下处理合适的一段时间来改性,以得到具有更大增强效力的铝-锆止汗药盐。
附图简述
图1为根据实施例5在氧化钙存在下制备的Al-Zr-甘氨酸溶液的HPLC色谱图。
图2为图1中所示相同溶液的27Al NMR色谱图。
图3为-2.5至+2.5ppm区域内的图2的27Al NMR色谱图。
发明详述
在本发明的方法中,发现当锶或钙的不溶性强碱性盐或两者的混合物分别与铝或铝-锆化合物反应时可使铝或铝-锆止汗药盐pH和效力都提高。
得到的含水组合物包括约20wt%-约40wt%的无水固体,优选约25%-约35%无水固体,约50%-约70%的水,约0.1wt%-约2wt%的锶或钙,优选约0.3wt%-约1wt%的锶和/或钙,约0wt%(为非锆止汗药时)-约8wt%的氨基酸,优选约3wt%-约6wt%的氨基酸。铝(没有氨基酸时)或铝-锆的这种水溶液在HPLC带III对带II面积比和溶液粘度方面都是稳定的。
不溶性强碱性钙或锶盐可单独应用或作为钙和锶盐的混合物应用。通常,金属对氯化物比例越高,就需要越少的不溶性强碱性钙或锶盐或混合钙/锶盐量来提高组合物的pH值。
优选的不溶性强碱性锶盐包括氢氧化锶和氧化锶以及它们的混合物。水溶液中使用的不溶性强碱性锶盐的量应为约0.1wt%-约2wt%的锶,优选约0.3wt%-约1.5wt%的锶。
优选的不溶性强碱性钙盐包括氧化钙和氢氧化钙以及它们的混合物。最终水溶液中使用的反应钙盐的量为约0.1wt%-约2wt%的钙,优选约0.3%-约1.5%,最优选约0.5wt%-约1wt%的钙。溶液中存在的钙量取决于溶液的总浓度和铝对氯化物的比例。
已知氨基酸能稳定Al-Zr止汗药盐,并包括甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和它们的混合物。甘氨酸是优选的氨基酸,并可被直接或间接加入到用锶或钙制备的增强效力的铝盐中,或直接加入到羟基氯化锆溶液中。
如美国专利6042816中所公开,需要氨基酸或羟酸和可溶性钙盐的存在以便稳定HPLC带III。令人惊奇地发现,按照本发明,通过单独用不溶性氧化钙处理得到具有高带III的铝止汗药盐,这样形成的增强效力的铝盐溶液提供了优良的溶液粘度稳定性。尽管氨基酸的存在有利于形成最初较高量的带III铝物质,但它往往降低了溶液粘度稳定性,导致溶液不合需要的凝胶。在没有氨基酸时,从通过用不溶性强碱性氧化钙处理形成的增强效力的铝盐中未观察到凝胶形成。
本发明的增强效力的止汗药盐可通过直接或间接方法来制备。
在直接方法中,用锶的不溶性强碱性盐如氢氧化锶或氧化锶或钙的不溶性强碱性盐如氧化钙或氢氧化钙在约50℃-约回流的温度加热铝卤化物或硝酸盐水溶液或相应的酸溶液。然后向混合物中加入铝粉末,直到得到具有所需的铝对阴离子比例的溶液。可在反应过程中或反应结束时向混合物中加入氨基酸如甘氨酸。另一方面,在间接方法中,用不溶性强碱性锶或钙盐加热碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)合适的一段时间。不需要氨基酸如甘氨酸,但如果需要可加入。因此,在直接或间接方法中,不需要氨基酸。
优选的碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)具有式
Al2(OH)6-aXa
其中X为Cl、Br、I或NO3,a为约1.1到约6,浓度为约20wt%-约40wt%无水固体。优选碱式氢氯酸铝溶液具有约1.0-约1.8的铝对氯化物比例,最优选约1.2-约1.6。
在可从约室温(RT)到约回流变化的温度下,可向用不溶性强碱性锶或钙盐制备的上述增强效力的铝止汗药溶液中加入有或没有氨基酸的锆化合物,以形成Al∶Zr比为约2∶1-约10∶1的铝-锆止汗药溶液。优选的锆盐为氯化物对锆比为约1.0-约2的羟基氯化锆。
本发明中使用的锆化合物为具有下式的那些:
ZrO(OH)bX2-b
其中b为0-1.2的数,X为Cl、Br、I或NO3,氯化物是最优选的。可通过使碱式碳酸锆与盐酸或氯化氧锆在高温下反应一定时间来制备羟基氯化锆溶液。
使用不溶性强碱性锶或钙盐按照本发明制备的所需增强效力的铝和铝-锆溶液可通过任何合适的方式被干燥成粉末,如通过喷雾干燥、冻干、真空干燥等,喷雾干燥是优选的方法。
利用不溶性强碱性锶或钙盐制备得到的具有增强效力的铝或铝-锆盐组合物具有至少0.5、优选至少0.7的HPLC带III对带II面积比。最优地,至少0.9的HPLC带III对带II面积比最优选可得到。这种组合物还具有至少3.5的较高pH值,当溶解成15wt%的水溶液时,尤其在约0.9-约1.2的较低金属对氯化物比例下。
优选的止汗药盐可以以约10%-约22%无水固体活性物质的浓度悬浮在无水有机碱中。这种固体条组合物表现出降低的皮肤刺激性或没有皮肤刺激性,具有酸性气味,与由低金属对氯化物比例的铝-锆止汗药活性物质制成的那些相比,质地更硬,尤其与由包含氯化钙的止汗药组合物制成的那些条相比。
通过高性能液相色谱法(HPLC)操作的尺寸排除柱来测定铝络合物的聚合程度。分子量最高的Al物质首先被洗出,命名为带I或另外称为峰1&2。带II和带III或峰3和峰4指明中等分子量Al络合物。带IV或峰5指明分子量最低的Al络合物,包括单体和二聚物。测定一个或多个峰的相对面积,以便表征形成的铝络合物中聚合物物质的分布。本发明的铝或铝-锆止汗药盐具有至少0.5、优选至少0.7和最优选至少0.9的HPLC带III对带II面积比。优选的组合物还具有至少15%的HPLC带IV面积。
使用串联连接的Phenominex柱和Waters柱得到HPLC色谱图。将每种样品都溶解在去离子水中形成2wt%Al溶液。通过0.45μ过滤器过滤每种样品,并使用0.01N硝酸溶液作为流动相在15分钟内进行色谱分析。
选择27Al核磁共振(NMR)来识别具有增强效力的铝或铝-锆锶或钙止汗药盐中不同铝物质的结构。按原样测量溶液形式的止汗药盐,并恰好在测量前在重水中溶解粉末形成10wt%溶液。使用Varian Inova400仪器在104.2MHz下收集数据。
通常,27Al NMR在约0ppm化学位移处的尖峰表明八面体配位铝(Al)单体的存在,约63ppm处的尖峰表明Al13物质中单四面体配位Al的存在。约72ppm处宽的化学位移是Al14物质存在的指示。较大的铝物质通常表现出太宽以至于不能被检测的化学位移。通过用不溶性强碱性锶或钙盐处理形成的具有增强效力的铝-锆止汗药盐在约63ppm处没有显示出尖峰,表明不存在Al13物质。由于Al13物质的存在不代表增强效力,因此希望它们不存在。本发明优选的铝-锆锶或钙盐包含少于5%Al13物质,最优选不包含Al13物质,以及约5%-约20%的铝单体,优选约6%-约15%的铝单体。
在碱性钙盐存在下直接制备碱式氢卤酸铝
根据美国专利5908616制备具有增强效力的碱式氢卤酸铝盐,其具有约1.2-约1.8的Al对阴离子摩尔比,优选约1.6-约1.7,溶液浓度为约30wt%-约40wt%无水固体,具有低的HPLC带III对带II比。如美国专利6042816中所示,在钙和甘氨酸存在下,形成Al对氯化物比例一般为1.9-2.1的较高HPLC带III对带II比的碱式氢氯酸铝溶液。如实施例6所示,在没有甘氨酸时,通过铝粉末和盐酸水溶液在氯化钙存在下直接反应形成HPLC带III对带II面积比小于0.2的氢氯酸铝溶液。
根据本发明,发现在不溶性强碱性钙盐存在下,在没有氨基酸时,可通过直接和间接方法形成带III对带II面积比为至少0.5、优选至少0.7的碱式氢卤酸铝溶液,Al对氯化物比例为约1.0-约1.8。溶液在HPLC带III对带II面积比和溶液粘度方面都是稳定的。优选碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液具有约1.0-约1.8,最优选约1.2-约1.6的Al对阴离子比例。优选通过铝金属与铝卤化物或硝酸盐或HX水溶液在高温下直接反应所需的一段时间来制备大于20wt%无水固体溶液,其中X为Cl、Br、I和NO3。优选的不溶性强碱性钙盐为氧化钙、氢氧化钙和它们的混合物。使用的钙盐的量应足以提供至少0.5的带III对带II比例。优选碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液具有约0.1wt%-约2wt%的钙,最优选约0.3wt%-约1wt%的钙,取决于铝对阴离子的比例。通常,在较高铝对阴离子比例下,需要较少的钙,在较低的比例下则相反。具有增强效力的碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液可被干燥成粉末,优选通过喷雾干燥。
将通过下面的实施例进一步说明本发明。在实施例中,无水固体(A.S.)百分比以%A.S.给出。
实施例1
首先通过在约80℃-约85℃下混合563克32°Be氯化铝溶液(大约28wt%)和1295克水以及17克氧化钙约30分钟来制备碱式氢氯酸铝(BAC)溶液。在80℃-95℃下将125克铝粉末(99%最小纯度,粒度75%通过325目筛)缓慢加入到上述溶液中。约3小时后,反应结束。过滤反应混合物得到透明无色溶液。分析结果列在下面的表I中:
表I
%Al%ClpH(15%w/w)Al/Cl比%Ca带III/II比 | 7.776.444.451.60.620.9 |
实施例2
在这个实施例中,按照本发明的方法制备各种钙含量下具有不同Al/Cl比的四种BAC溶液,并评价它们的HPLC型式。每种样品的Al/Cl比和HPLC带III对II比列在下面的表II中:
表II
Al/Cl | %Ca | %A.S. | pH(15%w/w) | 带III/II |
0.97*1.381.571.88 | 1.141.31.010.48 | 35.9426.5028.1227.97 | 3.854.444.404.41 | 0.740.671.061.13 |
*溶液在室温下老化一年。
与不溶性强碱性钙盐反应的BAC溶液在合适的Al/Cl比例和钙含量下非常稳定。但是,在较高的Al/Cl比例下,即在约1.88的比例下,室温下在3天内会形成白色沉淀。在较高的钙含量下,如约2.5wt%钙,BAC溶液在约1.4和1.6的铝对氯化物比例下凝胶。不希望受任何理论束缚,但认为在较高的Al/Cl比例下,或在较高的钙(或锶)含量下如超过2.5,或两者,即较高的Al/Cl比和较高的钙(或锶)含量,BAC溶液的pH被提高得高至铝物质变得过于聚合而在溶液中不稳定。
在氧化钙或氢氧化锶和甘氨酸存在下制备碱式氢氯酸铝
根据本发明,发现在氧化钙/甘氨酸和氢氧化锶/甘氨酸存在下,碱式氢氯酸铝溶液在约1-约1.8的Al/Cl比下都变得不稳定。该溶液具有比没有甘氨酸的相应BAC溶液高的带III对II比,但是,该溶液在RT下快速凝胶,在RT下通常在一个月内。
实施例3
首先通过混合不同量的氧化钙与氯化铝水溶液来制备BAC溶液,然后使溶液与铝粉末反应,然后加入甘氨酸。在约80℃-95℃的温度下进行反应合适的一段时间。该溶液也可通过间接方法来制备,即加热具有氧化钙和甘氨酸的BAC一定时间,优选回流混合物2小时。下面列出的5种BAC溶液具有约25wt%的无水固体和约5wt%的甘氨酸。结果显示在下面的表III中:
表III
方法 | Al/C1 | %Ca | 带III/II | 稳定性 | |
ABCDE | 直接间接直接间接直接 | 0.951.01.151.361.55 | 1.280.891.270.910.62 | 1.041.02.61.841.74 | 凝胶/3周/RT凝胶/1月/RT凝胶/2周/RT凝胶/1月/RT凝胶/1周/RT |
氧化钙和甘氨酸存在时BAC溶液的稳定性结果不同于US6042816所观察到的,该专利中声称增强效力的止汗药盐的水溶液可通过包含可溶性钙盐如氯化钙和氨基酸来稳定。术语“稳定”是指峰4(或带III)对峰3(或带II)比(HPLC面积)在室温下将保持0.5或更高至少一个月,如实施例2所示,其中ACH溶液的25wt%无水固体在氯化钙二水合物和甘氨酸存在下是稳定的。
与美国专利6042816公开内容中所述那些相比,观察到的通过本发明方法得到的不同稳定性结果表明,在不同钙物质存在时形成不同的止汗药盐溶液,即由可溶性中性盐形成的那些vs.不溶性强碱性盐形成的那些,并且在不同的Al/Cl比例下,即约1.9-约2.1vs.约1.0-约1.6。不希望受任何理论束缚,但认为加入氧化钙和甘氨酸到BAC溶液中改变了铝物质的结构,这改变了BAC溶液的动力学。
实施例4
在这个实施例中,通过类似于实施例3的直接方法制备各种锶含量下有不同Al/Cl比的四种BAC溶液。该实施例中使用的不溶性强碱性锶盐为氢氧化锶。下面显示的BAC-Sr-甘氨酸溶液包含约25wt%无水固体和约5wt%甘氨酸。结果列在下面的表IV中:
表IV
Al/Cl | %Sr | 带III/II | 稳定性 | |
FGHI | 1.01.251.361.6 | 2.01.261.061.24 | 0.570.780.820.97 | 凝胶/3周/RT凝胶/10天/RT凝胶/3周/RT凝胶/3周/RT |
在氧化钙或氢氧化锶存在下具有增强效力的高pH铝-锆-甘氨酸盐溶液的制备
发现根据本发明,在氧化钙或氢氧化锶存在时的铝-锆-甘氨酸溶液具有较高的pH值,并在HPLC带III对带II面积比和溶液粘度方面都是稳定的。上述溶液用Al对氯化物比为约1-约1.6的BAC制备。溶液的27Al NMR在约63ppm处没有显示尖峰,这表明不存在被认为降低增强效力的Al13物质。
可通过三种方法来制备铝-锆止汗药。第一种方法包括使碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)与氧化钙在甘氨酸存在下反应或与氢氧化锶在甘氨酸和锆络合物存在下反应。第二种方法包括使碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液与氧化钙或氢氧化锶反应,然后在高温下如在约回流下加入羟基氯化锆甘氨酸盐溶液。第三种方法包括使锆化合物如氯化氧锆与氧化钙或氢氧化锶在约室温至约回流下在水溶液中反应,向溶液中加入多元醇,并在高温下与BAC溶液混合一定时间,直到形成增强效力的盐。碱式氢氯酸铝溶液具有约1-约1.8,优选约1-约1.6的Al/Cl比。锆络合物通常具有约0.8-约2.0,优选约1-约2.0的氯化物对锆比。具有增强效力的铝-锆止汗药具有约2-约10的Al/Zr比。
实施例5
用在实施例3中制备的2041克碱式氢氯酸铝-甘氨酸钙反应产物(Al/Cl比为0.95)处理525克羟基氯化氧锆溶液和4克水,并在室温下混合1小时。部分溶液被喷雾干燥并微粉化。结果列在表V中。
表V
溶液 | 粉末 | |
Al/Zr比M/Cl比%A.S.%CapH(15%w/w)粒度(%<10微米)带III/II面积比(新)带III/II面积比(1MO) | 4.70.9531.241.023.87-1.231.49 | 4.80.9972.362.323.6498.41.29- |
HPLC色谱图显示在图1中,溶液的27Al NMR显示在图2和图3中。Al-Zr-甘氨酸钙溶液的27Al NMR显示不存在被认为降低增强效力的Al13物质。
实施例6
在这个实施例中,按照本发明的方法制备四种Al-Zr-甘氨酸钙产品。溶液制备方法类似于实施例5中所描述的。通过直接和间接反应制备碱式氢氯酸铝-甘氨酸钙产品,其中BAC溶液具有约1-约1.6的Al/Cl比。结果列在表VI中:
表VI
Al/Zr | M/Cl | %A.S. | %Ca | pH(15%w/w) | 带III/II | ||
(新) | (~1MO) | ||||||
JKLM | 4.74.75.14.7 | 0.951.151.271.38 | 31.1030.1830.7729.04 | 1.020.810.740.48 | 3.904.004.104.14 | 1.101.691.541.76 | 1.612.171.561.12 |
实施例7
通过直接方法制备两种Al-Zr-Sr-甘氨酸产品。使用不溶性氢氧化锶。如表VII中所示,与与用氧化钙调节的那些溶液相比时,为了提高溶液pH值,消耗更多的氢氧化锶。
表VII
Al/Zr | M/Cl | %A.S. | %Sr | pH(15%w/w) | 带III/II | ||
(新) | (1MO) | ||||||
NO | 4.78.0 | 1.401.45 | 28.4527.45 | 0.971.06 | 4.164.29 | 0.910.97 | 0.710.85 |
存在氧化钙时的Al-Zr-甘氨酸盐vs.存在氯化钙时以及没有钙盐时的Al-Zr-甘氨酸盐
实施例8
按照本发明制备含钙的两种Al-Zr-甘氨酸盐。用氧化钙或氯化钙制备Al-Zr-甘氨酸盐,并在与实施例5相同的条件下制备。通过常规方法制备Al-Zr-甘氨酸盐,即稀释和回流Al/Cl比为1.39的BAC溶液,并冷却溶液到室温,混合该溶液和羟基氯化锆甘氨酸盐溶液,并喷雾干燥溶液。结果列在下面表VIII中。
表VIII
P | Q | R | |
%CaCaCl2CaO甘氨酸/ZrAl/ZrM/Cl%A.S.pH(15%w/w)带III/II | ---1.144.91.2375.03.440.5 | 1.75是-1.105.01.18*70.03.352.4 | 2.04-是1.174.81.1674.23.761.6 |
*排除CaCl2中的Cl。
实施例9
将上述三种粉末配制成固体条,以便比较条的硬度。通过加热凝胶剂、与环聚甲基硅氧烷和其它成分混合并冷却混合物形成固体条来制备每种制剂。在Chatillon TCD 200织构分析机上测量条的硬度。如表IX中所示,通过在活性物质制备中使用不溶性氧化钙大大提高了条的硬度。
表IX
重量百分比 | |||
S | Ta | Ub | |
活性物质Cyclomethicone(DC245)硬脂醇氢化蓖麻油苯甲酸C12-15烯丙酯PEG-8二硬脂酸酯条硬度(克) | 20.0036.0020.005.0017.501.503138 | 20.0036.0020.005.0017.501.502928 | 20.0036.0020.005.0017.501.503683 |
a:CaCl2
b:CaO
尽管就具体实施方案描述了本发明,但本领域那些技术人员能认识到,可使用本文描述的各种反应物和添加剂中一种或多种的混合物,以及它们的替代物。因此,本发明不限制于本文描述的细节,而是只受附加权利要求的范围限制。
Claims (32)
1.一种制备止汗药液体组合物的方法,其中该液体组合物在溶解成15wt%的水溶液时具有提高的效力和至少3.5的pH值,并且其中该组合物包括选自(i)和(ii)的止汗药活性物质:
(i)具有下式的碱式铝盐:
Al2(OH)6-aXa
其中X为Cl、Br、I或NO3,a为约1.1到约6,浓度为约20wt%-约40wt%无水固体,并具有约1.0-约1.8的铝对阴离子摩尔比,
(ii)铝∶锆比为约2∶1到约10∶1的铝-锆盐,其通过向式(i)的盐中加入选自具有下式的那些物质的锆化合物得到:
ZrO(OH)bX2-b
其中b为0-1.2的数,X为Cl、Br、I或NO3,
步骤包括:
(1)用约0.1wt%-约2wt%的选自强碱性水不溶性钙和锶化合物以及它们的混合物中的活性物质处理所述止汗药活性物质的含水反应混合物,和
(2)混合和反应所述混合物,其中所述添加剂通过接触所述止汗药活性物质被活化,直到得到HPLC带III和带II面积比为至少0.5的稳定溶液。
2.权利要求1的方法,其中保持反应步骤(2),直到得到至少0.7的HPLC带III和带II面积比。
3.权利要求1的方法,其中止汗药包括式(i)的碱式铝盐。
4.权利要求1的方法,其中止汗药组合物包括式(ii)的铝-锆盐。
5.权利要求4的方法,其中保持反应步骤(2),直到得到至少0.9的HPLC带III和带II面积比。
6.权利要求3的方法,其中反应的液体组合物包含约25wt%-约35wt%的盐。
7.权利要求3的方法,其中反应的液体组合物包含约25wt%-约35wt%的盐和不超过约8wt%的氨基酸。
8.权利要求4的方法,其中反应的液体组合物包含约25wt%-约35wt%的盐和不超过约8wt%的氨基酸。
9.权利要求4的方法,其中反应的液体组合物包含约25wt%-约35wt%的盐和约3wt%-约6wt%的氨基酸。
10.权利要求1的方法,其中不溶性强碱性化合物选自氢氧化锶、氧化锶、氧化钙、氢氧化钙和它们的混合物。
11.权利要求7的方法,其中氨基酸为甘氨酸。
12.权利要求8的方法,其中氨基酸为甘氨酸。
13.权利要求4的方法,其中碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)与氧化钙和锆化合物在甘氨酸存在下反应。
14.权利要求4的方法,包括使碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)溶液与氧化钙和锆羟基卤代水合物(或硝酸盐)甘氨酸盐溶液在从约室温到约回流温度的温度下反应。
15.权利要求4的方法,其中使锆化合物(ii)与氧化钙在从约室温到约回流温度的温度下反应,向溶液中加入多元醇,并使该溶液与碱式氢卤酸铝(或硝酸盐)混合足以提供增强效力的盐的一段时间。
16.权利要求1的方法,其中将步骤(2)得到的稳定溶液干燥成粉末形式。
17.权利要求3的方法,其中由步骤(2)得到的稳定溶液被喷雾干燥。
18.权利要求4的方法,其中由步骤(2)得到的稳定溶液被喷雾干燥。
19.权利要求17的方法,其中将喷雾干燥产品的约5%-约25%与硅油和脂肪醇混合;加热直到得到均匀混合物,倒入到条-止汗药模腔内并固化。
20.权利要求18的方法,其中将喷雾干燥产品的约5%-约25%与硅油和脂肪醇混合;加热直到得到均匀混合物,倒入到条-止汗药模腔内并固化。
21.权利要求1的方法得到的产品。
22.权利要求3的方法得到的产品。
23.权利要求4的方法得到的产品。
24.权利要求6的方法得到的产品。
25.权利要求7的方法得到的产品。
26.权利要求8的方法得到的产品。
27.权利要求9的方法得到的产品。
28.权利要求10的方法得到的产品。
29.权利要求11的方法得到的产品。
30.权利要求12的方法得到的产品。
31.权利要求13的方法得到的产品。
32.一种根据权利要求4用氧化钙制备的铝-锆止汗药组合物,其中保持反应步骤(2),直到得到金属对氯化物比为约1.0-约1.2和pH为至少3.5的产品。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/857,493 US7087220B2 (en) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | High pH antiperspirant compositions of enhanced efficacy |
US10/857,493 | 2004-05-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1993097A true CN1993097A (zh) | 2007-07-04 |
Family
ID=35425502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800255160A Pending CN1993097A (zh) | 2004-05-28 | 2005-01-19 | 具有增强效力的高pH止汗药组合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7087220B2 (zh) |
EP (1) | EP1755529A2 (zh) |
JP (1) | JP2008501016A (zh) |
KR (1) | KR20060046242A (zh) |
CN (1) | CN1993097A (zh) |
AR (1) | AR048256A1 (zh) |
AU (1) | AU2005249344A1 (zh) |
CA (1) | CA2568302A1 (zh) |
MX (1) | MXPA06013829A (zh) |
PE (1) | PE20051131A1 (zh) |
RU (1) | RU2006146557A (zh) |
WO (1) | WO2005117822A2 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103083195A (zh) * | 2007-12-12 | 2013-05-08 | 高露洁-棕榄公司 | 具有表现出高的sec峰4强度的SEC色谱的止汗剂活性组合物 |
CN106999367A (zh) * | 2014-12-15 | 2017-08-01 | 荷兰联合利华有限公司 | 止汗剂组合物 |
CN108024919A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-05-11 | 高露洁-棕榄公司 | 高pH活性组合物 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040091436A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Zijun Li | Antiperspirant compositions of enhanced efficacy containing strontium |
US7704531B2 (en) * | 2005-02-18 | 2010-04-27 | Colgate-Palmolive Company | Enhanced efficacy aluminum or aluminum-zirconium antiperspirant salt compositions containing calcium salt(s) and betaine |
CL2006003116A1 (es) * | 2005-11-16 | 2008-02-29 | Colgate Palmolive Co | Composicion antitranspirante que comprende al menos una sal elegida de aluminio, aluminio zirconio, una sal compleja de aluminio o una sal compleja de aluminio-zirconio, un hidroxiacido y un compuesto acido de amonio cuaternario; proceso para prepara |
US20070196303A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Reheis, Inc. | Stable buffered aluminum compositions having high hplc bands iii and iv containing calcium/strontium |
WO2008063188A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-29 | Reheis, Inc. | Betaine with calcium and/or strontium antiperspirants |
US20080131354A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-05 | Reheis, Inc. | Polyaluminum calcium hydroxychlorides and methods of making the same |
WO2013077832A2 (en) * | 2007-11-19 | 2013-05-30 | Reheis, Inc. | Aluminum compositions of enhanced efficacy having high hplc bands il l and iv |
AU2012201160B2 (en) * | 2007-12-12 | 2012-05-17 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirant active compositions having SEC chromatogram exhibiting high SEC peak 4 intensity |
US8257689B2 (en) * | 2007-12-12 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirant active compositions having SEC chromatogram exhibiting high SEC peak 4 intensity |
EP2462061B1 (en) * | 2009-08-06 | 2017-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Method of making an antiperspirant active composition having sec chromatogram exhibiting high sec peak 4 intensity |
US9144695B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-09-29 | Coty Inc. | Antiperspirant compositions |
JP5901519B2 (ja) | 2010-06-30 | 2016-04-13 | マイクロ波化学株式会社 | 油状物質の製造方法、及び油状物質の製造装置 |
US20130209387A1 (en) | 2010-11-02 | 2013-08-15 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirant Active Compositions and Manufacture Thereof |
US9463985B2 (en) | 2010-11-02 | 2016-10-11 | Colgate-Palmolive Company | Aluminum salt containing high percentage of Al30 |
US9174851B2 (en) | 2011-04-26 | 2015-11-03 | Colgate-Palmolive Company | Compositions containing polyhydroxyoxoaluminum cations and manufacture thereof |
WO2012148480A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirant active compositions and manufacture thereof |
WO2013001629A1 (ja) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | マイクロ波環境化学株式会社 | 化学反応装置、及び化学反応方法 |
JP5109004B1 (ja) | 2011-11-11 | 2012-12-26 | マイクロ波化学株式会社 | 化学反応装置 |
US11229895B2 (en) | 2011-11-11 | 2022-01-25 | Microwave Chemical Co., Ltd. | Chemical reaction method using chemical reaction apparatus |
BR112015027187A2 (pt) | 2013-05-20 | 2017-07-25 | Unilever Nv | processo de fabricação de uma composição antiperspirante aquosa e método de obtenção de um benefício de antiperspirância |
WO2014187802A1 (en) | 2013-05-20 | 2014-11-27 | Unilever Plc | Antiperspirant compositions |
WO2016066527A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Unilever Plc | Anhydrous antiperspirant compositions |
ES2738399T3 (es) | 2014-10-27 | 2020-01-22 | Unilever Nv | Composiciones antitranspirantes anhidras en aerosol |
US9867765B2 (en) | 2014-11-19 | 2018-01-16 | Conopco, Inc. | Antiperspirant compositions |
US10098821B2 (en) | 2014-11-19 | 2018-10-16 | Conopco, Inc. | Process of manufacture of an antiperspirant composition |
US9572758B2 (en) | 2015-06-30 | 2017-02-21 | Gulbrandsen Technologies, Inc. | Method of making high performance activated aluminum sesquichlorohydrate powders |
AU2016348590B2 (en) | 2015-11-06 | 2019-02-28 | Unilever Global Ip Limited | Aerosol antiperspirant product |
CN108135801B (zh) | 2015-11-06 | 2021-05-14 | 荷兰联合利华有限公司 | 止汗剂组合物 |
US10660830B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-05-26 | Conopco, Inc. | Aerosol antiperspirant product |
BR112018013299B1 (pt) | 2016-01-07 | 2021-07-27 | Unilever Ip Holdings B.V. | Composição antitranspirante, metodo de fabricação de uma composição e método para obter um benefício antitranspirante |
EP4366681A1 (en) | 2021-07-07 | 2024-05-15 | Unilever IP Holdings B.V. | Aqueous antiperspirant compositions |
AU2022306468A1 (en) | 2021-07-07 | 2023-12-14 | Unilever Global Ip Limited | Method of manufacture of antiperspirant salts |
CN117979943A (zh) | 2021-07-07 | 2024-05-03 | 联合利华知识产权控股有限公司 | 乳液止汗剂组合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4017599A (en) * | 1973-11-23 | 1977-04-12 | Armour Pharmaceutical Company | Aluminum-zirconium anti-perspirant systems with salts of amino acids |
AU8303275A (en) * | 1974-07-17 | 1977-01-20 | Armour Pharma | Aluminum-zirconium antiperspirant systems with trace amounts of alkaline earth metals |
WO1992004281A1 (en) * | 1990-09-07 | 1992-03-19 | Reheis, Incorporated | Basic aluminum and aluminum/zirconium antiperspirants and method of making the same |
US5804203A (en) | 1994-12-21 | 1998-09-08 | Cosmederm Technologies | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
US5955064A (en) * | 1997-10-21 | 1999-09-21 | Westwood Chemical Corporation | Enhanced efficacy stable antiperspirant active solution and method of making same |
US6042816A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | The Gillette Company | Enhanced antiperspirant salts stabilized with calcium and concentrated aqueous solutions of such salts |
US6375937B1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-23 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirant salts for enhanced cosmetic products |
US6436381B1 (en) * | 2000-10-25 | 2002-08-20 | The Gillette Company | Aluminum-zirconium antiperspirant salts with high peak 5 al content |
-
2004
- 2004-05-28 US US10/857,493 patent/US7087220B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-05 PE PE2005000041A patent/PE20051131A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 EP EP05711657A patent/EP1755529A2/en not_active Withdrawn
- 2005-01-19 AU AU2005249344A patent/AU2005249344A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-19 CA CA002568302A patent/CA2568302A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-19 CN CNA2005800255160A patent/CN1993097A/zh active Pending
- 2005-01-19 RU RU2006146557/15A patent/RU2006146557A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 JP JP2007515046A patent/JP2008501016A/ja active Pending
- 2005-01-19 WO PCT/US2005/001697 patent/WO2005117822A2/en active Application Filing
- 2005-01-19 MX MXPA06013829A patent/MXPA06013829A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-08 AR ARP050100877A patent/AR048256A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-27 KR KR1020050045257A patent/KR20060046242A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103083195A (zh) * | 2007-12-12 | 2013-05-08 | 高露洁-棕榄公司 | 具有表现出高的sec峰4强度的SEC色谱的止汗剂活性组合物 |
CN103690384B (zh) * | 2007-12-12 | 2016-03-30 | 高露洁-棕榄公司 | 具有表现出高的sec峰4强度的SEC色谱的止汗剂活性组合物 |
CN101896156B (zh) * | 2007-12-12 | 2017-09-19 | 高露洁-棕榄公司 | 具有表现出高的sec峰4强度的SEC色谱的止汗剂活性组合物 |
CN103083195B (zh) * | 2007-12-12 | 2018-02-13 | 高露洁-棕榄公司 | 具有表现出高的sec峰4强度的SEC色谱的止汗剂活性组合物 |
CN106999367A (zh) * | 2014-12-15 | 2017-08-01 | 荷兰联合利华有限公司 | 止汗剂组合物 |
CN106999367B (zh) * | 2014-12-15 | 2020-05-05 | 荷兰联合利华有限公司 | 止汗剂组合物 |
CN108024919A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-05-11 | 高露洁-棕榄公司 | 高pH活性组合物 |
US11103430B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-08-31 | Colgate-Palmolive Company | High-pH active compositions |
CN108024919B (zh) * | 2015-09-18 | 2021-10-29 | 高露洁-棕榄公司 | 高pH活性组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005117822A3 (en) | 2006-08-03 |
US7087220B2 (en) | 2006-08-08 |
US20050265939A1 (en) | 2005-12-01 |
KR20060046242A (ko) | 2006-05-17 |
JP2008501016A (ja) | 2008-01-17 |
AU2005249344A1 (en) | 2005-12-15 |
EP1755529A2 (en) | 2007-02-28 |
WO2005117822A2 (en) | 2005-12-15 |
CA2568302A1 (en) | 2005-12-15 |
MXPA06013829A (es) | 2007-03-01 |
AR048256A1 (es) | 2006-04-12 |
PE20051131A1 (es) | 2006-03-20 |
RU2006146557A (ru) | 2008-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1993097A (zh) | 具有增强效力的高pH止汗药组合物 | |
US20070020211A1 (en) | Betaine with Calcium and/or Strontium Antiperspirants | |
US20070196303A1 (en) | Stable buffered aluminum compositions having high hplc bands iii and iv containing calcium/strontium | |
US6923952B2 (en) | Enhanced efficacy antiperspirant compositions containing strontium or calcium | |
US5463098A (en) | Clear antiperspirant gel stick and method for making same | |
US6902723B2 (en) | Enhanced efficacy antiperspirant compositions containing strontium | |
EP1853222B1 (en) | Enhanced efficacy aluminum or aluminum-zirconium antiperspirant salt compositions containing calcium salt(s) and betaine | |
US5643558A (en) | Method of making polyhydric alcohol solutions of enhanced efficacy antiperspirant actives | |
US20070009460A1 (en) | Method of forming an antiperspirant | |
CN1283101A (zh) | 改进的防汗剂活性及由它制成的配方 | |
JPS6139285B2 (zh) | ||
JP2002523341A (ja) | カルシウムの添加により安定化された制汗強化塩およびそのような塩の濃厚水溶液 | |
CN1482895A (zh) | 防汗剂产品 | |
CN1494411A (zh) | 包含固体d-泛酸盐的无水止汗剂和除臭剂组合物 | |
JP2007530482A (ja) | 塩基性アルミニウムハロゲン化物錯体 | |
US7074394B2 (en) | Stable aluminum/zirconium antiperspirant solution free of amino acid and polyhydric alcohol | |
JP2004035553A (ja) | アミノ酸フリーの安定なアルミニウム/ジルコニウム発汗抑制剤溶液 | |
US5939057A (en) | Method of making polyhydric alcohol solutions of enhanced efficacy antiperspirant actives | |
EP0444564B1 (en) | Direct process for the preparation of activated antiperspirant salts | |
US20090016979A1 (en) | Aluminum and aluminum-zirconium compositions of enhanced efficacy containing reduced buffer and/or reduced zirconium | |
CN1494409A (zh) | 包含用胶囊包裹的固体d-泛酸盐的无水止汗剂和除臭剂组合物 | |
CN101087582A (zh) | 活化的铝/解聚的锆止汗剂组合物 | |
KR20070087563A (ko) | 활성화된 알루미늄/탈중합된 지르코늄 발한억제제 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |