KR20060046242A - 고효능의 고 ｐＨ 제한제 조성물 - Google Patents

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Abstract

불용성, 강 알칼리 스트론튬 또는 칼슘 염과 반응하여 제조되는 고효능 및 pH 값이 적어도 3.5인 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 발한억제제(antiperspirant) 조성물이 제공된다. 상기 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 스트론튬 또는 칼슘 조성물은 특정 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 비가 적어도 0.5인 높은 pH 값을 나타낸다. 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액은 전형적으로 알루미늄 대 음이온 비가 적어도 1.9를 갖는다. 상기 용액 조성물은 무수물 고형분 중량 약 40%에 대하여 약 20%의 농도에서 HPLC 밴드Ⅲ(Band) 대 밴드Ⅱ의 비 및 점도 양면에서 모두 안정하다. 상기 고체 상태의 조성물은 낮은 금속 대 클로라이드 비가 약 0.9 내지 1.2에서 저자극성을 갖는 하드 스틱(hard stick)을 형성한다.
알루미늄 및 알루미늄-지크로늄 발한억제제, 발한억제 활성제, 불용성 강알칼리성 염, HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 비, 금속 대 클로라이드 비, 하드 스틱

Description

고효능의 고 ｐＨ 발한억제제 조성물{High pH Antiperspirant Compositions of Enhanced Efficacy}
도 1은 실시예 5에 따른 칼슘 옥사이드의 존재 하에서 제조된 Al-Zr-글리신 용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는 도 1에 설명된 동일한 용액의 27Al NMR 크로마토그램이다.
도 3은 -2.5 내지 +2.5ppm의 범위에 대한 도 2의 27Al NMR 크로마토그램이다.
본 발명은 불용성, 강알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염과 반응하여 높은 pH, 안정한 용액을 형성하는 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 발한억제 활성제(antiperspirant active)를 포함하는 고효능의 발한억제제 조성물 및 상기 발한억제제 염 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
전형적인 발한억제제 제품은 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 염을 사용하여 발한(發汗)(perspiration)을 방지하거나 겨드랑이의 땀 생성을 감소시킨다. 땀 감소 정도는 발한억제제의 효능과 직접적으로 관련이 있다. 일반적으로 고효능(enhanced efficacy) 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 발한억제제는 유사한 전통적인 염보다 높은 정도로 발한을 감소시키는 염이다. 고효능 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염은 일반적으로 낮은 금속 대 클로라이드 비 또는 보다 높은 HPLC 밴드(Band)Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적 비 중 어느 하나 또는 이들 모두를 갖는 활성제(actives)를 포함한다. 낮은 금속 대 클로라이드 비에서 고효능의 발한억제제 염은 일반적으로 보다 낮은 pH 값을 가지며; 낮은 pH를 갖는 제품은 활성제의 자극 포텐샬(irritancy potential)을 증가시키는 경향이 있다. 또한, 밴드Ⅲ와 밴드Ⅱ에 존재하는 적어도 70%의 알루미늄 종(species)을 갖는 보다 높은 HPLC 밴드Ⅲ(피크 4) 대 밴드Ⅱ(피크 3)의 비가 적어도 0.5인 고효능 발한억제제 염은 용액 형태에서 안정하지 않으며, 그 제조는 시간이 오래 걸리고, 경제적이지 않다.
미국 특허번호 제6,375,937호 B1 및 미국 특허번호 제6,436,381호 B1에는 낮은 금속 대 클로라이드 비가 0.9 내지 1.2에서 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염이 보다 높은 금속 대 클로라이드 비를 갖는 이들 염에 비하여 향상된 효능을 갖는다고 기재되어 있다. 그러나 상기 염을 제조하는 방법은 일반적으로 알루미늄 하이드록시클로라이드 용액의 희석, 가열 및 냉각하는 단계, 지르코늄 그리시네이트 용액과 혼합하는 단계 및 최종 용액을 스프레이 건조하는 단계로 구성된 작업을 포함한다. 또한, 낮은 금속 대 클로라이드 비에서 알루미늄-지르코늄 염은 매우 산성이다 라고 기재되어 있다. 이러한 염은 스틱(stick)과 같은 발한억제제 제품으로 제조되면, 피부 자극 및 방향(芳香) 감소를 야기한다. 또한, 상기 스틱은 소프트(soft)하게 되고, 시간이 지남에 따라 산성의 악취를 증가시키고, 그러므로 미적으로 바람직하지 않게 되는 경향이 있다.
미국 특허번호 제6,726,901호 B2에는 낮은 금속 대 클로라이드 비를 갖는 알루미늄-지르코늄 염을 포함하는 무수물 발한억제제 조성물이 개시되어 있다. 상기 문헌에는 그 제조공정 중에 수성 용액에 염기성 물질을 첨가함으로써 염의 산도를 중화시킬 수 있다고 기재되어 있다. 그러나 중화가 발한억제제 염의 특성을 변화시키기 때문에 상기 염의 발한억제제 효능이 감소되는 경향이 있다. 상기 염의 효능을 저하시키지 않도록 상기 제제에 안정한 염기성 물질을 개별적으로 첨가하여 발한억제제 조성물의 기능 저하를 방지하고, 산 냄새를 최소화한다. 염기성 물질을 안정화시키는 4가지 카테고리로서, 강 염기와 약 산으로 제조된 염; 염기성인 아미노산; 강 염기와 칼슘 글리시네이트 및 스트론튬 글리시네이트를 포함하는 아미노산으로 제조된 염; 및 칼슘 옥사이드 및 스트론튬 옥사이드와 같이 물에 용해되지 않는 무기성 염기가 기재되어 있다. 상기 4가지 분류 간, 또는 상기 4가지 분류의 각각 사이에는 효과 면에서는 차이가 없다. 나아가, 명세서에 염기성 물질을 발한억제제 제제(formulation)에 도입한다. 이들 물질을 발한억제제 염에 도입하지 않는다.
WO 97/48371에는 수용성 스트론튬 양이온을 포함하는 피부 자극을 감소시키는 제제가 기재되어 있다. 스트론튬 니트레이트가 항-자극성 염 성분으로 선택된다. 수용성 스트론튬 염을 포함하는 상기 제제는 다른 제품에 사용될 수 있는 반면, 효능의 정도는 발한억제제 제품으로는 명백하지 않다.
미국 특허번호 제4,017,599호에는 알칼리 및 알칼리 토금속 염의 아미노 화합물로 완화된 알루미늄-지르코늄 발한억제제 조성물이 개시되어 있다. 실시예에는, 상승된 온도(elevated temperature)에서 글리신을 칼슘 카보네이트와 혼합하여 칼슘 글리시네이트를 제조하며, 그 후에 알루미늄 하이드록시브로마이드 및 지르코늄 하이드록시브로마이드와 인-시투(in-situ) 반응한다. 동일한 방법을 사용하여 알루미늄 하이드록시클로라이드 및 지르코늄 하이드록시클로라이드와 인-시투로 칼슘 글리시네이트를 생성하는 경우, 용액의 겔화가 가열 단계에서 발견된다.
미국 특허번호 제5,955,065호는 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염 및 수용성 칼슘염을 부유시킨 피부(dermatological) 수용성 무수물 캐리어 베히클(carrier vehicle)을 포함하는 발한억제제 조성물을 제공한다. 이 문헌은 발한억제 활성제에 직접적으로 도입된 칼슘 염에 대한 개시를 포함하지 않는다.
미국 특허번호 제6,042,816호에는 염의 HPLC 피크 4(밴드Ⅲ) 대 피크 3(밴드Ⅱ)의 비의 급격한 감소에 대한 유효량의 수용성 칼슘염 및 유효량의 수용성 아미 노산을 포함하는 고효능 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염의 수용액을 안정화시키는 방법이 개시되어 있다. 상기 용해성 염은 물 또는 발한억제제 염의 수용액 내에서 급격하게 용해된다. 용해성 칼슘 염으로서, 칼슘 클로라이드 디하이드레이트가 모든 실시예에 기재되어 있다. 이는 칼슘만이 고효능 발한억제제 염의 안정화를 제공한다는 것을 명백하게 나타내는 것이다. 칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드와 같은 불용성, 강 알칼리성 염의 사용에 대하여는 개시되어 있지 않다. 상기 특허에 사용된 상기 알루미늄 염은 알루미늄 대 클로라이드의 몰비가 약 1.9:1 내지 2.1:1인 5/6 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트(ACH)이다.
상기 미국 특허번호 제6,042,816호에 기한 일부 계속출원(CIP, continuation-in-part)의 계속출원(continuation of the application)인 미국 특허번호 제6,245,325호는 제6,042,816호의 조성물의 청구항뿐만 아니라, 조성물 용도도 확대하고 있다; 그러나 후자의 개시는 수용성 칼슘 화합물의 사용을 유지하며, HPLC 피크 4(밴드Ⅲ) 대 피크 3(밴드Ⅱ)의 비를 갖는 염의 급격한 감소에 대하여 유효량의 용해성 칼슘 염 및 유효량의 수용성 아미노산을 포함하는 고효능 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염의 수용액을 안정화시키는 방법의 정의는 변화가 없다.
미국 특허번호 제5,908,616호에는 약 30 내지 40중량%의 무수물 고형분 농도에서 알루미늄 대 음이온의 몰비가 약 1.2 내지 약 1.8인, 고효능을 갖는 염기성 알루미늄 할라이드 및 니트레이트가 기재되어 있다. 상기 조성물은 적어도 50%의 HPLC 밴드Ⅱ 및 20% 이하의 밴드Ⅲ를 갖는다. 그러나 상기 조성물은 적어도 0.5인 보다 높은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 면적비를 제공하지 않는다.
공지된 선행기술의 개략을 기준으로, 경제적인 고효능의 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 염을 제공하는 것이 매우 바람직하며, 우수한 피부미학을 가지며, 고효능을 갖는 것은 물론 안정한 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 용액을 갖는 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 염을 갖는 것이 바람직함은 명백하다.
본 발명에 의해, 스트론튬 또는 칼슘의 불용성, 강 알칼리성 염을 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 화합물과의 반응시켜 고효능의 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 발한억제제 조성물을 얻을 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 조성물의 제조방법도 포함한다. 이들 불용성, 강알칼리성 스트론튬 및/또는 칼슘 염으로 제조된 이와 같은 발한억제 활성제는 특징적인 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 면적 비가 적어도 0.5인, 보다 높은 pH 값을 나타낸다. 용액 형태인 상기 조성물은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 비 및 무수물 고형분의 약 20 내지 약 40중량%의 농도에서 점도 양면에서 모두 안정하다. 발한억제제 스틱와 같은 고형분 형태로 제조된 상기 조성물은 특히 약 0.9 내지 약 1.2인 보다 낮은 금속 대 클로라이드의 비에서 자극이 없는 보다 견고한 구조를 제공한다.
본 발명에서 사용된 상기 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액은 전형적으로 알루미늄 대 음이온 몰비가 약 1.9 이하, 즉, 약 1.0 내지 1.8, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.7, 가장 바람직하게는 약 1.2 내지 1.6의 값을 갖는다. 상기 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액은 알루미늄 파우더가 약 80℃ 이상의 증가된 온도(elevated temperature)에서 알루미늄 할라이드(또는 니트레이트) 또는 상응하는 산과 반응하여 제조된다. 불용성, 강알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염을 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액에 첨가하고 적당한 온도로 가열하여 간접적 방법이라고 언급되는 방법으로 고효능의 염을 제조할 수 있다. 상기 불용성, 강알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염을 또한 간접적 방법이라고 언급된 과정으로 알루미늄 할라이드(또는 니트레이트) 또는 상응하는 산 용액에 첨가하여, 알루미늄 파우더와 반응시킬 수 있다. 아미노산을 상기 반응 중 또는 반응이 종료될 즈음에 첨가할 수 있다.
또한, 직접적 또는 간접적 방법 중 어느 한 가지 방법으로 제조된 고효능의 상기 알루미늄 염을 대략 실온 내지 대략 환류(reflux) 온도까지의 온도범위에서 한층 고효능의 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염을 얻기에 적합한 시간동안 클로라이드 대 지르코늄 비가 약 0.8 내지 약 2인 지르코늄 화합물(또는 글리시네이트)로 처리함으로써 더욱 개질할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염의 pH 및 효능 양자의 증가는 스트론튬 또는 칼슘 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 불용성, 강 알칼리성 염과 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 화합물 각각의 반응으로 얻어질 수 있음을 알았다.
결과 수용성 조성물은 약 20 내지 약 40중량%의 무수물 고형분, 바람직하게는 약 25 내지 약 35중량%의 무수물 고형분, 약 50 내지 약 70%의 물, 약 0.1 내지 약 2중량%의 스트론튬 또는 칼슘, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1중량%의 스트론튬 및/또는 칼슘 및 약 0%(무-지르코늄 발한억제제의 경우) 내지 약 8중량%의 아미노산, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 아미노산을 포함한다. 이와 같은 알루미늄(아미노산이 존재하지 않는 경우에) 또는 알루미늄-지르코늄 수용액은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 면적 비 및 상기 용액의 점도 양면에서 안정하다.
상기 불용성, 강 알칼리성 칼슘 및 스트론튬 염을 단독으로 또는 칼슘 및 스트론튬 염을 혼합하여 사용할 수 있다. 일반적으로, 금속 대 클로라이드의 비가 클수록, 더 적은 량의 불용성, 강 알칼리성 칼슘 또는 스트론튬 염 또는 혼합 칼슘/스트론튬 염이 필요하게 되어, 상기 조성물의 pH 값을 증가시킨다.
보다 바람직한 불용성, 강알칼리성 스트론튬 염은 스트론튬 하이드록사이드 및 스트론튬 옥사이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 수용액에 사용되는 상기 불용 성, 강 알칼리성 스트론튬 염의 양은 약 0.1 내지 약 2중량% 스트론튬, 바람직하게는 0.3 내지 1.5중량% 스트론튬이다.
보다 바람직한 불용성, 강알칼리성 칼슘 염은 칼슘 옥사이드 및 칼슘 하이드록사이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 최종 수용액에 사용되는 반응 칼슘 염의 양은 약 0.1 내지 약 2중량% 칼슘, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1중량% 칼슘이다. 상기 용액에 존재하는 칼슘의 양은 용액의 전체 농도 및 알루미늄 대 클로라이드의 비에 의존한다.
아미노산은 Al-Zr 발한억제제 염을 안정화시키고, 글리신, 알라닌, 리신, 오르니틴, 시트룰린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 시스테인, 트레오닌, 발린, 세린, 메티오닌, 글루타믹 애시드, 아스파틱 애시드 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 알려져 있다. 글리신이 보다 바람직한 아미노산이며, 직접적으로 또는 간접적으로 제조된 고효능 알루미늄 염에 스트론튬 또는 칼슘과 함께, 또는 직접적으로 지르코늄 하이드록시클로라이드 용액에 첨가될 수 있다.
미국 특허번호 제6,042,816호에 개시된 것으로서, 아미노 또는 하이드록시 애시드 및 용해성 칼슘 염의 존재가 HPLC 밴드Ⅲ를 안정화시키기 위해 필요하다. 놀랍게도, 본 발명에 의해 HPLC 밴드Ⅲ를 갖는 알루미늄 발한억제제 염이 불용성 칼슘 옥사이드 단독 처리에 의해 얻어지며, 이 방법으로 형성된 고효능 알루미늄 염 용액은 보다 우수한 용액 점도 안정성을 제공한다는 것을 발견하였다. 비록 아미노산의 존재가 초기에 보다 많은 양의 밴드Ⅲ 알루미늄 종(species)의 형성을 촉진할지라도, 용액 점도 안정성을 감소시켜 바람직하지 않은 용액의 겔화(gelling)를 야기하는 경향이 있다. 겔 형성은 아미노 애시드의 존재하에서 불용성, 강 알칼리성 칼슘 옥사이드 처리로 형성된 고효능 알루미늄 염에서는 발견되지 않는다.
본 발명의 상기 고효능 발한억제제 염은 직접 또는 간접 방법 중 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다.
직접적 방법으로서, 수성 알루미늄 할라이드 또는 니트레이트 용액 또는 상응하는 산 용액을 스트론튬 하이드록사이드 또는 스트론튬 옥사이드과 같은 불용성, 강 알칼리성 염, 또는 칼슘 옥사이드 또는 칼슘 하이드록사이드와 같은 불용성, 강 알칼리성 염과 약 50℃ 내지 약 환류 온도에서 가열한다. 그 후에 상기 용액이 원하는 알루미늄 대 음이온의 비를 가질 때까지 알루미늄 파우더를 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 반응 중에 또는 반응이 종료될 즈음에, 글리신과 같은 아미노 애시드를 혼합물에 첨가할 수 있다. 반면, 간접적 방법에 있어서, 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트)를 적합한 시간 주기동안 불용성, 강 알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염과 가열한다. 글리신과 같은 아미노은 필요하지 않으나, 원하면 첨가할 수 있다. 그러므로, 직접 또는 간접 방법 중 어느 하나에 있어서, 아미노산은 필요하지 않다.
바람직한 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트)는 식
Al2(OH)6-aXa
을 가지며, 여기서, X는 Cl, Br, I 또는 NO3이고, a는 약 20 내지 40중량% 무수물 고형분 농도에서 약 1.1 내지 약 6이다. 보다 바람직하게는 알루미늄 대 클로라이드 비가 약 1.0 내지 약 1.8이고, 가장 바람직하게는 약 1.2 내지 1.6인 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트 용액을 갖는 것이다.
아미노산을 포함하거나 포함하지 않는 지르코늄 화합물을 약 실온(room temperature; RT) 내지 약 환류 온도(reflux)의 다양한 온도범위에서, 불용성, 강 알칼리 스트론튬 또는 칼슘 염으로 제조된 상기 고효능 알루미늄 발한억제제 용액에 첨가하여 Al:Zr비가 약 2:1 내지 약 10:1인 알루미늄 지르코늄 발한억제제 용액을 제조할 수 있다. 보다 바람직한 지르코늄 염은 클로라이드 대 지르코늄 비가 약 1.0 내지 2인 지르코늄 하이드록시클로라이드이다.
본 발명에서 유용한 지르코늄 화합물은 식
ZrO(OH)bX2-b
를 갖는 것이며, 여기서, b는 0 내지 1.2의 수이고, X는 Cl, Br, I 또는 NO3이며, 클로라이드를 갖는 것이 가장 바람직하다. 염기성 지르코늄 카보네이트를 하 이드로클로릭 애시드 또는 지르코닐 클로라이드와 높은 온도에서 일정 시간 주기동안 반응시켜 상기 지르코늄 하이드록시클로라이드 용액을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 불용성, 강 알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염을 사용하여 제조된 바람직한 고효능 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 용액을 스프레이 건조, 냉동-건조, 진공 건조 등과 같은 적합한 수단을 사용하여 파우더로 건조할 수 있으며, 이중 스프레이 건조가 보다 바람직한 방법이다.
불용성, 강 알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염으로 제조된 고효능 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 염의 결과 조성물은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적 비가 적어도 0.5, 보다 바람직하게는 적어도 0.7을 갖는다. 최상으로는 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적비가 적어도 0.9인 것이 가장 바람직하게 얻을 수 있다. 또한 이러한 조성물은 수성 용액 15중량%에 용해된 경우, 특히 약 0.9 내지 약 1.2의 보다 낮은 금속 대 클로라이드 비에서, 적어도 3.5의 보다 높은 pH 값을 갖는다.
보다 바람직한 발한억제제 염을 약 10 내지 약 22% 무수물 고형분 활성 농도에서 무수물 유기성 염기(organic base)에 침전시킬 수 있다. 이와 같은 고형분 스틱(stick) 조성물은 감소된 또는 무 피부 자극을 나타내고, 산의 냄새(acidic smell)를 갖지 않으며, 낮은 금속 대 클로라이드 비의 알루미늄-지르코늄 발한억제 활성제로 제조된 것에 비하여, 특히 칼슘 클로라이드를 포함하는 발한억제제 조성 물로 제조된 스틱에 비하여 구조상 더 견고하다.
알루미늄 복합체의 중합도는 고성능 액체 크로파토그래피(High Performance Chromatography; HPLC)에 의해 작동되는 사이즈 배제 칼럼(size exclusion column)에 의해 측정된다. 가장 높은 분자량의 Al 종이 먼저 분리되며(eluted), 밴드Ⅰ 또는 다른 말로 피크 1 & 2로 명명된다. 밴드Ⅱ 및 밴드Ⅲ 또는 피크 3 및 피크 4는 Al 복합체 중간생성물 분자량을 나타낸다. 밴드Ⅳ 또는 피크 5는 가장 낮은 분자량의 Al 복합체를 의미하며, 단량체 또는 이량체를 포함한다. 형성된 알루미늄 복합체 내에 폴리머 종의 분포(distribution)를 특성화하기 위해 하나 또는 그 이상의 피크의 상대 면적을 측정한다. 본 발명의 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적비가 적어도 0.5, 보다 바람직하게는 0.7, 가장 바람직하게는 적어도 0.9를 갖는다. 또한, 보다 바람직한 조성물은 적어도 15% HPLC 밴드Ⅳ 면적을 갖는다.
직렬로 연결된 페노미넥스(phenominex) 칼럼 및 워터스(Waters) 칼럼을 사용하여 HPLC 크로파토그래프를 얻는다. 각 샘플을 이온수로 용해하여 2중량%의 Al용액을 제조한다. 각 샘플을 0.45μ 필터로 여과하고, 이동상(mobile phase)으로서 0.01N 니트릭 애시드 용액을 사용하여 15분 내에 크로마토그래프(chromatograph) 한다.
27Al 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance; NMR)을 사용하여 고효능 알루미늄 또는 알루미늄-지르코늄 스트론튬 또는 칼슘 발한억제제 염 내에 다른 알루미늄 종의 구조를 확인한다. 상기 발한억제제 염은 용액 상태로 측정되며, 측정 직전에 상기 파우더를 중수소화 수(deuterated water)로 용해하여 10중량% 용액을 형성한다. 104.2MHz에서 바리안 이노바(Varian Inova) 400 장치를 사용하여 데이터를 수집하였다.
일반적으로 27Al NMR에 의한 약 0ppm의 화학적 쉬프트(chemical shift)에서 샤프한 피크는 8면체(octahedral) 배위 결합된(coordinated) 알루미늄(Al) 단량체의 존재를 나타내며, 약 63ppm에서 샤프한 피크는 Al13 종 내에 단일 사면체(tetrahedral) 배위 결합된 Al의 존재를 나타낸다. 약 72ppm에서 브로드한(broad) 화학적 쉬프트는 Al41 종이 존재한다는 표시이다. 보다 큰 알루미늄 종은 통상 너무 브로드해서 검출되지 않는 화학적 쉬프트를 보인다. 불용성, 강 알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염 처리로 제조된 고효능 상기 알루미늄-지르코늄 발한억제제 염은 Al13 종의 존재를 나타내는 약 63ppm에서 샤프한 피크를 나타내지 않는다. Al13 종의 존재는 고효능을 나타내지 않으므로, 이들은 존재하지 않는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 본 발명의 알루미늄-지르코늄 스트론튬 또는 칼슘 염은 5% 이하의 Al13 종을 함유하며, 가장 바람직하게는 약 5 내지 20%의 알루미늄 단량체, 보다 바람직하 게는 약 6 내지 약 15%의 알루미늄 단량체에 대하여 Al13 종을 함유하지 않는 것이다.
알칼리성 칼슘 염의 존재하, 염기성 알루미늄 할로하이드레이트의 직접 제조
미국 특허번호 제5,908,616호에 따라, 고효능 염기성 알루미늄 할로하이드레이트 염을 Al 대 음이온 몰비가 약 1.2 내지 약 1.8, 보다 바람직하게는 약 1.6 내지 약 1.7이고, 용액 농도가 약 30 내지 약 40중량%인 낮은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 비를 갖는 무수물 고형분을 갖도록 제조한다. Al 대 클로라이드 비가 전형적으로 1.9 내지 2.1인 보다 높은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 비를 갖는 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트 용액을 칼슘 및 글리신의 존재 하에서 미국 특허번호 제6,042,816호에 기재된 바와 같이 제조한다. 실시예 6에 설명된 바와 같이, 글리신 부존재 하에서 알루미늄 파우더와 하이드로클로릭 애시드 수용액를 칼슘 클로라이드의 존재 하에서 직접 반응시켜 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적비가 0.2 이하인 알루미늄 클로로하이드레이트 용액을 제조하였다.
본 발명에 의해, 불용성, 강 알칼리성 칼슘 염의 존재 하에서, HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적비가 적어도 0.5, 보다 바람직하게는 적어도 0.7인 염기성 알루미늄 할로하이드레이트 용액이 Al 대 클로라이드 비가 약 1.0 내지 약 1.8에서 아미노산의 부존재 하에서 직접 및 간접 방법으로 제조됨을 발견하였다. 상기 용액은 HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적 비 및 용액의 점도 양면에서 안정하다. 보다 바람직하게는 상기 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액은 Al 대 음이온 비가 약 1.0 내지 약 1.8, 가장 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.6을 갖는다. 보다 바람직하게는 20중량% 이상의 무수물 고형분 용액을 원하는 시간 주기동안 증가된 온도에서 알루미늄 금속과 알루미늄 할라이드 또는 니트레이트 또는 HX 수용액의 직접 반응으로 제조하며, 여기서 X는 Cl, Br, I 및 NO3이다. 보다 바람직한 불용성, 강염기성 칼슘 염은 칼슘 옥사이드, 칼슘 하이드록사이드 및 이들의 혼합물이다. 사용된 칼슘 염 량은 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ의 비가 적어도 0.5를 제공할 수 있도록 충분해야 한다. 보다 바람직한 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액은 알루미늄 대 음이온의 비에 따라 약 0.1 내지 약 2중량% 칼슘, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1중량% 칼슘을 갖는다. 일반적으로 보다 높은 알루미늄 대 음이온 비에서 보다 적은 칼슘이 필요하며, 보다 낮은 비에서는 그 반대이다. 고효능 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액을 파우더로 건조할 수 있으며, 스프레이 건조가 보다 바람직하다.
본 발명을 이하의 실시예를 들어 보다 상세하게 설명한다. 실시예에서, 퍼센트 무수물 고형분(anhydrous solid; A.S.)은 %A.S.로 표시한다.
실시예 1
먼저 563 그램(gram)의 32°Be 알루미늄 클로라이드 용액 (대략 28중량%)을 1295그램의 물 및 17그램의 칼슘 옥사이드와 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트(Basic Aluminum Cholrohydrate; BAC) 용액을 약 80℃ 내지 약 85℃에서 약 30분간 혼합하여 제조하였다. 125 그램의 알루미늄 파우더(최소 99% 순도, 325메쉬 통과 입자 사이즈 75%)를 80℃ 내지 95℃에서 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 약 3시간 후, 상기 반응을 종료하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 깨끗한 무색 용액을 제공하였다. 분석 결과를 다음 표 1에 나타낸다.
%Al 7.77
%Cl 6.44
pH(15%w/w) 4.45
Al/Cl 비 1.6
%Ca 0.62
밴드 Ⅲ/Ⅱ 비 0.9
실시예 2
본 실시예에서, 다양한 칼슘 함유량에서 다른 Al 대 Cl 비를 갖는 4개의 BAC 용액을 본 발명의 방법으로 제조하여 이들의 HPLC 패턴을 평가하였다. 각 샘플의 상기 Al 대 Cl 비 및 HPLC 밴드 Ⅲ 대 밴드Ⅱ를 표 2에 나타낸다.
Al/Cl %Ca %A.S. pH(15%w/w) 밴드 Ⅲ/Ⅱ
0.97* 1.14 35.94 3.85 0.74
1.38 1.3 26.50 4.44 0.67
1.57 1.01 28.12 4.40 1.06
1.88 0.48 27.97 4.41 1.13
*상기 용액을 RT에서 1년동안 숙성하였다.
불용성, 강알칼리성 칼슘 염과 반응한 상기 BAC 용액은 적절한 Al 대 Cl 비 및 칼슘 함유량에서 매우 안정하다. 그러나, 보다 높은 Al 대 Cl 비, 즉 약 1.88의 비에서는, RT에서 3일 이내에 백색 침전물이 생성되었다. Ca 약 2.5 중량%와 같은 보다 높은 칼슘 함유량에서는, 상기 BAC 용액은 알루미늄 대 클로라이드 비가 약 1.4 및 약 1.6에서 겔화되었다. 어떤 이론으로 한정하려는 것은 아니나, 보다 높은 Al 대 Cl 비에서, 또는 2.5 이상과 같은 보다 높은 칼슘(또는 스트론튬) 함유량에서, 또는 양자 모두, 즉 보다 높은 Al 대 Cl 비 및 보다 높은 칼슘(또는 스트론튬) 함유량에서, BAC 용액의 상기 pH가 너무 많이 증가되었기 때문에 알루미늄 종이 너무 중합되어 상기 용액에서 안정하지 않은 것으로 생각된다.
칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드 및 글리신의 존재하, 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트의 제조
본 발명에 의해, 칼슘 옥사이드/글리신 및 스트론튬 하이드록사이드/글리신의 존재하에서 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트 용액이 Al 대 Cl 비가 약 1 내지 약 1.8에서 불안정하게 됨을 발견하였다. 상기 용액은 글리신을 포함하지 않는 대응 BAC 용액보다 높은 밴드Ⅲ 대 Ⅱ 비를 가지지만, 상기 용액은 RT에서 급속하게, 통상 RT에서 1개월 이내에 겔화되었다.
실시예 3
먼저, 다양한 양의 칼슘 옥사이드를 알루미늄 클로라이드 수용액과 혼합하고, 그 후에 상기 용액을 알루미늄 파우더와 반응시키고, 뒤이어 글리신을 첨가하여 BAC 용액을 제조하였다. 상기 반응을 약 80℃ 내지 95℃의 온도에서 적합한 시간동안 수행하였다. 상기 용액은 간접 방법, 즉, BAC를 칼슘 옥사이드 및 글리신과 일정 시간 주기, 바람직하게는 혼합물 환류 2시간동안 가열하여 제조할 수 있다. 아래 열거된 5가지 BAC 용액은 약 25중량% 무수물 고형분 및 약 5중량% 글리신을 갖는다. 그 결과를 아래 표 3에 나타낸다.
방법 Al/Cl %Ca 밴드Ⅲ/Ⅱ 안정성
A 직접 0.95 1.28 1.04 겔1/3주/RT
B 간접 1.0 0.89 1.0 겔1/1개월/RT
C 직접 1.15 1.27 2.6 겔1/2주/RT
D 간접 1.36 0.91 1.84 겔1/1개월/RT
E 직접 1.55 0.62 1.74 겔1/1주/RT
칼슘 옥사이드 및 글리신 존재하에서 BAC 용액의 안정성 결과는 미국 특허번호 제6,042,816호에 기재된 것과는 다른 것으로서, 상기 미국 특허에서는 고효능 발한억제제 염의 수용액을 칼슘 클로라이드 및 아미노산과 같은 용해성 칼슘 염 함유에 의해 안정화시킬 수 있다고 주장한다. "안정화시킨다"는 것은 피크 4(또는 밴드Ⅲ) 대 피크 3(또는 밴드Ⅱ) 비(HPLC 면적)이 실시예 2에 기재된, 즉 ACH' 용액의 무수물 고형분 25중량%가 칼슘 클로라이드 디하이드레이트 및 글리신의 존재하에서 안정하다고 기재된 바와 같이, 실온에서 적어도 1개월간 0.5 또는 그 이상 잔존한다는 것을 의미한다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 안정성 결과와 미국 특허번호 제6,042,816호에 기재된 안정성 결과를 비교하여 얻어진 다른 안정성 결과는 다른 칼슘 종, 즉, 용해성, 중성 염 대 불용성, 강알칼리성 염의 존재 하 및 다른 Al 대 Cl 비, 즉 약 1.9 내지 약 2.1 대 약 1.0 내지 약 1.6에서 다른 발한억제제 염 용액이 형성된다는 것을 나타낸다. 어떤 이론으로 한정하려는 것은 아니나, BAC 용액에 칼슘 옥사이드 및 글리신 첨가가 BAC 용액의 동역학(kinetics)을 변화시키는 알루미늄 종의 구조를 변화시킨다고 생각된다.
실시예 4
본 실시예에서, 다양항 스트론튬 함유량에서 다른 Al 대 Cl 비를 갖는 4개의 BAC 용액을 실시예 3과 유사한 직접적 방법으로 제조하였다. 본 실시예에서 사용된 불용성, 강 알칼리성 스트론튬 염은 스트론튬 하이드록사이드이다. 아래에 나타낸 BAC-Sr-글리신 용액은 약 25중량%의 무수물 고형분 및 약 5중량%의 글리신을 함유한다. 그 결과를 아래 표 4에 나타낸다.
Al/Cl %Sr 밴드Ⅲ/Ⅱ 안정성
F 1.0 2.0 0.57 겔/3주/RT
G 1.25 1.26 0.78 겔/10일/RT
B 1.36 1.06 0.82 겔/3주/RT
I 1.6 1.24 0.97 겔/3주/RT
칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드의 존재하, 고 pH 고효능 알루미늄-지르코늄-글리신 염 용액의 제조
본 발명에 의해, 칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드의 존재하에서 알루미늄-지르코늄-글리신 용액이 보다 높은 pH 값을 가지며, HPLC 밴드Ⅲ 대 밴드Ⅱ 면적비 및 용액의 점도 양면에서 안정하다는 것을 발견하였다. 상기 용액을 Al 대 클로라이드 비가 약 1 내지 1.6인 BAC로 제조하였다. 상기 용액의 27Al NMR은 고효능을 저하시키는 것으로 생각되는 Al13 종의 부존재를 나타내는 약 63ppm에서 샤프한 피크를 나타내지 않는다.
상기 알루미늄-지르코늄 발한억제제는 3가지 방법으로 제조할 수 있다. 첫번째 방법은 염기성 할로하이드레이트(또는 니트레이트)를 글리신의 존재 하에서 칼슘 옥사이드 또는 지르코늄 복합체를 갖는 글리신의 존재하에서 스트론튬 하이드록사이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 두번째 방법은 대략 환류와 같은 증가된 온도에서 지르코늄 하이드로클로라이드 글리시네이트 용액의 첨가 후에 염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액을 칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 세번째 방법은 지르코닐 클로라이드와 같은 지르코늄 화합물을 수용액 내에 약 RT 내지 약 환류와 같은 온도에서 칼슘 옥사이드 또는 스트론튬 하이드록사이드와 반응시키는 단계, 폴리하이드릭 알코올을 상기 용액에 첨가하는 단계, 증가된 온도에서 일정시간 주기 동안 BAC 용액과 혼합하는 단계를 포함한다. 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트 용액은 Al 대 Cl 비가 약 1 내지 약 1.8, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 1.6이다. 상기 지르코늄 복합체는 통상 클로라이드 대 지르코늄 비가 약 0.8 내지 2.0, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 2.0이다. 상기 고효능 알루미늄-지르코늄 발한억제제는 Al 대 Zr 비가 약 2 내지 약 10이다.
실시예 5
525그램 지르코닐 하이드록시클로라이드 용액 및 4그램 물을 실시예 3에서 제조된 2041그램 염기성 알룸늄 클로로하이드레이트-글리신 칼슘 반응 생성물(Al/Cl 비 0.95)로 처리하고, RT에서 1시간 동안 혼합하였다. 상기 용액의 일부를 스프레이 건조하고 마이크로화 하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
용액 파우더
Al/Zr 비 4.7 4.8
M/Cl 비 0.95 0.99
%A.S. 31.24 72.36
%Ca 1.02 2.32
pH(15%w/w) 3.87 3.64
입자 사이즈(%10미크론) - 98.4
밴드Ⅲ/Ⅱ면적 비(비숙성(fresh)) 1.23 1.29
밴드Ⅲ/Ⅱ면적 비(1개월) 1.49 -
상기 HPLC 크로마토그래프를 도 1에 나타내고, 상기 용액의 27Al NMR을 도 2 및 도 3에 나타낸다. 상기 Al-Zr-글리신 칼슘 용액의 27Al NMR은 고효능을 저하시키는 것으로 생각되는 Al13 종의 부존재를 나타낸다.
실시예 6
본 실시예에 있어서, 4개의 Al-Zr-글리신 칼슘 생성물을 본 발명의 방법에 따라 제조하였다. 상기 용액 제조 방법은 실시예 5에 기재된 방법과 유사하다. 염기성 알루미늄 클로로하이드레이트-글리신 칼슘 생성물을 직접 및 간접 반응으로 제조하고, 상기 반응에서 BAC 용액은 Al 대 Cl 비가 약 1 내지 약 1.6이다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Al/Zr M/Cl %A.S. %Ca pH(15%w/w) 밴드Ⅲ/Ⅱ
(비숙성) (1개월)
J 4.7 0.95 31.10 1.02 3.90 1.10 1.61
K 4.7 1.15 30.18 0.81 4.00 1.69 2.17
L 5.1 1.27 30.77 0.74 4.10 1.54 1.56
M 4.7 1.38 29.04 0.48 4.14 1.76 1.12
실시예 7
두개의 Al-Zr-Sr-글리신 생성물을 직접 방법으로 제조하였다. 불용성 스트론튬 하이드록사이드를 사용하였다. 칼슘 옥사이드를 조절하여 이들 용액과 비교하였을 때, 용액 pH 값을 증가시키기 위해 표 7에 나타낸 바와 같이 더 많은 스트론튬 하이드록사이드를 사용하였다.
Al/Zr M/Cl %A.S. %Sr pH(15%w/w) 밴드Ⅲ/Ⅱ
(비숙성) (1개월)
N 4.7 1.40 28.45 0.97 4.16 0.91 0.71
O 8.0 1.45 27.45 1.065 4.29 0.97 0.85
칼슘 옥사이드 대 칼슘 클로라이드의 존재 및 칼슘 염의 부존재 하, Al-Zr-글리신 염의 비교
실시예 8
칼슘을 포함하는 2개의 Al-Zr-글리신 염을 본 발명에 따라 제조하였다. 상기 Al-Zr-글리신 염을 칼슘 옥사이드 또는 칼슘 클로라이드 중 어느 하나로 제조하였으며, 실시예 5에서와 동일한 조건 하에서 제조하였다. 상기 Al-Zr-글리신 염을 통상적인 방법, 즉, Al 대 Cl 비가 1.39인 BAC 용액을 희석 및 환류하고, 상기 용액을 지르코늄 하이드록시클로라이드 글리시네이트 용액과 혼합하고, 상기 용액을 스프레이 건조하는 방법으로 제조하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
P Q R
%Ca - 1.75 2.04
CaCl2 - 존재 -
CaO - - 존재
글리신/Zr 1.14 1.10 1.17
Al/Zr 4.9 5.0 4.8
M/Cl 1.23 1.18* 1.16
%A.S. 75.0 70.0 74.2
pH(15%w/w) 3.44 3.35 3.76
밴드Ⅲ/Ⅱ 0.5 2.4 1.6
*CaCl2로부터 Cl이 배출된다.
실시예 9
상기 3개의 파우더를 스틱의 경도를 비교하기 위해 고형분 스틱으로 제조하였다. 각 조성물을 겔화제를 가열하고, 시클로메티콘(cyclomethicone) 및 다른 성분과 혼합하고, 상기 혼합물을 냉각하여 고형분 스틱을 제조한다. 상기 스틱의 경도는 챠틸론(Chatillon) TDC 200 텍스쳐(Texture) 분석기로 측정한다. 표 9에 표시된 바와 같이, 상기 스틱의 경도는 실질적으로 활성 제조에 불용성 칼슘 옥사이드의 사용에 따라 증가된다.
중량%
S Ta Ub
활성 20.00 20.00 20.00
시클로메티콘(DC245) 36.00 36.00 36.00
스테아릴 알코올 20.00 20.00 20.00
하이드로겐화 카스토 오일 5.00 5.00 5.00
C12-15 알릴 벤조에이트 17.50 17.50 17.50
PEG-8 디스테아레이트 1.50 1.50 1.50
스틱 경도(그램) 3138 2928 3683
a: CaCl2
b: CaO
본 발명을 특별한 구현예의 관점에서 표현하였으나, 하나 또는 그 이상의 다양한 반응물 및 본 명세서에 기재된 첨가제들을 혼합하여 사용할 수 있으며, 본 발명 분야의 당업자에게 알려져 있는 이들의 대체제를 사용할 수 있다. 그러므로 본 발명은 여기에 기재된 세부사항에 한정하고자 하는 것은 아니며, 특허청구범위에 의해서 그 경계가 정해질 것이다.
본 발명에 따르면, 불용성, 강알칼리성 스트론튬 또는 칼슘 염과 반응하여 높은 pH, 안정한 용액을 형성하는 알루미늄 및 알루미늄-지르코늄 발한억제 활성제를 포함하는 고효능의 발한억제제 조성물 및 상기 발한억제제 염 조성물을 얻을 수 있다.

Claims (32)

  1. (ⅰ)X는 Cl, Br, I 또는 NO3이고, a는 무수물 고형분 농도 약 20 내지 약 40중량%에서 약 1.1 내지 약 6인 식
    Al2(OH)6-aXa
    를 가지며, 알루미늄 대 음이온 몰 비가 약 1.0 내지 약 1.8인 염기성 알루미늄 염, 및
    (ⅱ)b가 0 내지 1.2의 수이고, X가 Cl, Br, I 및 NO3인 식
    ZrO(OH)bX2-b
    를 갖는 것으로부터 선택되는 지르코늄 화합물을 식 (ⅰ)의 염에 첨가하여 얻어지는 Al:Zr 비가 약 2:1 내지 약 10:1인 알루미늄-지르코늄 염
    으로부터 선택된 발한억제 활성제를 포함하는 조성물이고,
    (1)상기 발한억제 활성제의 수용성 반응 혼합물을 강 알칼리성 수불용성 칼슘 및 스트론튬 화합물 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제 약 0.1 내지 약 2중량%로 처리하는 단계; 및
    (2)HPLC 밴드Ⅲ 및 밴드Ⅱ의 면적 비가 적어도 0.5인 안정한 용액이 얻어질 때까지 상기 첨가제가 상기 발한억제 활성제와 접촉하여 활성화되는 상기 혼합물을 혼합하고 반응시키는 단계;
    를 포함하는 15중량% 수용액으로 용해시 개선된 효능 및 적어도 3.5의 pH 값 을 갖는 발한억제제 용액 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제(2) 단계는 HPLC 밴드Ⅲ 및 밴드Ⅱ의 면적 비가 적어도 0.7이 될 때까지 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 발한억제제는 식(ⅰ)의 염기성 알루미늄 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 발한억제제 조성물은 식(ⅱ)의 알루미늄-지르코늄 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 제(2) 단계 반응은 HPLC 밴드Ⅲ 및 밴드Ⅱ의 면적 비가 적어도 0.9가 될 때까지 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 반응된 용액 조성물은 약 25 내지 약 35중량% 염을 포함하는 것을 특징 으로 하는 방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 반응된 용액 조성물은 약 25 내지 약 35중량% 염 및 약 8중량%까지의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 반응된 용액 조성물은 약 25 내지 약 35중량% 염 및 약 8중량%까지의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 반응된 용액 조성물은 약 25 내지 약 35중량% 명 및 약 3 내지 약 6중량%의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서 상기 불용성, 강 알칼리성 화합물은 스트론튬 하이드록사이드, 스트론튬 옥사이드, 칼슘 옥사이드, 칼슘 하이드록사이드 및 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7항에 있어서,
    상기 아미노산은 글리신인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 아미노산은 글리신인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 4항에 있어서,
    염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트)는 글리신 존재 하에서 칼슘 옥사이드 및 지르코늄 화합물과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 4항에 있어서,
    염기성 알루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트) 용액을 칼슘 옥사이드 및 지르코늄 하이드록시할로하이드레이트(또는 니트레이트) 글리시네이트 용액과 약 실온 내지 환류(reflux) 온도의 온도범위에서 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 4항에 있어서,
    폴리하이드릭 알코올을 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 강화된 효능을 갖는 염을 제공하기에 충분한 시간 동안 염기성 일루미늄 할로하이드레이트(또는 니트레이트)와 혼합하여 상기 지르코늄 화합물(ⅱ)이 칼슘 옥사이드와 약 실온 내지 약 환류 온도의 온도범위에서 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    (2)단계에서의 상기 결과물 안정한 용액이 파우더 형태로 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 3항에 있어서,
    (2) 단계에서의 상기 결과물 안정한 용액이 분무 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 4항에 있어서,
    (2) 단계에서의 상기 결과물 안정한 용액이 분무 건조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서,
    상기 약 5 내지 25%의 분무 건조된 생성물을 실리콘 오일 및 알리파틱 알코올과 혼합하며; 균질의 혼합물이 얻어질 때까지 가열하고, 스틱-발한억제제 몰드 폼에 붓고, 경화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18항에 있어서,
    상기 약 5 내지 약 25%의 분무 건조된 생성물을 실리콘 오일 및 알리파틱 알코올과 혼합하며; 균질의 혼합물이 얻어질 때까지 가열하고, 스틱-발한억제제 몰드 폼에 붓고, 경화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항의 방법으로 얻어진 생성물.
  22. 제 3항의 방법으로 얻어진 생성물.
  23. 제 4항의 방법으로 얻어진 생성물.
  24. 제 6항의 방법으로 얻어진 생성물.
  25. 제 7항의 방법으로 얻어진 생성물.
  26. 제 8항의 방법으로 얻어진 생성물.
  27. 제 9항의 방법으로 얻어진 생성물.
  28. 제 10항의 방법으로 얻어진 생성물.
  29. 제 11항의 방법으로 얻어진 생성물.
  30. 제 12항의 방법으로 얻어진 생성물.
  31. 제 13항의 방법으로 얻어진 생성물.
  32. 상기 제(2) 단계 반응을 금속 대 클로라이드 비가 약 1.0 내지 약 1.2이고, pH가 적어도 3.5인 생성물이 얻어질 때까지 유지하는 제 4항에 따라 제조된 칼슘 옥사이드를 갖는 알루미늄-지르코늄 발한억제제 조성물
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