CN108024919B

CN108024919B - 高pH活性组合物

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Publication number: CN108024919B
Application number: CN201680053208.7A
Authority: CN
Inventors: 潘龙; 斯科特·斯马特
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2021-10-29
Anticipated expiration: 2036-09-15
Also published as: EP3349718B1; CN108024919A; WO2017048983A1; CA2995743C; CA2995743A1; RU2753059C2; MX2018003015A; US20180263874A1; EP3349718A1; BR112018004657A2; RU2018108879A3; BR112018004657B1; US11103430B2; RU2018108879A

Abstract

本发明提供了活性组合物，所述活性组合物含有：铝体系活性物质，包含尿素或游离或盐形式的氨基酸的缓冲剂，以及钙离子源。所述组合物在高pH下；即在高于4或5的pH，达到中性或碱性的pH下稳定。

Description

高pH活性组合物

背景技术

据说铝止汗剂体系的pH是控制止汗剂的许多不期望效应(诸如刺激性、衣物损伤)的主要因素，并且历史上由单体氯化铝(pH为2)引起的高刺激性促进将部分水解的铝溶液(pH为2-5)开发作为常用的止汗剂活性物质。增加pH到高于此水平会导致形成氢氧化铝胶体，氢氧化铝胶体形成塞子(plug)而止汗。因为铝AP活性物质只能以其低pH形式递送，所以配制通常是个问题，并且具有止汗活性物质的高pH制剂不稳定并将快速将Al活性物质分解成Al(OH)₃团聚体。这个问题对于正常体系来说是不能克服的，因为对Al(OH)₃堵塞机理的根本理解是pH的变化驱动从部分水解的铝物质转变为完全水解的氢氧化铝塞子，无论是通过碱性蛋白质还是更高pH的溶液。

已知止汗剂盐如氯化羟铝(也称为氯化羟铝聚合物盐，并且在此缩写为“ACH”)和甘氨酸铝锆盐(在此缩写为“ZAG”、“ZAG络合物”或“AZG”)含有分子量(MW)为100-500,000的各种聚合物和低聚物物质。临床上已经显示，一般而言，物质越小，则减少出汗的效力越高。

为了提高较小的铝和/或锆物质的质量和数量，许多努力集中于：(1)如何选择影响这些材料作为止汗剂的性能的ACH和ZAG的组分；以及(2)如何操纵这些组分以获得和/或维持较小类型的这些组分的存在。这些尝试已经包括开发分析技术来识别组分。尺寸排阻色谱法(“SEC”)或凝胶渗透色谱法(“GPC”)是常用于获得关于止汗剂盐溶液中聚合物分布的信息的方法。使用适当的色谱柱，通常可以在色谱图中出现的商用ACH和ZAG络合物中检测到五组不同的聚合物物质，分别为峰1、峰2、峰3、峰4和被称为“5、6”的一个峰。峰1是较大的Zr物质(大于60埃)。峰2和峰3是较大的铝物质。峰4是较小的铝物质(铝低聚物或小铝簇)，并且与Al和Al/Zr盐的增强效力相关。峰5、6是最小的铝物质。用于表征ACH和各种类型的ZAG活性物质的峰的各种分析方法见于Allan H.Rosenberg博士的“AntiperspirantActives--Enhanced Efficacy Aluminum-Zirconium-Glycine(AZG)Salts[止汗剂活性物质-增强效力的甘氨酸铝锆(AZG)盐]”(Cosmetics and Toiletries Worldwide，Fondots，D.C.ed.，Hartfordshire，UK：Aston Publishing Group，1993，pages 252，254-256[全球化妆品和洗护用品，Fondots，D.C.编辑，英国赫特福德郡：爱书登出版有限公司，1993，第252页，254-256])。

先前，发明人已经在W02009/075678和W02009/076591中描述了具有表现出高SEC峰4强度的SEC色谱图的铝盐。作为使用碱土金属碱制备这些组合物的副产物，产生了碱土金属盐。当该盐是碱土金属卤化物时，由于盐是吸湿的，所以很难干燥该材料。开发了一种用于制备该盐的改进方法，该方法披露于WO/2013/158077中，该方法使用碱性有机缓冲剂(精氨酸)来减少反应中碱土金属碱/盐(氢氧化钙)的量，使得在反应产物中存在更少的碱土金属氯化物(氯化钙)，因此提供对铝盐的更容易干燥。重要的是，该过程的pH有意保持较低，以防止已知在较高pH下发生的氯化羟铝的降解。

需要用于获得在已知的稳定性范围之外的铝止汗剂活性物质的方法，该方法克服了传统低pH止汗剂的不期望效应，并且在用于水净化过程中时具有增强的絮凝特性。

发明内容

本发明提供了在高pH下；即在高于4或高于5的pH下，例如在从pH 4或5到约pH 11或12下稳定的止汗剂活性组合物。活性物质含有氨基酸(优选精氨酸)、钙离子源，以及铝体系如氯化羟铝(ACH，例如单氯化羟铝、倍半氯化羟铝或二氯化羟铝)活性物质，和/或甘氨酸铝锆盐(在此缩写为“ZAG”、“ZAG络合物”或“AZG”)。

已经令人惊讶地发现，在包含铝活性物质的体系(其中还存在钙离子，例如作为Ca(OH)₂或CaCl₂)中包含高浓度的游离或盐形式的氨基酸，例如碱性氨基酸如精氨酸，允许组合物在高pH下；例如大于约pH 4；或大于约pH 5或约6；例如高达10或11下保持稳定性。含有本发明活性物质的组合物比传统的酸性止汗剂组合物更有效并且提供更多益处，包括避免酸性止汗剂与衣服接触的有害结果，以及减少皮肤刺激的益处。在一些实施方案中，氯化羟铝活性物质是倍半氯化羟铝。在一些此类实施方案中，组合物包含金属盐稳定剂并且在SEC下主要包含峰3和4，并保持小粒度分布。

本发明的组合物在高pH下，即在或高于pH 4、在或高于pH 5，例如高达pH 11或12时是稳定的。

本披露还提供了包含本发明活性物质的止汗剂和口腔护理组合物，例如洁齿剂和漱口液。此类组合物对于预防或治疗牙齿超敏是特别有用的。

本披露还提供了用于制备本发明组合物的方法。

具体实施方式

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值可选为范围终点。

本发明涉及活性物质；例如在高pH下稳定的止汗剂和口腔护理活性物质。在第一个实施方案中，本披露提供了止汗剂或口腔护理活性物质1.0，其包含：

I.铝体系活性物质，其包含以下项中的一种或两种：

包含氯离子并且金属(即铝)与氯离子的比率为从0.3至3的含铝活性物质；和/或

包含或衍生自甘氨酸铝锆盐的铝活性物质(在本文缩写为“ZAG”、“ZAG络合物”或“AZG”)；

II.包含尿素或游离或盐形式的氨基酸(例如，碱性氨基酸，如精氨酸或赖氨酸)的缓冲剂；以及

III.钙离子源，例如CaCl₂或Ca(OH)₂；

其中所述组合物的pH为约5或更大；或约6或更大；

并且其中铝活性物质在该pH下稳定；例如：

1.1活性物质1.0，其中铝活性物质包含氯离子并且金属与氯离子的比率为0.33；

1.2活性物质1.0，其中铝活性物质包含氯离子并且金属与氯离子的比率为3或0.42、或0.4、或0.3。

1.3活性物质1.0，其中铝活性物质包含或衍生自氯化铝或氯化羟铝(例如，单氯化羟铝、倍半氯化羟铝或二氯化羟铝)；

1.4活性物质1.0，其中活性铝体系包含或衍生自氯化羟铝；

1.5活性物质1.3，其中该氯化羟铝活性物质包含或衍生自单氯化羟铝、二氯化羟铝或倍半氯化羟铝；

1.6活性物质1.4，其中该铝活性物质包含或衍生自倍半氯化羟铝；

1.7活性物质1.4，其中该铝活性物质衍生自AlCl₃、甘氨酸和CaCO₃或Ca(OH)₂，其中最终组成为约3-4％的Al、约6-7％的Ca和约8-9％的Gly；例如约3.75％的Al、约6.54％的Ca和约8.80％的Gly(在本文中称为EACH)；

1.8活性物质1.6或1.7，其中该铝活性物质包含从约12％至约14％的EACH；和从约0.1％至约50％的精氨酸；或从约0.1％至约45％的精氨酸；或约10％至约45％的精氨酸；或约20％至约45％的精氨酸；或约30％至约45％的精氨酸；或约35％至约45％的精氨酸；或约40％至约45％的精氨酸；

1.9活性物质1.8，其中该铝活性物质包含从约12％至约14％的EACH；以及从约35％至约45％的精氨酸；

1.10活性物质1.8至1.9中的任一种，其中EACH的铝与氯离子的摩尔比为约0.3至约3，并表现出SEC峰4与峰3的强度比率为至少7且在水溶液中峰4强度比峰5强度更大的SEC色谱图，并且任选地包含锆；

1.11活性物质1.0至1.6中的任一种，其中该铝活性物质包含氯化铝化合物，该氯化铝化合物的铝与氯离子的摩尔比为0.3∶1至3∶1，表现出SEC峰4比峰3的强度比率为至少7并且在水溶液中峰4强度比峰5强度更大的尺寸排阻色谱法(SEC)色谱图。

1.12活性物质1.0至1.11中的任一种，其还包含铝与锆的摩尔比为约5∶1至约10∶1的锆；

1.13活性物质1.0至1.6中的任一种，其中该铝活性物质包含铝盐和/或铝锆盐，该铝盐和/或铝锆盐在水溶液中表现出其中SEC峰4比峰3的强度比率为至少7的SEC曲线。

1.14活性物质1.13，其中在SEC色谱图中SEC峰4占峰1、2、3、4、5和6的总面积的百分比为：至少50％；至少60％；至少70％；至少80％；至少90％；95％至100％；或100％。

1.15活性物质1.0至1.3中的任一者，其中该铝活性物质包含氯化羟铝(ACH)；

1.16活性物质1.15，其中该铝活性物质选自由以下项组成的组：单氯化羟铝、二氯化羟铝、倍半氯化羟铝、络合或未络合的氯化羟铝、氯化羟铝聚乙二醇、氯化羟铝丙二醇、络合或未络合的二氯化羟铝、二氯化羟铝聚乙二醇、二氯化羟铝丙二醇、络合或未络合的倍半氯化羟铝、倍半氯化羟铝聚乙二醇、倍半氯化羟铝丙二醇、络合或未络合的八氯羟铝锆、八氯羟铝锆甘氨酸、五氯羟铝锆、五氯羟铝锆甘氨酸、络合或未络合的四氯羟铝锆、四氯羟铝锆甘氨酸、络合或未络合的三氯羟铝锆，以及三氯羟铝锆甘氨酸；

1.17活性物质1.15或1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含24-27％的Al、15-18％的Cl的组合物，并且其中该组合物的45-50％的作为Al₂O₃存在；

1.18活性物质1.17，其中该氯化羟铝活性物质具有包含25-26％的Al、16-17％的Cl的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.19活性物质1.15或1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含6-8％的Ca、3-5％的Al、14-17％的Cl、13-17％的精氨酸，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的15-17％的活性ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.20活性物质1.15或1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含7-8％的Ca、3.5-4.5％的Al、15-16％的Cl、14-16％的精氨酸，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的15-16％的活性ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.21活性物质1.15或1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含约7.25％的Ca、约4％的Al、约15.5％的Cl、约15％的精氨酸，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的约15.9％的活性ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.22活性物质1.15或1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含3-7％的Ca、35-45％的精氨酸、2-6％的Al，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的9-30％的ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.23活性物质1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含4-5％的Ca、35-40％的精氨酸、2-3％的Al，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的10-11％的ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.24活性物质1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含约4.5％的Ca、约38-39％的精氨酸、2-3％的Al，以及具有25-26％的A1、16-17％的Cl的10.0-10.5％的ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％以Al₂O₃存在；

1.25活性物质1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含5-6％的Ca、40-45％的精氨酸、2.5-3.5％的Al，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的11.5-12.5％的ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.26活性物质1.16，其中该氯化羟铝活性物质具有包含约5.3％的Ca、约42-43％的精氨酸、约3％的Al，以及具有25-26％的Al、16-17％的Cl的约11.8-12.0％的ACH的组合物，并且其中该组合物的48-49％作为Al₂O₃存在；

1.27活性物质1.22至1.26中的任一种，其中该ACH包含约25.6％的Al、约16.7％的Cl，并且其中该组合物的约48.3％作为Al₂O₃存在；

1.28活性物质1.0至1.27中的任一种，其中该活性物质通过包括以下步骤的方法制备：

制备包含铝活性物质和钙离子源的溶液；以及

将缓冲剂加入该溶液以形成第二溶液；

1.29活性物质1.28，其中该缓冲剂包含精氨酸或由精氨酸组成。

1.30活性物质1.28或1.29，其中该钙离子源包含CaCl₂；

1.31活性物质1.28或1.29，其中该钙离子源包含Ca(OH)₂；

1.32活性物质1.28至1.31中的任一种，其中该方法还包括加热第二溶液的步骤。

1.33活性物质1.28至1.32中的任一种，其中该方法还包括将第二溶液的pH调节至5-12的pH，例如5-11的pH、例如5-10、6-10或约6、约7、约8、约9、约10或约11的pH的步骤；

1.34活性物质1.0至1.2或1.28至1.31中的任一种，其中该铝活性物质包含氯化铝或由氯化铝组成。

1.35活性物质1.0至1.34中的任一种，其中铝活性物质以按重量计占组合物的从约5％至约20％；或从约7％至约15％；或从约7％至约12％的量存在。

1.35前述活性物质1.0至1.29或1.34中的任一种，其中钙离子源包含CaCl₂、Ca(OH)₂、或CaCO₃；

1.36前述活性物质1.0至1.35中的任一种，其中该缓冲剂是或包含游离或盐形式的一种或多种氨基酸；

1.37活性物质1.36，其中这些氨基酸选自α氨基酸及其盐形式。

1.38活性物质1.36，其中这些氨基酸选自α氨基酸及其盐形式。

1.39活性物质1.36，其中这些氨基酸选自碱性氨基酸、中性氨基酸及其盐形式；

1.40活性物质1.36，其中这些氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、甘氨酸及其盐形式；

1.41活性物质1.36，其中该缓冲剂包含精氨酸、赖氨酸或其盐形式；

1.42活性物质1.36，其中该缓冲剂包含精氨酸和/或其盐形式；

1.43前述活性物质1.0至1.35中的任一种，其中该铝活性物质包含甘氨酸铝锆盐；

1.44前述活性物质1.0至1.35中的任一种，其中该铝活性物质包含铝与锆的摩尔比为约5∶1至约10∶1的锆；

1.45活性物质1.0至1.14中的任一种，其中该铝活性物质包含倍半氯化羟铝，并且根据包括以下步骤的方法制备：

i)将铝与氯离子摩尔比为0.3∶1至3∶1的氯化铝化合物的水溶液加热至至少50℃的温度达至少1小时的时段；

ii)提供含有碱土金属源的水溶液以获得pH为2至5的经pH调节的铝盐溶液；并且

其中至少一种碱性有机缓冲剂包含在以下项中的至少一种中：I)含铝和氯离子的盐的水溶液，以及II)含有碱土金属的水溶液，其中经pH调节的铝盐溶液具有OH∶Al摩尔比为2∶1至2.6∶1的铝盐，其中碱性有机缓冲剂与碱土金属离子的摩尔比为0.22∶1至18∶1；

其中该方法任选地还包括将含有锆化合物的水溶液加入经pH调节的铝盐溶液中，由此获得铝与锆的摩尔比为2∶1至10∶1的铝锆盐溶液，例如其中锆化合物是ZrOCl₂。

1.46活性物质1.45，其中碱性有机缓冲剂与碱土金属离子的摩尔比为0.3∶1至18∶1，例如0.4∶1至18∶1、0.5∶1至18∶1、1∶1至18∶1、1.5∶1至18∶1、1.9∶1至18∶1、2∶1至18∶1、1∶1至3∶1、1.5∶1至3∶1、1.5∶1至2.5∶1、1.5∶1至2∶1、1.9∶1至3∶1、1.9∶1至2.5∶1，或1.9∶1至2∶1；

1.47活性物质1.45或1.46，其中碱性有机缓冲剂选自由以下项组成的组：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、前述任一者的盐形式，以及尿素；例如其中碱性有机缓冲剂是精氨酸或其盐形式；

1.48活性物质1.45至1.47中的任一种，其中碱土金属选自由以下项组成的组：钙、锶和钡；例如其中碱土金属是钙；

1.49活性物质1.45至1.48中的任一种，其中氯化铝化合物选自三氯化铝、氯化羟铝和二氯化羟铝；例如其中氯化铝化合物是三氯化铝；

1.50活性物质1.45至1.49中的任一种，通过包括以下步骤的方法制备：a)将AlCl₃.6H₂O与甘氨酸在优选为水的溶剂中混合以形成它们的溶液；b)加入氢氧化钙或碳酸钙，优选氢氧化钙以形成第二溶液；以及c)将精氨酸加入到该第二溶液中；

1.51活性物质1.0至1.50中的任一种，包含从约0.8至约1.2M的Al⁺³离子，例如从约0.9至约1.1M的Al⁺³离子，例如约1M的Al⁺³离子；从约1至约1.4M的Ca⁺²离子，例如从约1.1至约1.3M的Ca⁺²离子，例如约1.2M的Ca⁺²离子；从约1至约1.4M的甘氨酸，例如从约1.1至约1.3M的甘氨酸，例如约1.2M的甘氨酸；以及按w/w计从约0.05％至约50％的精氨酸；

1.52活性物质1.28至1.33或1.45至1.50中的任一种，其中该方法还包括在水溶液中调节pH至5或大于5的值；例如在水溶液中从约5至约11；或从约5至约9；或从约7至约10；从约7至约9；或从约7至约8的pH的步骤。

1.53活性物质1.0至1.42中的任一种，在水溶液中具有为5或大于5的pH；例如在水溶液中从约5至约9；从约6至约10；或从约7至约10；从约7至约9；或从约7至约8的pH。

1.54活性物质1.0至1.53中的任一种，其中氨基酸的重量％与含铝活性物质的重量％的比率为从8∶1或更低，例如从1∶2至2∶1；或从3∶1至5∶1。

本披露还提供了止汗剂1.0，其包含活性物质1.0至1.54中的任一种；例如：

1.1止汗剂1.0，其中活性物质包含：从约2％至约8％w/w的Al⁺³离子，例如从约2.5％至约5.5％的Al⁺³离子，例如约3％的Al⁺³离子；从约3％至约9％w/w的Ca⁺²离子，例如从约4％至约7％的Ca⁺²离子，例如约4.5％至约5.5％的Ca⁺²离子，例如约5.25％的Ca⁺²离子；从约9％至约25％的ACH，例如从约10％至约12.5％的ACH，例如从约11.5％至约12.4％的ACH，例如约11.9％的ACH；以及按w/w计从约25％至约60％的精氨酸，例如约30％至约50％的精氨酸；例如约35％至约45％的精氨酸，例如从约40％至约45％的精氨酸；例如约43％的精氨酸；

本披露还提供了口腔护理组合物1.0，其包含根据活性物质1.0至1.54中的任一种的活性物质。本发明还包括一种治疗或预防牙齿敏感的方法(方法2.0)，包括使有需要的患者的牙齿与根据活性物质1.0至1.54中的任一种的口腔护理活性物质或包含上述活性物质中的任一种的组合物接触。

本披露还提供了一种用于制备具有约5或更大、或约6或更大的pH的止汗剂或口腔护理含铝活性物质的方法(方法3.0)；其中铝活性物质在该pH下稳定；该方法包括以下步骤：

制备包含铝活性物质和钙离子源的溶液；以及

将缓冲剂加入该溶液以形成第二溶液；

其中：

所述铝活性物质(i)包含氯离子，并且金属与氯离子比率为从0.3至3；和/或(ii)包含或衍生自甘氨酸铝锆盐；并且

该缓冲剂包含尿素或游离或盐形式的氨基酸；例如：

3.1方法3.0，其中该缓冲剂包含精氨酸或其盐形式；

3.2方法3.0或3.1，其中该钙离子源包含CaCl₂；

3.3方法3.0或3.1，其中该钙离子源包含Ca(OH)₂；

3.4方法3.0至3.3中的任一种，其中该方法还包括加热第二溶液的步骤；

3.5方法3.0至3.4中的任一种，还包括将第二溶液的pH调节至5-12的pH，例如5-11的pH、例如5-10、5-9、6-10或约6、约7、约8、约9、约10或约11的pH的步骤；

3.6方法3.0至3.5中的任一种，其中该铝活性物质包含氯化铝或由氯化铝组成；

3.7方法3.0至3.5中的任一种，其中该铝活性物质包含氯化羟铝或由氯化羟铝组成；

3.8方法3.0至3.5中的任一种，其中该铝活性物质包含倍半氯化羟铝；

3.9方法3.8，其中倍半氯化羟铝根据包括以下步骤的方法制备：

i)将铝与氯离子摩尔比为0.3∶1至3∶1的氯化铝化合物的水溶液加热至至少50℃至回流温度的温度达至少1小时的时段；

其中至少一种碱性有机缓冲剂包含在以下项中的至少一种中：I)含铝和氯离子的盐的水溶液，以及II)含有碱土金属的水溶液，其中经pH调节的铝盐溶液具有OH∶A1摩尔比为2∶1至2.6∶1的铝盐，其中碱性有机缓冲剂与碱土金属离子的摩尔比为0.22∶1至18∶1；

本披露还提供了一种防止或控制出汗的方法(方法4.0)，包括使人的皮肤与止汗剂组合物1.0或根据活性物质1.0-1.54中的任一种的止汗剂活性物质接触。

本披露还提供了一种处理被污染的水的方法，该方法包括使水与根据活性物质1.0至1.54中的任一种接触。

本发明提供了在高pH下稳定的铝止汗剂活性组合物。如本文所用，高pH意指5或更高的pH，例如5、6、7、8、9、10或11的pH。

根据本发明已经发现，在包含铝活性物质的体系(其中还存在钙离子，例如作为Ca(OH)₂或CaCl₂)中包含高浓度的游离或盐形式的氨基酸(例如碱性氨基酸如精氨酸)或尿素，允许组合物在高pH下；例如大于约pH 4；或大于约pH 5或约6；例如高达10或11下保持稳定性。

活性物质：

本发明适用于各种含铝活性物质，包含几乎所有已知的止汗剂含铝活性物质。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种高pH止汗剂或口腔护理活性物质，其包含含铝活性物质，诸如在目前市售的止汗剂组合物中所采用的含铝活性物质，例如但并非限制在美国被批准用作止汗剂的氯化羟铝盐在21 CFR 350.10中列出；以及包含尿素或游离或盐形式的氨基酸(例如碱性氨基酸如精氨酸或赖氨酸)的缓冲剂；以及钙离子源，例如CaCl₂或Ca(OH)₂；其中该组合物的pH为约5或更大；或约6或更大；并且其中该铝活性物质在该pH下稳定。

含铝活性物质可以是各种含铝止汗剂活性物质中的任何一种。非限制性实例包括含有氯离子并且金属(即，铝)与氯离子的比率为从0.3至3的含铝活性物质。示例性活性物质包括基于氯化铝和/或氯化羟铝(ACH)的活性物质，以及其他含铝活性物质如ZAG。

氯化羟铝是由铝或氢氧化铝、盐酸和水形成的铝盐，以及任选还包含锆和/或络合剂如氨基酸或多元醇。这种盐用于除臭剂和止汗剂中，并且用作水净化过程中的凝结剂或絮凝剂。在水溶液中，这些盐形成络合物子结构，例如具有Keggin离子结构的Al₁₃单元，这些单元继而形成分子量(MW)超过1000道尔顿的较大聚合物物质。可以通过制造方法来控制这些盐中元素的精确比率和所形成的精确三维结构。通常，氯化羟铝盐可以具有通式Al_nCl_(3n-m)(OH)_m，例如Al_n(OH)_m(Cl)_n，其中m+n＝6；例如Al₂Cl(OH)₅或Al₄Cl₂(OH)₁₀。参见Fitzgerald和Rosenberg，“Chemistry of AluminumChlorohydrate andActivatedAluminum Chlorohydrates”，Chapter 4，″Antiperspirants and Deodorants″by Karl Lader，Cosmetics Science and technology Series，V.20，2^nd.Rev.，MarcelDekker，，1999，pages 83-135[氯化羟铝和活化的氯化羟铝的化学，第4章，止汗剂和除臭剂，Karl Lader著，化妆品科学与技术系列，第20卷，第2版，Marcel Dekker修订，1999，第83-135页]，该文献的全部内容出于所有目的并入本文。这些盐可以另外与锆和/或氨基酸、酸铵或多元醇络合，例如四氯水合甘氨酸铝锆([Al₄Cl₂(OH)₁₀·ZrOCl₂]NH₂CH₂COOH)。在美国被批准用作止汗剂的氯化羟铝盐列出于21 CFR 350.10中，这些盐中的每一种可适用于本发明中。

尺寸排阻色谱法(“SEC”)或凝胶渗透色谱法(“GPC”)提供了关于氯化羟铝在水溶液中的聚合物分布的信息。对于一般包含氯化羟铝、氯化羟铝/锆以及它们的络合物的止汗剂盐，已经鉴定出对应于溶液中不同大小的聚合络合物群体的不同峰，这些峰在色谱图中出现为峰1、2、3、4和一个被称为“5、6”的峰。峰1是较大的Zr物质(大于60埃)，并且不存在于不含锆的盐中。峰2和峰3是较大的铝物质。峰4是较小的铝物质(铝低聚物或小铝簇)，并且与Al和Al/Zr盐的增强效力相关。峰5、6是最小的铝物质。

商售止汗剂制剂中使用的氯化羟铝盐通常经活化或增强以含有大量的峰4物质。通常，这种盐还包含锆和甘氨酸，并且有时被称为氯化水合甘氨酸铝锆(“ZAG”或“AZG”)。

本发明组合物中的分子物质的水平可以通过SEC追踪确定。SEC技术在PCT/US2012/033926和U.S.2015/0132242中充分地解释，这些专利中每一者的全部内容出于所有目的通过引用方式并入本文。

已知氯化羟铝盐仅在相对较低的pH值下稳定，例如在小于5，以及更低至pH 4或更小的pH值下稳定。在较高的pH值下，ACH开始分解。所有已知的基于铝的止汗剂活性物质均遵守该关系，其中与碱浓度增加(即，[OH^-]增加)成比例的pH增加产生[OH]与[Al]的比率(“水解比”)的成比例增加，该成比例增加导致形成Al(OH)₃，这形成了聚集体。因此，当具有低pH(例如，2-4)的这种基于铝的止汗剂活性物质在皮肤上时，皮肤的较高pH(约pH 5.5)使活性物质与皮肤中的蛋白质和其他盐相互作用而通过一系列水解反应形成Al(OH)₃形式的沉淀。Al(OH)₃形成为大聚集体，该大聚集体作为塞子而有效、是非反应性的，并且由出汗去除。

本披露的组合物令人惊讶地不遵守这种关系。相反，对于本发明的组合物，据信pH和[OH^-]的增加不会导致水解比[OH]/[Al]的成比例增加。尽管不希望受到特定理论的束缚，但据信氨基酸(例如碱性氨基酸如精氨酸)结合碱土金属一起保护活性物质不被水解，并使这些活性物质稳定以用于在不同pH值下的传统使用。据信碱性氨基酸(例如精氨酸)与铝盐阳离子簇和碱土金属的络合使它们稳定以抵抗否则会在高pH下发生的分解和/或水解。不适当的材料制备可能会导致典型的水解发生。因此，本发明的活性物质可以在传统铝活性物质不稳定的pH范围内(诸如在人体皮肤的pH下)制备和使用，并保持稳定。因此，本发明的组合物可用于配制在高pH下具有改善的稳定性和效力的止汗剂。

缓冲剂：

本发明组合物的缓冲剂可以包含尿素，或游离或盐形式的氨基酸。如本文所用，术语“氨基酸”旨在意谓既是氨基(即，-NH₂)又是酸(即-C(＝O)OH)官能团的化合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是α、β、γ或6氨基酸以及它们的盐形式，并且还包括任何D、L和/或外消旋形式，其中该氨基酸能够立体异构。已知α氨基酸为具有附接至相同(α)碳原子的氨基部分和羧基部分的化合物。

在一些实施方案中，缓冲剂包含一种或多种α氨基酸，例如蛋白质中已知的二十种氨基酸中的一种或多种。这些氨基酸包括脂肪族氨基酸丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和脯氨酸；芳香族氨基酸苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸；酸性氨基酸天冬氨酸和谷氨酸；碱性氨基酸精氨酸、组氨酸和赖氨酸；羟化氨基酸丝氨酸和苏氨酸；含硫氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸；以及酰胺氨基酸天冬酰胺和谷氨酰胺。在一些实施方案中，缓冲剂包含碱性氨基酸中的一种或多种；例如精氨酸或赖氨酸；例如精氨酸，或它们的盐形式。如本文所用，氨基酸的盐形式包括所有氨基酸盐，例如但不限于氨基酸的酸官能团的I族和II族金属盐，例如但不限于钙盐、镁盐、钠盐、钾盐和氯化物盐。

钙离子源

本发明的活性物质还包含钙离子源，其可以是各种含钙化合物中的任何一种。钙离子源的非限制性实例包括氯化钙(CaCl₂)、碳酸钙(石灰石，CaCO₃)或氢氧化钙(Ca(OH)₂)。

本披露的止汗剂包含固体如棒状物和霜膏(霜膏有时包括在术语“软膏”中)、凝胶、液体(诸如适用于滚搽式产品)，以及气溶胶。这些产品的形式可以是悬浮液或乳液。这些止汗剂活性物质可以用作任何止汗剂组合物中的止汗剂活性物质。

合适配方的实例

棒状物

棒状物产品可以用常规胶凝剂如硬脂醇和二亚苄基山梨醇制造。样品配方如下：

40-55％的环甲基硅酮；

20-30％的硬脂醇；

7-15％的滑石；

15-22％的颗粒形式的本发明的止汗剂活性物质；以及

1-3％的香料。

滚搽物(Roll On)

滚搽物具有以下示例性配方：

45-65％的环甲基硅酮；

0.1-10％的环甲基硅酮/聚二甲基硅氧烷共聚多元醇

10-25％的溶液形式的本发明止汗剂活性物质(在水中25-45％的无水基活性物质)；以及

5-33％的水和微量组分(着色剂、香料等)。

软膏

软膏可以用在美国专利No.6,682,749中描述的配方制造。样品配方如下：

40-70％的环甲基硅酮中弹性体；

5-15％的聚乙烯(例如，作为珠粒)；

10-20％的C12-15苯甲酸烷基酯；

0.1-25％的粉末形式的本发明的止汗剂活性物质；

1-15％的聚二甲基硅氧烷；以及

1-3％的微量组分(例如香料)。

凝胶

凝胶可以使用诸如以下的各种配方制成：

5-50％的环甲基硅酮；

0.1-10％的环甲基硅酮/聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

0-10％的氢化聚异丁烯250；

0-10％的C12-15苯甲酸烷基酯；

0-10％的聚二甲基硅氧烷；

0.1-25％的粉末形式的本发明止汗剂活性物质，或10-25％的溶液中活性物质；以及

6-53％的水和微量组分(例如，香料)。

需注意，在对本发明的说明中，在列出水的情况下，旨在将存在于止汗剂溶液中的水的贡献计为总水含量的组成部分。因此，水有时被列为活性物质溶液的组成部分，或者有时被单独列出。

在一个实施方案中，外相和内相的折射率在0.005内匹配以获得澄清产物。

所关注的其他配方

配方A

0.5-2.5％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

55-65％的环甲基硅酮中弹性体；

1-10％的PPG-3肉豆蔻醚；

10-25％的本发明的止汗剂活性物质；

10-27％的水和微量组分(例如，香料)。

配方B

1.0-3.0％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

40-60％的环甲基硅酮中弹性体；

1-5％的环甲基硅酮(除了在弹性体中存在的环甲基硅酮以外)；

4-12％的PPG-3肉豆蔻醚；

15-30％的本发明的止汗剂活性物质；

15-37％的水和微量组分(例如，香料)。

配方C

1.0-3.0％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

1-10％的氢化聚异丁烯；

40-55％的环甲基硅酮中弹性体；

3-8％的PPG-3肉豆蔻醚；

15-20％的本发明的止汗剂活性物质；

20-33％的水和微量组分(例如，香料)。

配方D

1.0-3.0％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

40-60％的环甲基硅酮中弹性体；

3-8％的PPG-3肉豆蔻醚；

15-30％的本发明的止汗剂活性物质；

15-32％的水和微量组分(例如，香料)；以及

1-10％的聚萘二甲酸乙二酯。

配方E

0.5-2.5％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

60-70％的环甲基硅酮中弹性体；

7-10％的本发明的止汗剂活性物质；

25-37％的水和微量组分(例如，香料)；以及

1-10％的甲基丙二醇(MPDiol)。

配方F

1.0-3.0％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

6-10％的氢化聚异丁烯；

35-45％的环甲基硅酮中弹性体；

6-10％的PPG-3肉豆蔻醚；

40-50％的本发明止汗剂活性物质，为水中43％的活性物质，不具有附加的水；以及

0.5-1.0％的微量组分(例如香料)。

配方G

0.1-0.6％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

4-7％的氢化聚异丁烯；

40-50％的环甲基硅酮中弹性体；

4-7％的PPG-3肉豆蔻醚；

0.5-1.0％的微量组分(例如香料)。

配方H

0.5-2.0％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

1-7％的氢化聚异丁烯；

40-50％的环甲基硅酮中弹性体；

45-55％的止汗剂活性物质，为水中43％的本发明活性物质，不具有附加的水；以及

0.5-1.5％的微量组分(例如香料)。

配方I

2-7％的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇；

0.1-1％的油酸酯-20；

1-5％的C12-15苯甲酸烷基酯；

15-25％的环甲基硅酮中弹性体；

15-25％的本发明的止汗剂活性物质；

15-32％的水和微量组分(例如，香料)。

可以使用常规技术将根据本发明的化妆品组合物包装在常规容器中。在制备凝胶、霜膏或软膏化妆品组合物的情况下，如本领域中常规所做的那样，可以将组合物引入分配包装件(例如，用于使用涂抹器上的滑件的凝胶的常规包装件，用手涂抹凝胶或霜膏的罐子、以及更新型的具有带孔的顶表面的包装件)。此后，可以按照本领域常规所做的那样从分配包装件分配产品，以将活性物质例如沉积在皮肤上。对于棒状物、喷剂、气溶胶和滚搽物，可以将组合物放置在常规类型的容器中(将推进剂包含在气溶胶中)。这提供了活性物质在皮肤上的良好沉积。

本发明的组合物可配制作为澄清、半透明或不透明的产品。本发明的期望特征是可以提供澄清或透明的化妆品组合物(例如澄清或透明的除臭剂或止汗剂组合物)。根据本发明的术语澄清或透明旨在暗示其通常的字典定义；因此，本发明的澄清液体或凝胶止汗剂组合物允许很好地观察其后面的物体。相反，半透明组合物虽然允许光线穿过，但是会使光线散射，从而将不可能清楚地看到半透明组合物后面的物体。不透明组合物不允许光线穿过。在本发明的范围内，如果在400至800nm范围内的任何波长的光穿过1cm厚的样品的最大透射率为至少35％，或者至少50％，则凝胶或棒状物被视为是透明或澄清的。如果这种光穿过所述样品的最大透射率在2％与小于约35％之间，则凝胶或液体被认为是半透明的。如果光的最大透射率小于约2％，则凝胶或液体被认为是不透明的。可以通过将上述厚度的样品放入工作范围包括可见光谱的分光光度计如Bausch&Lomb Spectronic 88分光光度计的光束中来测量透射率。关于对澄清的此定义，参见欧洲专利申请公开No.291,334 A2。因此，根据本发明，透明(澄清)、半透明和不透明组合物之间存在差异。

口腔护理：

本发明的活性物质可以掺入口腔护理组合物中，例如掺入用于缓解牙齿超敏的组合物中。示例性的方法和配方可见于例如PCT/US2013/032391(于2015年8月25日提交的美国专利No.14/770,142)中，这些专利出于所有目的以引用方式并入本文。

通常，除了本发明的活性物质之外，本发明的口腔护理组合物(例如，洁齿剂和漱口液)可以含有以下组分中的一种或多种：

氟离子源：

在一些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其组合。

在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物可含有氟离子源或提供氟的成分，所述氟离子源或提供氟的成分的量足以提供25ppm至25,000ppm的氟离子，通常至少500ppm，例如500ppm至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如450ppm。氟化物的适当含量将取决于特定应用。例如，漱口液或漱口水通常具有100至250ppm的氟离子。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达约5,000或甚至约25,000ppm的氟化物。

氟离子源可以以组合物的重量计在一个实施方案中以0.01重量％至10重量％或在另一个实施方案中以0.03重量％至5重量％，并且在另一个实施方案中0.1重量％至1重量％的水平加入本发明的组合物中。用于提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量而明显地变化。

磨料：

在一些实施方案中，口腔护理组合物还包含磨料。在一些实施方案中，磨料选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀的碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝(例如，包裹氧化铝)、珍珠岩、硅酸锆、塑料颗粒如聚乙烯，以及它们中的两种或更多种的组合。在一些实施方案中，磨料以总组合物重量的15重量％至70重量％的量存在。

在一些实施方案中，本发明的组合物可包含磷酸钙磨料，例如，磷酸三钙(Ca₃(PO4)2)、羟磷灰石(Cai₀(PO4)6(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHPO₄ 2H₂O，本文中也有时称为DiCal)或焦磷酸钙。一些实施方案可包含一种或多种另外的磨料，例如二氧化硅磨料，诸如具有最多约20微米的平均粒度的沉淀二氧化硅，诸如由J.M.Huber出售的Zeodent

其他适用的磨料也包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料或其组合。

本文中适用的二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在约0.1微米与约30微米之间、在约5微米与约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，诸如在授予Pader等人的美国专利No.3,538,230和授予Digiulio的美国专利No.3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶，两篇专利均以引用方式并入本文。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison Chemical Division以商标名

出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名

出售的那些，包括带有标示Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利No.4,340,583中有所描述，该专利以引用方式并入本文。

在某些实施方案中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米和约5微米至约10微米的平均粒度的胶态颗粒。

在特定实施方案中，磨料包含较大部分的非常小的颗粒，例如d50＜5微米的非常小的颗粒，例如d50为约3至约4微米的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil

(英力士集团(Ineos))。这种小颗粒在目标为减少超敏的配方中特别有用。小颗粒组分可以与第二较大颗粒磨料组合存在。例如，在某些实施方案中该配方包含约3％至约8％的SPS和约25％至约45％的常规磨料。

尤其适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料以商标名Sylodent

由W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203的Davison Chemical Division销售。Sylodent650

是适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒具有的水含量为29重量％，直径平均为约7微米至约10微米，并且吸油量低于约70cc/100g二氧化硅。磨料以10重量％至60重量％，在其他实施方案中20重量％至45重量％，并且在另一个实施方案中30重量％至50重量％的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中。

表面活性剂：

适用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于组合物的0.01重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，小于10％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定配方和特定表面活性剂。例如，用于漱口水的浓度典型地为用于牙膏的浓度的大约十分之一。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.3重量％至4.5重量％(例如，约1.5重量％)存在于牙膏中。

本发明的组合物可任选地含有表面活性剂的混合物，包含阴离子表面活性剂和可为阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其他表面活性剂。通常，表面活性剂是在宽的pH范围内合理稳定的那些表面活性剂。

合适的表面活性剂的一个非限制性实例是月桂基硫酸钠。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以基于总组合物以0.1重量％至5.0重量％，在另一个实施方案中0.3重量％至3.0重量％以及在另一个实施方案中0.5重量％至2.0重量％存在于本发明的组合物中。

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案包含选自以下的阴离子表面活性剂：

a.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐(例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠)，

b.高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，

c.高级烷基醚硫酸盐，例如为式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X，其中m是6-16，例如10，n是1-6，例如2、3或4，并且X是Na或K(例如月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸钠(CH₃(CH₂)ioCH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na))，

d.高级烷基芳基磺酸盐(诸如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠))，

e.高级烷基磺基乙酸盐(诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠)。

f.及其混合物。

“高级烷基”意思是例如C_6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂按组合物的总重量计以0.3重量％至4.5重量％的量存在。

湿润剂：

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可包含至少一种湿润剂。任选地，湿润剂可以选自甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合。

在口腔组合物的某些实施方案内，掺入湿润剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化也是合乎需要的。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予洁齿剂组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占口腔护理组合物重量的15重量％至70重量％或在另一个实施方案中占30重量％至65重量％。

适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的牙膏组合物的湿润剂组分。

聚合物/树胶：

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可包含至少一种聚合物。任选地，该至少一种聚合物可选自聚乙二醇、聚乙烯基甲醚-马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物如羧甲基纤维素或多糖胶如黄原胶或角叉菜胶)，以及它们中的两种或更多种的组合。

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可包含胶条或胶段。本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可包含调味剂、香料和/或着色剂。

抗菌剂：

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可以包含选自以下项的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如，三氯生)，草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和厚朴酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如，西吡氯铵氯化物(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，saliflluor，金属离子(例如，锌盐例如柠檬酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和它们中的两种或更多种的组合。

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还包含量为组合物总重量的0.01重量％至5重量％的抗菌剂。一些实施方案还包含量为总组合物的0.01重量％至1重量％的三氯生。

钙/磷酸盐源

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案还可以包含钙和磷酸盐源(除了活性物质中的钙之外)，其选自(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钙钠，和(ii)钙-蛋白络合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。本发明口腔护理组合物的其他实施方案包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和其组合。

钾源：

本发明的口腔护理组合物的其他实施方案包含口腔可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾，其量有效降低牙本质敏感度。基于组合物的重量，一些实施方案包含从0.1重量％至7.5重量％的口腔可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案为牙膏或漱口液的形式。

在一些实施方案中，牙膏任选地包含水、磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂中的一种或多种和/或其两种或更多种的组合。

本发明的口腔护理组合物的一些实施方案包含口气清新剂、香料或调味剂。其他实施方案包含抗牙结石剂。在一些实施方案中，抗牙结石剂是多磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如为钠盐形式。

本发明的一些实施方案提供口腔护理组合物或方法以：

a.减少或抑制龋齿的形成，

b.减小或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，c.减少或抑制早期釉质病变，

d.减少或抑制齿龈炎，

e.降低产生酸的细菌的水平，

f.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

g.抑制口腔中微生物生物膜形成，

h.在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少约pH 5.5的水平，

i.减少牙斑的蓄积，

j.美白牙齿，

k.改善全身健康，

l.减少牙齿腐蚀，

m.使牙齿对致龋细菌产生免疫力或保护牙齿免受致龋细菌影响，和/或

n.清洁牙齿和口腔。

本发明的口腔护理组合物还可包含当刷动口腔时增加所产生的泡沫的量的试剂。

增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。

聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。

聚氧乙烯也通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。

为由UnionCarbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。

按本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯可以1重量％至90重量％，在一个实施方案中5重量％至50重量％，以及在另一个实施方案中10重量％至20重量％的量存在。口腔护理组合物(即，单剂量)中的发泡剂的剂量为约0.01重量％至0.9重量％，0.05重量％至0.5重量％以及在另一个实施方案中0.1重量％至0.2重量％。

本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。

用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇以及类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。

诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。

调味剂可以0.1重量％至5重量％和0.5重量％至1.5重量％的浓度掺入口腔组合物中。单个口腔护理组合物剂量(即，单剂量)中调味剂的剂量为0.001重量％至0.05重量％以及在另一个实施方案中0.005重量％至0.015重量％。

可以使用的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、奇异果甜蛋白、阿斯巴甜、D-色氨酸、二氢查耳酮、乙酰舒泛和环磺酸盐(特别是三氯蔗糖、环己基氨基磺酸钠和糖精钠)，以及其混合物。基于总组合物，组合物优选含有0.1重量％至10重量％的这些试剂，优选0.1重量％至1重量％。

本发明的口腔护理组合物还可任选地包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明组合物中的有效量的焦磷酸盐通常足以提供至少约1.0重量％的焦磷酸盐离子，通常为1.5重量％至6重量％，更通常为3.5重量％至6重量％的这种离子。

胶凝矿物油是合适的疏水性粘度调节剂。在一些实施方案中，胶凝矿物油优选为矿物油与聚乙烯的共混物，例如PLASTIGEL 5，其是5％聚乙烯在矿物油中的共混物并且可从马萨诸塞州布罗克顿的Pharmaceutical Resources/Lyne Laboratories公司购得。其他合适的塑性凝胶可根据Thau等人，″A New Procedure for the Preparation ofPolyethylene-Mineral Oil Gels，″J.Soc.Cosmetic Chemists，16，359-363(1965)[制备聚乙烯-矿物油凝胶的新方法，化妆品化学家学会会刊，16，359-363，1965]的教导制备。可以通过使用本披露内容作为指导来识别胶凝矿物油(诸如塑性凝胶)以外的合适的疏水性粘度调节剂。

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物。聚合物可为组合物提供某些优点，例如当组合物为牙膏或凝胶形式时，在制备过程中通常需要添加一些增稠材料以提供组合物的所需稠度、以提供所需的在使用时释放活性物质的特征、提供贮藏稳定性，以及提供组合物的稳定性等。可存在于本发明组合物中的聚合物的典型实例包括聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素，或多糖胶如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。

特别是当任何洁齿剂组分中包含非阳离子抗菌剂或抗菌剂(例如三氯生)时，还优选包括0.05重量％至5重量％的一试剂，该试剂增强这些试剂到口腔表面的递送和保留，并将这些试剂保留在口腔表面上。适用于本发明的这种酶在美国专利No.5,188,821和No.5,192,531中披露；并且包括合成的阴离子聚合聚碳酸酯，诸如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约30,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISP Technologies，Inc.，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。增强剂当存在时以在从0.05重量％至3重量％的范围内的量存在。

一类特别的增稠剂或胶凝剂包括与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类丙烯酸均聚物，或卡波姆。口服可接受的卡波姆可从B.F.Goodrich商购获得。

在某些实施方案中，增稠剂以按总组合物的重量计0.1重量％至15.0重量％，在另一个实施方案中0.5重量％至8重量％，在另一个实施方案中0.5重量％至5重量％的量使用。

除上述组分之外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些在下文描述。任选成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、附加的抗牙菌斑生成剂，以及着色剂。

本发明的组合物可以使用口腔产品领域常见的方法制造。

本发明的活性物质提供在高pH，即高于5，以及高达10或11时稳定的止汗剂组合物。含有本发明活性物质的组合物因此在较高pH下有效，并且提供优于传统酸性止汗剂组合物的益处。这些益处包括避免传统酸性组合物对衣物造成的损害，在减少皮肤刺激方面提供益处。

本文提及的专利、申请和印刷出版物中的每一者均出于所有目的以引用方式整体并入，如以下美国专利申请和国际专利申请中的每一者：PCT/US2012/033926、US 2015-0132242；PCT/US2013/032391、提交于2015年8月25日的US No.14/770,142；PCT/US2007/087145、US 2010-0202993。

实施例

实施例1：EACH/精氨酸活性物质

EACH根据2013年3月15日提交的PCT/US2013/032391的工序制备，该专利的其全部内容以引用方式并入本文。起始物质由AlCl₃6H₂O、Ca(OH)₂或CaCO₃和甘氨酸组成。所使用的量不同并且可从最终组合物推断，但通常具有1.0M的[Al³⁺]、1.2M的[Ca²⁺]和1.2M的[Gly]的最终浓度。该反应如下：将AlCl₃与Gly制成浓溶液(1.2M Al、1.44M Gly)并在回流下加热至90℃。将氢氧化钙分小部分加入，以便每个部分都有足够的时间溶解/反应并在加入其他碱之前形成澄清的溶液。使溶液在90℃在回流下反应2天。与钙一起加入的水量提供最终浓度。

首先将精氨酸添加到不同浓度的EACH溶液中，并在50℃下温和加热过夜或在SOC下加热一段较短的时间。EACH是由AlCl₃、甘氨酸和CaCO₃或Ca(OH)₂合成的倍半氯化羟铝(ASCH)止汗剂(AP)活性物质，其中最终组成为3.75％的Al、6.54％的Ca和8.80％的Gly。向6gEACH溶液(3.75％的Al)中，以从0.1g至6.96g的广谱加入精氨酸，以产生以w/w计从0.76％至51.71％的精氨酸。发现pH以良好拟合的方式对数增加。SEC表明，这些铝物质保持在峰3、峰4和峰5中，因此即使跨过预期形成Al(OH)₃的pH屏障也没有显而易见的明显转变。

此外，用浓NaOH进一步碱化导致pH值高于十的体系仍稳定。重要的是，碱化不含精氨酸的体系导致形成凝胶或沉淀。

进行进一步的实验以确认这些结果并标准化合成，并且最终含有EACH的样品由0.1％的精氨酸至40％的精氨酸合成。此合成在50℃下至少3天。结果可见表1中。

表1中的样品1至12合成如下。将一定量的精氨酸直接加入到EACH溶液中，并涡旋样品直至全部或大部分固体看起来与溶液接触。然后将样品在50℃的烘箱中加热3天以产生澄清溶液。下表2显示了样品的组成。

结果表明了pH增加的一致性，以及高pH下峰3和4的稳定性。为了确认阳离子铝簇仍然存在于溶液中，进行了ζ电位测量，并且所有溶液(不管浓度如何)均产生了明显的正ζ电位，表明最大簇上仍存在正表面电荷。进行对该分子的其他表征以确保簇仍然存在，所述表征包括²⁷Al NMR和尺寸排阻色谱法。

稀释至0.1％的Al溶液(w/w)后，溶液在pH高于7时形成沉淀。需注意，稀释度范围从37.5x到22.5x。这表明所述物质不能免除高pH的影响，但在高浓度时以所述形式稳定。若干个月后，这些浓溶液保持澄清，因此沉淀仅在直接稀释后形成。

实例2：ACH/精氨酸活性物质

为了获得与在实施例1中观察到的EACH/精氨酸体系类似的体系，测试了含有CaCl₂和L-精氨酸的ACH(以w/w计25.6％的Al、16.7％的C1)。最初发现将精氨酸直接加入浓ACH(氯化羟铝)溶液导致形成凝胶，并且对形成稳定的溶液没有帮助。进行了工作以开发了一种体系，该体系稳定化精氨酸并将溶解度提高至EACH体系中所见的水平。

能够开发出许多不同的体系，例如以3％的Al、5％的Ca和49％的精氨酸合成的ACH、精氨酸和CaCl₂的溶液。

这些ACH样品的ζ电位测量值也被发现为正值，并且SEC证实了峰3和峰4的存在。示例性配方见下表3中：

表3

ACH+Ca+精氨酸样品的SEC、ZP和pH

样品LC4和HC4制备如下。制备ACH和CaCl₂的固体混合物(1g ACH/1.62gCaCl₂2H₂O)。制备高浓度和低浓度的两种溶液。低浓度为38.5％w/w的ACH/CaCl₂混合物(3.73％的A1)，而高浓度为55.8％的混合物(5.41％的Al)。需注意，这些溶液并不澄清。向两种溶液中加入精氨酸，并使其在50℃静置3天。需注意，应将精氨酸加入溶液中，而不是将溶液加入精氨酸中。将溶液加入精氨酸可在精氨酸与溶液之间形成屏障，这需要更长时间进行反应，或者在某些情况下将在长时间或高温加热后不发生反应。

通过尺寸排阻色谱法或SEC-HPLC监测止汗剂活性物质在水溶液中的聚合和尺寸分布。每个峰的相对保留时间随实验条件而变化，但峰在设定条件下相对于彼此保持不变。使用

分析泵和控制器、利用

125(沃特斯公司(Waters))柱和Waters 2414折光率检测器的

注射器收集SEC数据。

实施例3：氯化铝活性物质

将六水合物形式的氯化铝与氯化钙在水中混合，以使溶液为3.60％的Al、6.42％的Ca，以及44.3％的加入H₂O。将精氨酸直接加入到溶液中，使得精氨酸的最终重量百分比为从0.01重量％至60重量％，或优选从0.01重量％至50重量％，或优选从10重量％至40重量％。在一种情况下，加入的精氨酸与Al的摩尔比为2.5(37％的精氨酸)。

实施例4-水处理

A)EACH/精氨酸

用EACH样品进行合成废水的水处理和BSA蛋白沉淀剂测试，以确保样品能够与碱性表面活性剂和蛋白质相互作用。

对于人造废水[由若干种商售表面活性剂构成]的水处理来说，对照未处理的样品测试含有Ca/Arg的ACH、含有Arg的EACH、EACH和ACH样品。将所有样品中的Al浓度调节为1％的Al(w/w)，并将1mL样品加入到50mL废水中并剧烈振荡30秒。样品具有表4中所示的以下组成：

表4

废水样品组合物

EACH和精氨酸样品均显示出高浊度去除，并且样品在少于15分钟后澄清。样品的主要区别在于去除表面层表面活性剂(在液体界面上方)并形成絮状物。样品B和C比EACH或其他样品去除了更多的表面层气泡，并形成大量的絮状物。在周末，30％的Arg-EACH具有最大量的絮凝物，超过EACH。BSA实验显示，当所有样品沉淀或形成凝胶时，BSA-Al样品形成絮状物。

B)ACH/精氨酸

还用ACH和EACH样品进行合成废水的水处理和BSA蛋白沉淀剂测试，以确保样品能够与碱性表面活性剂和蛋白质相互作用。通常，与EACH样品相似，HC4和LC4在稀释时沉淀。

测试工序与EACH/精氨酸样品相同，其总结于下表5中：

表5

废水样品组合物

ACH/EACH+精氨酸样品(H-N)均表现出高浊度去除，，并且样品在少于15分钟后清澈。样品的主要区别在于去除表面层表面活性剂(在液体界面上方)并形成絮状物。样品(H)、(K)和(L)比EACH或其他样品去除了更多的表面层气泡，并形成了大量的絮状物。在周末，看到HC4和30％Arg EACH具有最大量的絮凝物，超过EACH。

与上述类似，BSA实验显示当所有样品沉淀或形成凝胶时，BSA-A1样品形成絮状物。

这些数据表明，本发明的高pH止汗剂有效地与存在于废水中的阴离子物质一起聚集。

实施例5-口腔护理

根据PCT/US2013/032391(于2015年8月25日提交的美国专利No.14/770,142)的教导，将本发明的活性物质掺入口腔护理组合物中，该专利出于所有目的以引用方式并入本文。

Claims

1.一种活性物质，包含：

i）铝体系活性物质，其包含以下项中的一种或两种：

包含氯离子并且金属与氯离子的比率为从0.3至3的铝活性物质；和/或

包含甘氨酸铝锆盐的铝活性物质；

ii）缓冲剂，其包含游离或盐形式的精氨酸；以及

iii）钙离子源；

其中所述活性物质的pH为5或更大；并且

其中所述铝活性物质包含氯化铝化合物，所述氯化铝化合物的铝与氯的摩尔比为0.3:1至3:1，表现出尺寸排阻色谱法（SEC）峰4比峰3的强度比率为至少7并且在水溶液中峰4强度比峰5强度大的SEC色谱图。

2.根据权利要求1所述的活性物质，其中所述铝活性物质包含单氯化羟铝、二氯化羟铝或倍半氯化羟铝。

3.根据权利要求1所述的活性物质，其中所述铝活性物质包含倍半氯化羟铝。

4.根据权利要求3所述的活性物质，其中所述铝活性物质包含AlCl₃、甘氨酸和CaCO₃或Ca(OH)₂，其中最终组成为3-4%的Al、6-7%的Ca和8-9%的甘氨酸。

5.根据权利要求4所述的活性物质，其包含12%至14%的所述铝活性物质；以及0.1%至50%的精氨酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的活性物质，还包含铝与锆的摩尔比为5:1至10:1的锆。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的活性物质，其中所述精氨酸的重量%与所述铝活性物质的重量%的比率为从8:1至2:1或从1:2至2:1。

8.根据权利要求7所述的活性物质，其中所述精氨酸的重量%与所述铝活性物质的重量%的比率为从3:1至5:1。

9.根据权利要求7所述的活性物质，其中所述活性物质具有包含6-8%的Ca、3-5%的Al、14-17%的Cl、13-17%的精氨酸，以及具有25-26%的Al、16-17%的Cl的15-17%的活性ACH的组合物，并且其中所述组合物的48-49%以Al₂O₃存在。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的活性物质，其中所述活性物质通过包括以下步骤的方法制备：

制备包含所述铝活性物质和所述钙离子源的溶液，其中所述铝活性物质（i）包含氯离子，并且金属与氯离子比率为从0.3至3；和/或（ii）包含甘氨酸铝锆盐；

将所述缓冲剂加入所述溶液以形成第二溶液；以及

将所述第二溶液的所述pH调节至5-12的pH。

11.根据权利要求1所述的活性物质，其中所述钙离子源包括CaCl₂或Ca(OH)₂。

12.根据权利要求1至5中任一项所述的活性物质，其中所述活性物质包含甘氨酸铝锆盐。

13.一种包含根据权利要求1至12中任一项所述的活性物质的止汗剂。

14.一种用于制备具有5或更大的pH的含铝活性物质的方法；其中所述铝活性物质在所述pH下稳定；所述方法包括以下步骤：

制备包含铝活性物质和钙离子源的溶液；

将缓冲剂加入所述溶液以形成第二溶液；以及

将所述第二溶液的所述pH调节至5-12的pH；

其中：

所述铝活性物质（i）包含氯离子，并且金属与氯离子比率为从0.3至3；和/或（ii）包含甘氨酸铝锆盐；并且

所述缓冲剂包含游离或盐形式的精氨酸。

15.一种防止或控制出汗的方法，包括使人的皮肤与根据权利要求13所述的止汗剂接触。

16.一种处理被污染的水的方法，所述方法包括使所述水与根据权利要求1至12中任一项所述的活性物质接触。