CN1981813A - 桂枝茯苓溶液型固体分散物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种桂枝茯苓溶液型固体分散物。组分和重量含量包括:桂枝茯苓提取物5~40%,增溶剂5~40%,载体20~90%。本发明的桂枝茯苓胶囊溶出性能良好,溶出速度和程度均有显著增加。由于剂型的特殊性,药物分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝,室温长期考核表明有效成份不易氧化和挥发,有利于长期存放。
Description
技术领域
本发明涉及一种桂枝茯苓制剂。
背景技术
桂枝茯苓胶囊是由桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮和桃仁等五味中药组成的复方制剂,处方源于张仲景的《金匮要略》,是中医临床常用传统名方。方中桂枝为主药,温通经脉而行瘀导滞,辅以桃仁活血化瘀、丹皮散血行瘀、兼清瘀热、芍药养血和血,佐以茯苓消痰利水、渗湿建脾、以助消瘀之力。诸药合用,共奏活血化瘀、缓消症块之功效。临床上用于治疗子宫肌瘤、慢性盆腔炎性包块、痛经、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、产后及流产后恶露不净、产后尿潴留、放环后腹痛、乳腺小叶增生、慢性前列腺炎、前列腺增生等。
目前市场上的主导产品为桂枝茯苓硬胶囊,胶囊崩解后活性成份溶出速度缓慢且不完全,导致吸收差、疗效不显著等;另外,脂肪酸类活性成份易氧化,肉桂酸、桂皮醛等挥发性成份易挥发散去,普通粉末或颗粒装填型胶囊很难使此类成份长期保留,稳定性不理想。
中国专利申请号CN200410051484.9公开了一种桂枝茯苓分散片及其制造方法,CN200410069115.2公开了一种桂枝茯苓口腔崩解片及其制备方法,但分散片和口腔崩解片的制备工艺比较复杂,对辅料要求严格且成本较高,不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种桂枝茯苓溶液型固体分散物,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的桂枝茯苓溶液型固体分散物的组分和重量含量包括:
桂枝茯苓提取物 5~40%
增溶剂 5~40%
载体 20~90%
优选的组分和重量含量为:
桂枝茯苓提取物 20~40%
增溶剂 20~40%
载体 40~60%
所说的桂枝茯苓提取物由相同量的桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮和桃仁等五味中药提取而得。不同提取工艺制得的提取物均适用于本发明,如CN200310116836.X和CN200410040500.4等专利公开的方法。
单味药材的药理作用研究表明,桂枝对子宫有特异性充血作用,对毛细血管有扩张作用,并可抑制血小板聚集,还有较强的抗过敏反应和抗菌作用;茯苓可镇静、利尿、抗肿瘤、抑菌;芍药可抑制血小板聚集,扩张外周血管,降低外周阻力,还有解痉、镇痛、抗菌、抗炎等作用;牡丹皮既可抑制血小板聚集而抗凝,又可对纤溶酶原和纤溶酶活性起抑制作用而促进凝血,并有较强的抗菌、抗炎、解热作用;桃仁有显著的抑制血凝作用。五味药材组成的方剂具有广泛的扩张血管、抗凝血、解痉、镇静、镇痛等作用。
所说的增溶剂为表面活性剂,选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、油酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯十六醇醚、聚氧乙烯单月桂酸酯、癸酸月桂酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上。从水分散性和安全性方面来看,可优选优选聚山梨酯20、聚山梨酯80或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
表面活性剂的主要作用是增加桂枝茯苓提取物的亲水性,促进其在体内的吸收,表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)越大,其亲水性也越大,作用也就更强。
表面活性剂之所以能增大难溶性药物在水中的溶解度,一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶团的结果。胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小的油滴(非极性中心区),而亲水基团则向外(非离子型的亲水基团则从油滴表面如波状似的向四周伸入水相中)而成球状体。现认为,胶团可将增溶质稍带极性的分子以其分子的非极性部分插入胶团中的油滴中,其极性部分则伸入水中的表面活性剂的亲水基之间而产生增溶作用。
表面活性剂在低浓度时有溶解脂质的作用,能溶解消化道粘膜的磷脂质而改变上皮细胞的通透性,降低肠粘膜类脂体的屏障作用。故许多本来按被动扩散难以吸收的药物,加入表面活性剂而使吸收增加。因此HLB值较高的表面活性剂既能增加提取物在水中的溶解度,又能降低肠粘膜类脂体的屏障作用而增加其在体内的吸收。
所说的载体包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12~18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。从水分散性及制备工艺上考虑,可优选聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯和泊洛沙姆。
所说的载体以具有一定的HLB值的基质为好,一方面它具有水溶性,能作为水难溶性药物的半固体分散体,且又有一定的脂溶性能,能增加药物在体内的吸收。
本发明的桂枝茯苓溶液型固体分散物在高温时能热熔,室温时为固体。药物以分子状态分散于载体中,形成均相系统。
本发明的制剂是这样制备的:采用熔融法,将载体材料加热熔融后,再加入桂枝茯苓提取物和增溶剂,搅溶即得。
本发明还涉及一种胶囊,包括囊壳和装填在囊壳中的治疗有效量的所说的桂枝茯苓溶液型固体分散物。
本发明的桂枝茯苓溶液型固体分散物也可滴制成滴丸。
为了方便患者使用,可采用本领域公共的方法,在熔融状态下将所制备的桂枝茯苓溶液型固体分散物用胶囊液体灌装机灌制成胶囊,放置室温冷却凝固得桂枝茯苓胶囊制剂。
本发明的桂枝茯苓溶液型固体分散物临床上可用于治疗子宫肌瘤、慢性盆腔炎性包块、痛经、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、产后及流产后恶露不净、产后尿潴留、放环后腹痛、乳腺小叶增生、慢性前列腺炎、前列腺增生等。
本发明的桂枝茯苓胶囊与传统的粉末颗粒装填胶囊相比,可以避免药物粉尘飞扬,有利于劳动保护、降低环境污染;装填量均匀,主药剂量准确;药物分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝,不易氧化吸潮,因而较稳定。与固体分散片相比,无需粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料,也无需粉碎、制粒、压片等工序,制备工艺相对简单易行,有利于大规模工业化生产;且不用考虑压片因素的影响,可适宜调整处方以获得最佳的生物利用度。常见的固体分散体中水难溶性药物一般以微粒、微晶和分子状态分散在载体中,若载体选择、制备方法或药物与载体比例不当则制得的固体分散体中药物粒径一般在微米范围。本发明溶液型固体分散物已属于纳米范畴,药物以分子状态分散于载体中,形成均相系统,大大改变了药物原粉的物理性质,也就是纳米技术使得该药物在化学性质和物理学性质之间已无明确的界限。
按中国药典规定的溶出度方法进行试验,观察本发明的桂枝茯苓胶囊的溶出性能,并与市售胶囊比较,本发明的桂枝茯苓胶囊的溶出性能良好,溶出速度和程度相比市售胶囊均有显著增加,预示在体内具有吸收快、生物利用度高的特点。由于剂型的特殊性,药物分散于赋形剂中与空气和湿气隔绝,加速试验考核表明有效成份不易氧化和挥发,有利于长期存放。
具体实施方式
实施例1
桂枝茯苓提取物的制备:
将相同量的桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮和桃仁等五味中药分别粉碎成粗粉,混匀,加8倍量的90%乙醇75~85℃提取两次,每次一小时,合并提取液,过滤,减压蒸馏并回收乙醇,浓缩为浸膏1;将残渣用6倍水沸水提取两次,每次一小时,合并浸出液,减压浓缩为浸膏2;将浸膏1和2真空干燥,粉碎成细粉,混匀即得。
实施例2
将聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯350克加热熔融后,加入桂枝茯苓提取物100克,聚氧乙烯蓖麻油与癸酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1,重量比)50克,混合,在65℃条件下搅拌均匀,溶解,脱气,冷却至45℃后用胶囊液体灌装机灌制胶囊1000粒,桂枝茯苓提取物含量为0.1克/粒。
实施例3
将桂枝茯苓提取物200克,聚山梨酯80120克,泊洛沙姆180克混合,加热熔融,搅拌使溶解,脱气,冷却至45℃后用胶囊液体灌装机灌制胶囊1000粒,桂枝茯苓提取物含量为0.2克/粒。
实施例4
将桂枝茯苓提取物200克分次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯90克中,搅拌,润湿完全后与熔融的聚氧乙烯40硬脂酸酯和泊洛沙姆的混合物(1∶1,重量比)210克混合,65℃条件下搅拌至溶解,脱气,冷却至50℃后用胶囊液体灌装机灌制胶囊1000粒,桂枝茯苓提取物含量为0.2克/粒。
实施例5
将桂枝茯苓提取物10克,聚山梨酯2015克中,聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆的混合物(1∶1,重量比)25克混合,加热搅拌至溶解,脱气,用滴丸机滴制滴丸1000粒,桂枝茯苓提取物含量为0.01克/粒。
实施例6
按中国药典2005年版规定的溶出度方法第三法,以200mL蒸馏水为介质,观察实施例2~5的产品的溶出性能,并与市售胶囊比较,采用HPLC法测定丹皮酚、苦杏仁苷和芍药苷三种有效成份的溶出量,结果如下表,表明本发明的桂枝茯苓胶囊的溶出性能良好,溶出速度和程度相比市售胶囊均有显著增加,预示在体内具有吸收快、生物利用度高的特点。
表1溶出结果(mg.g-1)
市售胶囊 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
丹皮酚 | 8.10 | 21.0 | 23.7 | 23.5 | 25.6 |
苦杏仁苷 | 8.54 | 20.6 | 24.1 | 24.5 | 26.3 |
芍药苷 | 16.5 | 48.7 | 50.4 | 52.9 | 54.7 |
实施例7
桂枝茯苓胶囊对大鼠乳腺增生的治疗作用
60只健康成年的未孕雌性SD大鼠随机分成6组(各10只):空白对照组,模型组,市售胶囊组,桂枝茯苓胶囊高、中、低剂量组(用蒸馏水溶解,相当于浸膏粉400、200、100mg/kg)。除空白对照组外,其余各组大鼠每隔1日于前腋下交替注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg,共注射10次,同时分别灌胃给予各组相应药物(空白和模型组灌胃等体积的自来水),空白对照组隔日注射与苯甲酸雌二醇等体积的无菌生理盐水,最后一次给药24h后,禁食12h,肉眼观察各大鼠乳头形态变化。乙醚麻醉,主动脉放血处死,按要求留取血液及双侧乳房,检测血液粘度和红细胞压积,检测血浆E2和Pt。每只大鼠选择最大乳腺组织2个,切片、HE染色,低倍镜计数每个小叶腺泡数,高倍镜观察导管上皮增生数,小叶中腺泡数。
对照组大鼠乳腺导管上皮细胞排列规则,管腔无扩张,小叶较少,小叶中腺泡数3~4个,核仁不明显。肌注E2、Pt造膜后大鼠乳头出现红肿和增大,并有乳晕出现,解剖可见后3对乳房乳腺组织连接成片,分界不清。病理切片可见各组大鼠乳腺导管上皮细胞增生明显,局部呈乳头状或合体状并层数增多,核仁明显,管腔明显扩张,内有脱落上皮细胞及分泌物,小叶明显增多,小叶中腺泡数增生明显,间质出血、水肿和纤维组织增生,证明乳腺增生造膜成功,增生类型以囊性增生为主。与模型组比较,受试组大体观察的乳头红肿、乳腺增大和显微观察小叶、腺泡和导管的增生均明显轻于造膜组,本发明的胶囊组明显轻于市售胶囊组。
表2各组乳腺导管上皮增生及小叶中腺泡数比较(n=10)
组别 | 剂量(mg/kg) | 导管上皮层数 | 腺泡数/小叶 |
对照组 | 0 | 2.12±0.72 | 3.09±0.86 |
模型组 | 0 | 8.45±3.12 | 16.20±3.05 |
市售胶囊组 | 400 | 3.21±0.84 | 4.05±1.17 |
本发明组 | 100 | 4.55±1.78 | 4.72±1.56 |
200 | 3.49±1.06 | 4.38±1.28 | |
400 | 2.15±0.73 | 3.27±1.25 |
表3对大鼠血液流变学的影响(n=10)
组别 | 剂量(mg/kg) | 全血粘度(比) | 血浆粘度(比) | 红细胞压积 | |
高切 | 低切 | ||||
对照组 | 0 | 4.22±0.56 | 7.13±1.02 | 1.75±0.56 | 40.21±2.89 |
模型组 | 0 | 6.04±0.85 | 14.25±2.68 | 2.79±0.62 | 46.15±1.86 |
市售胶囊组 | 400 | 4.44±1.02 | 8.42±2.15 | 1.58±0.63 | 41.77±2.14 |
本发明组 | 100 | 5.87±0.63 | 9.67±2.64 | 2.05±0.21 | 43.80±1.22 |
200 | 4.86±0.58 | 8.44±2.01 | 1.56±0.29 | 42.04±2.87 | |
400 | 4.05±0.34 | 8.07±1.54 | 1.49±0.15 | 41.23±2.56 |
实施例8
桂枝茯苓胶囊对大鼠前列腺增生的影响
健康雄性SD大鼠60只,正常组10只,其余麻醉后去双侧睾丸。一周后将去睾丸大鼠随机分成5组,模型组、阳性对照组(市售胶囊1.7g/kg)、本发明的桂枝茯苓胶囊大、中、小剂量组(相当于浸膏粉2.16、1.08、0.54g/kg),每组10只。除正常组外,其余大鼠每日SC丙酸睾丸素3mg/kg,共30d,同时ig相应药液,正常组ig等体积水。末次给药1h后处死动物,取前列腺各叶,称湿重,容积法测体积,取左右头叶称湿重,并于37℃烘干后称重,计算前列腺指数(没100g体重的前列腺重或体积)。取腹叶前列腺固定于10%福尔马林液中作常规切片,HE染色镜检,用显微测微尺测量腺腔直径和腺上皮高度。
桂枝茯苓胶囊各剂量组与模型组比较可明显减轻大鼠前列腺头叶干、湿重,减轻腹叶湿重,减少前列腺体积,尤以大、中剂量组效果明显。结果见表4。
表4桂枝茯苓胶囊对前列腺增生大鼠前列腺重及体积的影响(n=10)
组别 | 剂量(g/kg) | 头叶湿重(mg/100g) | 头叶干重(mg/100g) | 腹叶湿重(mG/100g) | 体积(cm3/100g) | ||
左 | 右 | 左 | 右 | ||||
正常 | / | 20.12±5.04 | 24.06±6.11 | 3.86±0.70 | 4.98±1.02 | 115.0±25.03 | 0.135±0.059 |
模型 | / | 67.54±12.15 | 70.36±11.69 | 13.54±2.13 | 12.80±2.37 | 270.50±35.97 | 0.351±0.058 |
本发明胶囊组 | 2.16 | 48.01±8.69 | 48.25±10.35 | 9.01±2.13 | 9.43±2.16 | 170.40±32.50 | 0.188±0.082 |
1.08 | 50.28±7.59 | 50.22±10.05 | 9.26±1.69 | 9.74±1.46 | 205.0±80.19 | 0.261±0.091 | |
0.54 | 49.77±10.65 | 50.49±12.06 | 9.57±1.67 | 9.58±1.69 | 260.33±80.64 | 0.311 ±0.079 | |
市售胶囊组 | 1.70 | 45.78±7.16 | 46.98±8.23 | 9.26±2.56 | 9.68±1.58 | 175.64±25.01 | 0.236 ±0.045 |
病理镜检结果表明,正常组前列腺腺体排列整齐,腺腔无扩张,腺上皮呈单层柱状,腺体间可见间质。模型组腺体排列紊乱,上皮细胞数目增加,多呈高柱状,腺上皮高度增加,形成乳头状突入腺腔内,腺腔明显扩张,内可见分泌物。桂枝茯苓大中剂量组腺腔扩张不明显,增生腺上皮细胞数目明显少于模型组,且低柱状上皮多见,部分趋于恢复正常,腺腔直径与腺上皮高度同模型组相比差异很显著。小剂量组腺体排列略为紧密,腺腔内可见乳头状增生。
Claims (7)
1.一种桂枝茯苓溶液型固体分散物,其特征在于,组分和重量含量包括:
桂枝茯苓提取物 5~40%
增溶剂 5~40%
载体 20~90%
所说的桂枝茯苓提取物由相同量的桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮和桃仁五味中药提取而得;
所说的增溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、油酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯十六醇醚、聚氧乙烯单月桂酸酯、癸酸月桂酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或一种以上;
所说的载体包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、12~18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的桂枝茯苓溶液型固体分散物,其特征在于,所说的增溶剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
3.根据权利要求1所述的桂枝茯苓溶液型固体分散物,其特征在于,所说的载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯和泊洛沙姆。
4.根据权利要求1所述的桂枝茯苓溶液型固体分散物,其特征在于组分和重量含量为:
桂枝茯苓提取物 20~40%
增溶剂 20~40%
载体 40~60%。
5.一种胶囊,包括囊壳和装填在囊壳中的治疗有效量的权利要求1~4任一项所说的桂枝茯苓溶液型固体分散物。
6.一种滴丸,包括治疗有效量的权利要求1~4任一项所说的桂枝茯苓溶液型固体分散物。
7.权利要求1~4任一项所述的金刚藤溶液型固体分散物在制备治疗子宫肌瘤、慢性盆腔炎性包块、痛经、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、产后及流产后恶露不净、产后尿潴留、放环后腹痛、乳腺小叶增生、慢性前列腺炎或前列腺增生药物中的应用。
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CN111281911A (zh) * | 2018-12-07 | 2020-06-16 | 山东中医药大学 | 一种药物组合物及其制备方法和治疗子宫内膜异位的用途 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110504 Termination date: 20111213 |