CN101229247A - 一种治疗失眠的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种对人记忆障碍无副作用，无成瘾和依赖性，用于治疗或改善失眠的植物药物制剂及其制备方法。这种治疗失眠的药物制剂，它的活性成份的体积比包括：缬草提取物1－4份，酸枣仁提取物14－24份。本发明药物经过药效学、毒理学、一般药理学试验、制备工艺、质量检测和稳定性考察等研究。本发明采用缬草精油与酸枣仁油按合适比例组方，能起到二药极显著的协同增效和稳定作用，采用自微乳化释药缬草精油软胶囊制剂还可显著提高生物利用度，进一步提高治疗效果。研究结果表明本发明安全性大，对失眠有明显治疗或改善作用，工艺简单，成熟和稳定性好，尤其是采用自微乳化释药系统，可减少用药量，降低了成本，实际应用价值很大，具有安全、速效、高效、方便、外形美观、质量稳定的特点。

Description

一种治疗失眠的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗失眠的药物制剂及其制备方法。具体地说是以中草药为原料制备的纯天然植物药物，本发明还涉及该药物制剂的制备方法。

背景技术

失眠症，现代医学多称神经衰弱，是临床常见的疾病，轻症患者表现为头晕痛胀，失眠多梦，记忆力减退，注意力不集中，同时情绪不稳，心慌多汗，食欲不振等，重症患者可有严重睡眠障碍，甚至彻夜不眠，注意力和记忆力明显下降，情绪低沉，精神萎靡，性情急躁，不能忍受任何刺激而易恼怒，患者常感周身不适而怀疑自己患了疑难病症以致焦虑不安，十分痛苦，严重影响人们的生活质量和工作。1995年Gallup调查统计在美国有49％的成年人患有不同程度的睡眠障碍，其中12％的人有经常性失眠。妇女、60岁以上老人及有抑郁病史者更易发生。近年来，随着社会竞争的不断加剧，生活节奏的加快，失眠的发病率呈上升的趋势，严重影响了人们的身心健康及工作。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国亦有10％的人存在睡眠障碍。失眠症的临床表现形式主要有入睡困难、过早觉醒、睡眠不实和夜间觉醒次数过多等，失眠的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗，非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”，这对各种原因引起的失眠都是必要的，当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。

目前，虽然也有一些治疗失眠的药物，但均有一些副作用，如国内外临床常用的镇静药有巴比妥类如苯巴比妥(鲁米耶)、苯二氮卓类如地西泮(安定)和阿普唑仑、醛类如水合氯醛，抗精神病药物氯丙嗪、冬非合剂等。巴比妥类药物的治疗机制是通过抑制丘脑和网状上行激活系统的信息传入来降低大脑皮质的兴奋性，随剂量增加有镇静、催眠、抗惊厥和麻醉等作用。这类药物为肝药酶诱导剂，而且有明显的潜在成瘾性和较易发生的依赖性。20世纪70年代，长半衰期的苯二氮卓类安眠药氟西泮等由于治疗指数提高，且药物依赖性倾向和药物相互作用可能性降低而逐渐取代巴比妥类药物成为首选催眠药物。苯二氮卓类催眠药虽然可以使病人入睡，但改变失眠病人的自然睡眠、宿醉现象较为严重，难以满足病人需要，主要是抑制大脑边缘系统功能而导致睡眠，大脑边缘系统是情绪活动伴随记忆活动有密切关系的部位，因此，该类药物可能产生对人记忆障碍的副作用。这类药物主要副作用是后遗作用、反跳性睡眠障碍和耐药性；而另一类药物非苯并二氮卓类药物如佐匹克隆，其副作用主要为中枢神经方面如记忆丧失，神经综合症，精神抑郁和运动障碍等。

另外，水合氯醛有胃肠道刺激性，服药病人有时会出现皮疹，长期使用水合氯醛会导致药物依赖性；氯美噻唑过量使用会抑制呼吸以及产生药物依赖性；抗组胺药物只能偶尔使用一、二次，不宜经常使用；苯二氮卓类是七十年代末开发上市的也是迄今为止世界上使用最广泛的安眠药，服药者在白天易打盹，从而影响工作，长期服用的病人一旦停药会出现瞻妄、癫痫样发作、震颤、出汗以及食欲变差等症状，且服药后短期内即可产生药物耐受性。上世纪八十年代末国外开发上市了一种全新化学结构安眠药物“佐比克龙”也因会产生药物耐受性，不宜连续使用。

随着“绿色产品热”的兴起，植物天然安眠药物受到行业的关注。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，而提供一种对人记忆障碍无副作用，无成瘾和依赖性，用于治疗或改善失眠的植物药物制剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗失眠的药物制剂，它的活性成份的体积比包括：缬草提取物1-4份，酸枣仁提取物14-24份。

所述缬草提取物为败酱科缬草属(Valeriana)中的宽裂缬草(Valeriana fauriei)、宽叶缬草(Valeriana officinalis var.latifolia)、中国缬草(Valerianapseudoofficinalis)、黑水缬草(Valeriana amurensis)、窄裂缬草(Valerianastenoptera)或蜘蛛香(Valeriana jatamansi)之一提取的精油/浸膏或任意两种以上的提取物的混合物；酸枣仁提取物为酸枣仁油或浸膏。

本发明药物经过药效学、毒理学、一般药理学试验、制备工艺、质量检测和稳定性考察等研究。研究结果表明本发明安全性大，对失眠有明显治疗或改善作用，工艺简单，成熟和稳定性好，尤其是采用自微乳化释药系统，可减少用药量，降低了成本，实际应用价值很大，具有安全、速效、高效、方便、外形美观、质量稳定的特点。本发明制剂是本项目发明人在承担国家科技攻关项目的研究过程中，经过反复实验，发现所研究的宽裂缬草(Valeriana fauriei)、宽叶缬草(Valeriana officinalis var.latifolia)、中国缬草(Valeriana pseudoofficinalis)、黑水缬草(Valeriana amurensis)、窄裂缬草(Valeriana stenoptera)或蜘蛛香(Valeriana jatamansi)的精油/浸膏或任意两种以上的提取物的混合物与传统中药酸枣仁油/浸膏按合适比例组方，具有治疗失眠作用，特别地发现缬草精油与酸枣仁油按合适比例组方，能起到二药极显著的协同增效和稳定作用，采用自微乳化释药缬草精油软胶囊制剂还可显著提高生物利用度，进一步提高效果。

本发明药物制剂还具有下述优点：

1、本发明选用纯天然植物药为原料，各组分符合药品法规定，对人体无毒无害。

2、自微乳化释药缬草精油软胶囊可在胃肠道内自发乳化成粒径为5微米左右的乳剂，能显著提高药物的生物利用度。

3、剂量准确、纯度高、功能强、疗效好。

4、省去吸收、固化等技术处理造成有效成分破坏，操作简单，易于实现自动化，成本低。

5、制剂全密封，可有效避免氧化，能显著延长其保存期限，提高了药品的稳定性。

6、制剂外观整洁美观、容易吞服、无不良气味。

具体实施方式

为表明本发明药物对失眠病的治疗效果，通过以下实施例对本发明进行更进一步说明。但应该理解的是，本发明实验例只是用于说明而不是限制本发明。

本发明药物配方及其优选制剂含有作为治疗活性成份的体积比为：缬草提取物  1-4份，酸枣仁提取物  14-24份。

本发明药物制备软胶囊最佳配比是：

宽裂缬草精油，和/或类似物    3份；

酸枣仁油，和/或类似物        21份。

本发明药物制备自微乳释药软胶囊最佳配比是：

宽裂缬草精油，和/或类似物    3份；

酸枣仁油，和/或类似物        14份。

本发明药物配方中宽裂缬草精油类似物是指宽裂缬草(Valeriana fauriei)的浸膏，宽叶缬草(Valeriana officinalis var.latifolia)、中国缬草(Valerianapseudoofficinalis)、黑水缬草(Valeriana amurensis)、窄裂缬草(Valerianastenoptera)和蜘蛛香(Valeriana jatamansi)的精油和浸膏。

本发明药物配方中酸枣仁油的类似物包括：酸枣仁浸膏。

本发明所述宽裂缬草浸膏指将宽叶缬草干燥品粗粉用水提取或有机溶剂萃取后的制成物；本发明所述宽叶缬草、中国缬草、黑水缬草、窄裂缬草和蜘蛛香精油是指分别以上述缬草之一或两种以上的混合物，用水蒸汽蒸馏或超临界CO₂萃取的其植物精油；本发明所述宽叶缬草、中国缬草、黑水缬草、窄裂缬草和蜘蛛香浸膏是指分别以上述缬草之一或两种以上的混合物粗粉，分别用水提取或有机溶剂萃取的制成物。

本发明的活性部分经过气质联用色谱测定，化学成分为单萜与倍半萜，其中单萜主要是乙酸龙脑酯，含量达30％以上；倍半萜主要为缬草烷型倍半萜和愈创木烷型倍半萜。

实施例1：生产本发明药物软胶囊药品1000粒，按下述配方和方法制备：

1、先将宽裂缬草干燥，粉碎至100目细粉，按萃取压力25MPa，萃取温度45℃，超临界萃取宽裂缬草精油，或用干燥宽裂缬草在100℃条件下经过水蒸汽蒸馏，获得宽裂缬草精油。

2、将酸枣仁粉碎至100目细粉，按萃取压力30MPa，萃取温度35℃，超临界萃取酸枣仁油。

3、取宽裂缬草精油30ml，酸枣仁油210ml，混合配制成药液。

4、另取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明胶液。

5、在28±2℃，相对湿度40％条件下，药液与明胶用自动旋转扎囊机制成1000粒，且在28±2℃，相对湿度40％条件下，将胶囊干燥20小时，即得治疗失眠病的宽裂缬草软胶囊药品。

实施例2：生产本发明药物自微乳化释药宽裂缬草精油软胶囊药品1000粒，按下述配方取量：

1、将宽裂缬草干燥，粉碎至100目细粉，按萃取压力25MPa，萃取温度45℃，超临界萃取宽裂缬草精油，或用干燥缬草在100℃条件下经过水蒸汽蒸馏，获得宽裂缬草精油；

2、将酸枣仁粉碎至100目细粉，按萃取压力30MPa，萃取温度35℃，超临界萃取酸枣仁油；

3、取宽裂缬草精油30ml、酸枣仁油140ml、表面活性剂卵磷脂20ml和助表面活性剂聚乙二醇50ml，配制成药液。

4、取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配制成明胶液。

5、在28±2℃，相对湿度40％条件下，药液与明胶用自动旋转扎囊机制成1000粒，且在28±2℃，相对湿度40％条件下，将胶囊干燥20小时，即得治疗失眠病的自微乳化释药宽裂缬草精油软胶囊药品。

试验结果见表1。

表1服用本发明药物对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响

实验次数	动物数	剂量(ml/kg)	平均睡眠时间(min)		睡眠时间延长率％	P值
							给药组	对照组
			12345	1010101010					0.080.080.080.080.08	193.8212.3162.8199.2236.4	82.185.673.095.4102.3	136.6148.5123.2108.8131.1	0.0010.0010.0010.0010.001

本发明的配方原理是基于祖国医学和试验研究结果得出的，即本发明配方原理是：缬草提取物能明显抑制小鼠的外观行为活动，显著加强戊巴比妥钠对中枢神经系统的抑制作用，对戊四氮、电刺激所致的小鼠惊厥也有明显的抑制作用，并可明显延长硫代氨基脲所致小鼠惊厥的潜伏时间。缬草精油中的乙酸龙脑酯和缬草酮也表现有镇静活性。酸枣仁为传统中药，具有安神作用。酸枣仁油也有镇静作用，且可与缬草精油以任何比例混合，并显著提高缬草精油稳定性，协同增效作用也十分明显。

本发明治疗失眠的药物制剂，还包括由下述活性部分组成的实施例(体积配比)：

原料组成/配方	配方1	配方2	配方3	配方4	配方5	配方6	配方7	配方8	配方9	配方10	配方11	配方12	配方13	配方14	配方15	配方16
																	宽裂缬草精油				2.5						4	1			4	1	1
中国缬草精油	3						1	1			3				1	1
																	窄裂缬草精油		3					1
黑水缬草精油			3					1
																	蜘蛛香精油				1
宽叶缬草精油					3			1				3			1	1
																	宽裂缬草浸膏									1
中国缬草浸膏									1

窄裂缬草浸膏
																	黑水缬草浸膏									0.5
蜘蛛香浸膏						3	1		0.5				1			1
																	宽叶缬草浸膏
酸枣仁油	22	22	22	16	22	22	22	22	20				24	21	14	18
																	酸枣仁浸膏										18	16	22

本发明所述药物制剂是由上述缬草精油和酸枣仁油在本发明所规定的比例范围内，结合已知药物制剂工艺及药学水平上可接受的赋形剂或载体物质，采用通常的粉碎、萃取、混合、溶解、制片、装胶囊等制剂工艺生产制成固态或液态制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明所述的药学上可接受的载体是指不影响各活性部分且对人体无毒副作用的药用载体，包括所有的溶剂、分散介质、包衣等这些介质和试剂对药学上的活性物质的用途是本领域所熟知的。

本发明提供了一种治疗失眠的纯天然植物药物缬草精油配方及其优选制剂制备方法。通过动物试验和临床试验表明本发明具有安全、速效、高效特点。随着“绿色产品热”的兴起，来自植物的天然安眠药物开始在国际市场上走俏，缬草制剂必将人类带来福音，本发明工业应用前景十分看好。

Claims (9)

1.一种治疗失眠的药物制剂，其特征在于它的活性成份的体积比包括：

(1)缬草提取物      1-4份，

(2)酸枣仁提取物    14-24份。

2.根据权利要求1所述的治疗失眠的药物制剂，其特征在于：

(1)缬草提取物    3份，

(2)酸枣仁提取物  21份。

3.根据权利要求1所述的治疗失眠的药物制剂，其特征在于：

(1)缬草提取物    3份，

(2)酸枣仁提取物  14份。

4.根据权利要求1、2或3所述治疗失眠的药物制剂，其特征在于所述缬草提取物为败酱科缬草属中的宽裂缬草、宽叶缬草、中国缬草、黑水缬草、窄裂缬草或蜘蛛香之一的提取的精油/浸膏或任意两种以上的提取物的混合物；酸枣仁提取物为酸枣仁油或浸膏。

5.根据权利要求2所述的治疗失眠的药物制剂，其特征在于所述药物为软胶囊。

6.根据权利要求3所述的治疗失眠的药物制剂，其特征在于所述药物为自微乳化释药软胶囊。

7.根据权利要求4所述的治疗失眠的药物制剂，其特征在于所说的药剂是指任何一种药剂学上可接受的剂型。

8.实现权利要求5所述的治疗失眠的药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将宽裂缬草干燥，粉碎至100目细粉，按萃取压力25MPa，萃取温度35℃，超临界萃取宽裂缬草精油，或用干燥宽裂缬草在100℃条件下经过水蒸汽蒸馏，获得宽裂缬草精油；

(2)将酸枣仁粉碎至100目细粉，按萃取压力30MPa，萃取温度35℃，超临界萃取酸枣仁油；

(3)取缬草精油30ml，酸枣仁油210ml，混合制成药液；

(4)取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配明胶液；

(5)在28±2℃，相对湿度40％条件下，将步骤(3)得到的药液与步骤(4)得到的明胶用自动旋转扎囊机制得1000粒胶囊，且在28±2℃，相对湿度40％条件下，将胶囊干燥20小时，即得软胶囊。

9.实现权利要求6所述的治疗失眠的药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将缬草干燥，粉碎至100目细粉，按萃取压力25MPa，萃取温度45℃，超临界萃取宽裂缬草精油，超临界萃取缬草精油，或用干燥缬草在100℃条件下经过水蒸汽蒸馏，获得缬草精油；

(2)将酸枣仁粉碎至100目细粉，超临界萃取酸枣仁油；

(3)取缬草精油30ml、酸枣仁油140ml、表面活性剂卵磷脂20ml，助表面活性剂聚乙二醇50ml，配制成药液；

(4)取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配明胶液；

(5)在28±2℃，相对湿度40％条件下，将步骤(3)得到的药液与步骤(4)得到的明胶用自动旋转扎囊机制得1000粒胶囊，且在28±2℃，相对湿度40％条件下，将胶囊干燥20小时，即得自微乳化释药宽裂缬草精油软胶囊。