CN1972698A - β-羟基短-中链脂肪酸聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有β-羟基短中链脂肪酸聚合物的组合物,其用于将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠。当口服给予该组合物时,该组合物将被递送至大肠,而不在胃或小肠中降解,经大肠菌丛降解并释放短中链脂肪酸或其低聚物。所释放的短中链脂肪酸或其低聚物具有有益的生理学活性并有效地治疗或预防大肠内的炎症或癌症。
Description
技术领域
本发明涉及通过口服给药方式或类似于口服给药的过程将β-羟基短-中链脂肪酸单体或其低聚物递送至大肠的方法。本发明进一步涉及药物组合物,其通过口服给药方式或类似于口服给药的过程用于将β-羟基短-中链脂肪酸单体或其低聚物递送至受试者大肠。
此外,本发明涉及新型动物饲料。
此外,本发明涉及药物组合物和功能食品,其适用于保持或改善生理功能、适用于治疗或预防炎性肠病(inflammatory bowel disease)以及适用于治疗或预防大肠癌。
此外,本发明涉及包衣组合物,其适用于将活性成分递送至受试者大肠并在其中释放活性物。
背景技术
目前已研究了短-中链脂肪酸的生物作用。揭示了短链脂肪酸显示下面的生理学作用,中链脂肪酸显示下面的第六种作用。
1、促进肠上皮细胞生长。
2、激活肠运动(bowel movement)和离子转运,即水和离子的吸收。
3、增加大肠粘膜中的血流。
4、增加大肠中的粘液分泌。
5、调整内分泌腺分泌,包括促进胰岛素分泌和预防分解代谢激素分泌。
6、促进胰腺外分泌功能或消化液的分泌。
7、作用于大肠内菌丛,包括刺激乳酸发酵菌生长以及抑制大肠杆菌生长。
8、促进细胞分化和凋亡。
当短链脂肪酸经口服给药时,所给予的酸几乎全部从胃和小肠吸收,这些酸几乎不到达大肠。因此,在常规研究中,已应用如下方法将短链脂肪酸递送至大肠:口服给予各种抗性淀粉(resistant starch)或水溶性食物纤维、以及灌肠法给予短链脂肪酸。口服给予的抗性淀粉或水溶性食物纤维穿过胃肠道而不被消化,到达大肠,并在大肠中其部分经大肠菌丛的发酵作用易于被消化成短链脂肪酸。
近来,已揭示了短链脂肪酸的作用,包括抗炎作用、对抗肿瘤细胞的抗增殖作用、增强分化作用和诱导凋亡作用,并且已试图或计划应用短链脂肪酸治疗或预防各种疾病。例如,非专利参考文献1-3公开了短链脂肪酸对于炎性肠病、腹泻、结肠癌等的作用。
据报道,由于其抗炎作用,短链脂肪酸适用于治疗炎性肠病,包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、囊炎(pouchitis)、缺血性结肠炎、改道性结肠炎和放射性直肠炎。此外,据报道,短链脂肪酸因其对于肿瘤细胞的诱导凋亡作用而有效地治疗大肠癌(参见非专利参考文献4-7)。
在这些炎性肠病中,溃疡性结肠炎和克罗恩病,其与病因未知的侵蚀或溃疡相关,难以治愈且包括重复的发作期和缓解期。已经尝试使用药物治疗在发作期抑制炎症并导致患者进入缓解期,从而延长了缓解期。在许多研究中,已报道了通过灌肠法或口服给予水溶性食物纤维的方式将短链脂肪酸给予大肠对于预防或治疗所述疾病是有效的(非专利参考文献8-11)。
此外,已报道了通过口服给予水溶性食物纤维或通过短链脂肪酸灌肠法或肠输注所诱生的短链脂肪酸有效地治疗具有相似病情的其它炎性疾病如改道性结肠炎、囊炎、缺血性结肠炎、放射性直肠炎和由细菌如志贺菌(Shigella)感染引起的结肠炎(非专利参考文献12-15)。
已报道使用短链脂肪酸治疗这些疾病,还缓解了与所述疾病相关的腹泻。该作用可能是由于短链脂肪酸改善水吸收的作用。关于对腹泻的作用,还报道了口服给予抗性淀粉或水溶性食物纤维以及肠输注短链脂肪酸对于急性腹泻包括霍乱和非霍乱腹泻、以及持续性腹泻包括非病原性腹泻和因轮状病毒(rotavirus)、霍乱菌、沙门氏菌或毒性病原性大肠杆菌感染的腹泻有效(非专利参考文献16-19)。
另一方面,报道了由于短链脂肪酸促进大肠运动的作用,抗性淀粉和水溶性食物纤维对于改善肠运动和治疗便秘有效(非专利参考文献20-22)。
已报道口服给予腹泻-主导、便秘-主导或混合型过敏性肠综合症(irritable bowel syndrome)患者水溶性食物纤维有效地缓解了其病情。还报道了非水溶性食物纤维,其难以通过肠发酵作用消化且仅提供小量的短链脂肪酸,对于IBS无效(非专利参考文献23和24)。
已报道给予抗性淀粉降低血液中的中性脂质、磷脂、胆固醇等(非专利参考文献25和26)。非专利参考文献27提出如下机理:抗性淀粉在大肠中被发酵和吸收,该刺激被传导至小肠且抑制脂肪酸从小肠向循环系统的释放。
也已报道短链脂肪酸的一些其它作用如抑制肿瘤细胞生长、促进细胞分化和诱导凋亡,而且基于这些效果,许多人已试图将一些短链脂肪酸用于预防或治疗大肠癌如结肠癌和直肠癌。迄今,已报道了关于给予各种食物纤维降低大肠癌发作危险或预防其发作的研究。已报道了所产生的短链脂肪酸的量和癌症抑制作用之间的关系并提出短链脂肪酸对于抑制癌症的作用(非专利参考文献28和29)。短链脂肪酸灌肠法对于预防癌症发作的作用也已有报道(非专利参考文献30)。
在由正常上皮细胞向腺瘤细胞发展的不同时期,短链脂肪酸具有不同的作用。即,其促进正常细胞生长并诱导腺瘤细胞凋亡。此外,对于肿瘤细胞,已报道抑制生长、诱导凋亡和促进组蛋白过度乙酰化。其机理已进行了阐明。
已提出短链脂肪酸直接地或其在通过乙酰CoA合成路径中产生的某些代谢产物在抑制肿瘤细胞生长中起作用(非专利参考文献31)。此外,已提出短链脂肪酸的诱导凋亡活性与其在线粒体内的β-氧化相关(非专利参考文献32-34)。
已知短链脂肪酸通过细胞线粒体β-氧化的方式转化为β-羟基脂肪酸。还已知溃疡性结肠炎患者在发病期表现出脂肪酸代谢受损且在患者粪便中的硫化氢(其抑制短链脂肪酸的β-氧化)含量升高。此外,同时给予β-氧化抑制剂可以抑制给予短链脂肪酸对于大鼠溃疡性结肠炎的作用(非专利参考文献10)。
考虑到短链脂肪酸的凋亡和细胞分化诱导作用,已提出使用代谢成丁酸的5-氟尿嘧啶和短链脂肪酸的酯衍生物如甘油酯或糖酯治疗乳腺癌、前列腺癌或白血病。这些研究目的在于提高短链脂肪酸的血液浓度(非专利参考文献35)。
如上所述,为了将短链脂肪酸施用于大肠,本领域采用口服给予各种抗性淀粉或水溶性食物纤维或灌肠法给予短链脂肪酸。
但是,并不是所有给予的抗性碳水化合物均一定转化为短链脂肪酸。一些可转化为二氧化碳气体,一些可用于细菌体以及一些可转化为其它有机酸如乳酸和琥珀酸。从抗性碳水化合物得到短链脂肪酸的产量通常很低。此外,抗性碳水化合物的发酵速度在很大程度上受到摄取方式或其在食物中存在方式的影响。短链脂肪酸和其它有机酸的产率可在很大程度上变化,例如,如果发酵速度升高,那么其它有机酸的量可就升高。其它有机酸可产生不良影响。例如大量乳酸的形成或累积可导致腹泻。
另一方面,短链脂肪酸通过肠输注的方式如灌肠法可直接施用于大肠。但是,该方法仅允许间歇给药。因为该酸无法到达大肠中的某些部分,难以通过该方法将酸递送至整个大肠。此外,还难以在大肠内长时间保持所注射的短链脂肪酸的有效浓度。
迄今,尚未开发出以可控的方式将短链脂肪酸递送至大肠的实践方法。
作为羟基脂肪酸聚合物,聚(β-羟基丁酸)首先由Lemoigne等发现,然后揭示了该聚合物的结构以及在微生物体内作为能量存储品和作为营养剂或能量源的功能。Wallen等从天然细菌中发现β-羟基丁酸和β-羟基戊酸共聚物后,本领域针对羟基脂肪酸聚合物进行了许多研究(非专利参考文献36)。由此发现微生物产生各种羟基脂肪酸聚合物。羟基脂肪酸聚合物具有热塑性并被提及用于制造生物可降解塑料。
已有一些关于羟基脂肪酸用作除微生物外其它物种的能量存储品的报道。专利参考文献1公开了基于它们的构造使用粒径为0.1-10μm的聚羟基链烷酸酯乳剂作为脂肪或乳液替代品。该参考文献未提及该聚合物的消化或代谢能。
专利参考文献2公开了含有聚羟基链烷酸酯的动物营养组合物。该参考文献公开了聚羟基链烷酸酯或羟基脂肪酸聚合物升高了食物的代谢能量并着力于摄取该聚合物的能量。但是,其未提及该聚合物在动物体内的代谢机理或代谢率。许多微生物具有可解聚聚(羟基脂肪酸)的酶(非专利参考文献37),但未报道动物产生这样的解聚酶。
专利参考文献3公开了口服给予聚羟基羧酸而将其用于降低肠道内pH。该参考文献公开了聚合物的多种作用且预计其全都是由降低pH作用引起的。根据该参考文献,优选α-羟基羧酸尤其是乳酸且将聚乳酸用于操作实施例中。没有提到β-羟基短中链羧酸。
除没有提及聚(β-羟基短中链脂肪酸)被大肠内菌丛降解或该聚合物的生理性质外,有一些向动物给予所述聚合物的报道(非专利参考文献38-41)。非专利参开文献38报道了用微生物蛋白饲养动物的研究,且该参考文献公开了微生物生成的聚(β-羟基丁酸)作为副产物对于动物的作用。猪所进食的聚(β-羟基丁酸)有大约65%从粪便中回收,在器官如肝、肾或肌肉中未发现残留的聚合物。因此,推测有约35%的聚合物在肠内代谢。
非专利参考文献39公开了应用β-羟基丁酸与β-羟基戊酸的共聚物作为代谢能的研究。所述共聚物在猪体内几乎不代谢,但使用氢氧化钠得到的聚合物水溶性水解物可以代谢。该参考文献提出该共聚物的代谢可能取决于共聚物的粒径或结晶而变化。
非专利参考文献40和41公开了β-羟基丁酸与β-羟基戊酸共聚物在羊体内几乎不代谢但具有较小粒径的共聚物或该共聚物的水解物可代谢。但是,未提及共聚物对于羊的生理作用。
如上所述,本领域已试图使用聚(β-羟基短中链脂肪酸)作为能量源但已有技术未提及该聚合物的生理活性。
为了将活性成分递送至大肠,已提议了含有单-和多层包衣的组合物或含有活性成分的包于胶囊中的组合物,其通过使用膜成分包衣或聚合物胶囊而获得,其中的胶囊聚合物在特定pH范围内溶解如甲基丙烯酸聚合物、或被大肠内菌丛消化如壳聚糖、或是包含芳香含氮部分的聚合物(专利参考文献4-7)。但是,这些包衣可在小肠内降解或不经降解排入大肠中。此外,由于所用聚合物在较少残留的挥发性有机溶剂中溶解度低,制造这些包衣时存在一些问题。
另一方面,许多参考文献公开了聚(羟基丁酸)作为药物递送系统的基质并将其配制入植入剂或微球包括纳米球和微囊中(非专利参考文献42)。
已提及口服或经肠给予免疫调节剂,其经巨噬细胞吞噬作用吸收,包括由聚(羟基丁酸)构成的微球基质(专利参考文献8)。该参开文献公开了粒径分布在1-15μm范围内的微球,以至巨噬细胞可以吞噬该微球。但是,该参考文献并未提及利用聚合物被大肠内菌丛降解的性质而使用该聚合物将药物递送至大肠。
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专利参考文献1:WO92/09211
专利参考文献2:WO99/34687
专利参考文献3:日本专利申请公开号H11-092552
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专利参考文献5:日本专利申请公开号H06-179618
专利参考文献6:日本专利申请公开号H10-324642
专利参考文献7:USP4,663,308
专利参考文献8:日本专利申请公开号2000-143538
所有参考文献在此引入作为参考。
发明详述
所要解决的技术问题
本发明的目的是提供用于将生理活性β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠的组合物。
本发明另一目的是提供通过口服给药的方式或类似于口服给药的方法将β-羟基短中链脂肪酸递送至大肠的方法。
本发明另一目的是提供新型动物饲料组合物。
本发明另一目的是提供适用于治疗大肠内癌症或炎性疾病或适用于维持或改善肠功能的组合物。
本发明另一目的是提供在大肠可降解的包衣组合物,其通过口服给药的方式或类似于口服给药的方法可将活性成分递送至大肠。
解决问题的方法
本发明人已公开了当口服给予受试者聚(β-羟基短中链脂肪酸),该聚合物到达大肠,而没有在胃或小肠内完全消化也没有被大肠那菌丛降解。此外,发明人也已发现在大肠内由菌丛降解聚合物生成的β-羟基短中链脂肪酸的单体或低聚物,显示了多种生物作用包括类似于短中链脂肪酸的那些已知作用并完成了本发明。
因此,本发明提供了用于将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠的组合物,其含有β-羟基短中链脂肪酸的聚合物。
本发明还提供了用于将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至包括人的动物的的大肠的方法,其包括向动物口服给予β-羟基短中链脂肪酸的聚合物。
此外,本发明提供β-羟基短中链脂肪酸的聚合物在制备组合物的用途,该组合物用于将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠。
通过缩聚β-羟基短中链脂肪酸所得到的聚合物将不会在胃或小肠内完全降解且大部分所给予的聚合物将被递送至大肠。大肠内的聚合物将被其中的菌丛降解从而生成水溶性β-羟基短中链脂肪酸单体或低聚物,该单体或低聚物将从大肠被吸收并显示了生理活性。
在本发明中,“β-羟基短中链脂肪酸”代表具有3-12个碳原子的饱和脂肪酸。优选的例子可包括β-羟基丁酸、β-羟基丙酸、β-羟基戊酸、β-羟基己酸、β-羟基辛酸和β-羟基癸酸。
根据本发明,“β-羟基短中链脂肪酸的聚合物”或“聚(β-羟基短中链脂肪酸)”或者可以是如上单体的单聚物或者是两种或多种β-羟基短中链脂肪酸的共聚物。特别地,可优选使用β-羟基丁酸的单聚物或β-羟基丁酸与一种或多种其它β-羟基短中链脂肪酸的共聚物。作为共聚物,优选使用β-羟基丁酸与β-羟基戊酸的共聚物。
根据本发明,聚(β-羟基短中链脂肪酸)可含有除β-羟基短中链脂肪酸外的任何单体单元,只要所述单体单元不损害β-羟基短中链脂肪酸单体或低聚物的生理性质。
根据本发明,只要聚合物不溶于水,并不限制聚(β-羟基短中链脂肪酸)的聚合度。当该聚合物是水溶性的,口服给予的聚合物将在其达到大肠之前随着其在胃或小肠内酸性或碱性情况下水解或水解之后而被吸收。
聚合度约为10或更高的β-羟基短中链脂肪酸的聚合物是水不溶性的。例如,对于聚(β-羟基丁酸),优选使用具有1000或更高重均分子量的聚合物。该聚合物的上限没有限定并可在本发明中使用可以制备的任何聚合物。例如,Appl.Microbiol.Biotechnol.,47,140-143(1997)(所引用的参考文献在此引入作为参考)公开获得了重均份量为20,000,000或更高的聚(β-羟基丁酸)。根据本发明,优选使用聚合度为20-100,000,特别是20-20,000的聚(β-羟基短中链脂肪酸)。
在本发明中,除非另有说明,“β-羟基短中链脂肪酸的低聚物”代表水溶性低聚物。优选的低聚物例如为聚合度低于10优选低于6且特别是低于3的低聚物。
本发明的组合物适用于治疗或预防各种疾病。这些疾病包括大肠癌如直肠癌和结肠癌、炎性肠病如溃疡性结肠炎、克罗恩病、囊炎、改道性结肠炎、放射性直肠炎和缺血性结肠炎。
本发明的组合物还适用于治疗或预防包括与痢疾或霍乱相关的腹泻、便秘和炎性肠病。
当口服给药或经由类似于口服给药的途径时,该组合物降低血液中的中性脂肪酸并因此可将该组合物用于预防或治疗高脂血症。
本发明的组合物还具有促进脂肪代谢的作用,因为在禁食或饥饿时利用脂肪作为能量。根据这一作用,该组合物可减少体内脂肪并可为了减轻体重或改善牲畜动物肉质的目的而施用。
此外,给予本发明的组合物将缓解受试者的应激(stress)。此外,本发明的组合物是非常安全的,长期给予本发明组合物将不引起危害。
在本发明的另一方面,含有β-羟基短中链脂肪酸、其低聚物或其生理上可接受的衍生物的组合物以一定方式将组分递送至大肠。短语“生理学上可接受的衍生物”可包括β-羟基短中链脂肪酸的可接受的盐或可生理水解的衍生物如酯或酰胺,或其低聚物以及其羟基经磷酸化的磷酸化化合物。
盐可以是与无机离子或有机碱形成的盐。无机离子例如可包括碱金属、碱土金属和过渡金属的阳离子,例如钠、钾、镁、钙、锌、铁和锰阳离子。有机碱例如可包括三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺以及碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
酯例如可包括烷基酯如甲酯、乙酯和异丙酯,以及羟烷基酯如羟乙酯。此外,本发明还优选使用与糖如单糖和寡糖的酯和与多醇如乙二醇、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇的酯。此外,还可优选使用与磷酸如核苷酸的磷酸酯。
作为酰胺,优选使用烷基酰胺比如二乙基酰胺和与寡肽的酰胺。
如前所述,β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物从胃或小肠吸收。但是,通过配制与下述一样的可在大肠降解的剂型或通常已知的可在大肠降解的剂型,酸或其低聚物可被递送至大肠并在其中发挥生物作用。以其组分可被递送至大肠的方式包含β-羟基短中链脂肪酸、其低聚物或其生物上可接受的衍生物的组合物,将具有类似于包含β-羟基短中链脂肪酸聚合物的本发明上述组合物的作用。
在本发明另一方面,还提供了可在大肠降解的包衣组合物,其含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)。用于该实施方案的聚(β-羟基短中链脂肪酸)可以与上述相同。
根据本申请,“可在大肠降解的包衣组合物”代表一种组合物,其通过将组合物包衣活性成分提供了一种剂型,其中该剂型通过口服给药的方式或类似于口服给药的方法,在不被胃或小肠溶解的条件下,可将该活性物递送至大肠。
根据本发明,“口服给药或类似于口服给药的方法”,除了口服给药外,还包括经由经鼻管给药、胃给药如直接给药到胃、或者直接输注至大肠。
实施本发明的最佳方式
根据本发明,“动物”不仅代表包括人的哺乳动物还代表其它脊椎动物包括鱼和鸟。生存于脊椎动物大肠内的多种细菌形成菌丛且这些细菌通过发酵产生短链脂肪酸等而代谢食物,其不在胃和小肠内代谢。脊椎动物由此吸收所产生的短链脂肪酸作为它们的能量或营养。(J.Exp.Zool.Suppl.3,55-60(1980);Physiol.Rev.,78,393-427(1998))。已在多种脊椎动物体内研究了大肠菌丛,所述脊椎动物不仅包括哺乳动物如人、猪和羊还包括鸟如鸡和鸭以及鱼如鲤鱼。已揭示,通常,脊椎动物具有大肠菌丛。Physiol.Res.,47,259-263(1998);Comp.Biochem,Physiol.A:Mol.Integr.Physiol.,131,657-668(2002);Comp.Biochem,Physiol.A:Mol.Integr.Physiol.,132,333-340(2002);以及Appl.Environ.Microbiol.,68,1374-1380(2002),所引用的参考文献在此引入作为参考。因此,本发明的组合物适用于所有脊椎动物且特别适用于哺乳动物、鸟和鱼。
根据本发明,术语“大肠”代表包括盲肠、结肠和直肠的消化道。在一些动物种属中,消化道未分化或发育不全且它们的大肠和小肠是无法区分的。此时,“大肠”代表存在菌丛且发生细菌发酵的区域。
根据本发明,聚(β-羟基短中链脂肪酸)可通过本领域已知的任何方法制备。例如,β-羟基短中链脂肪酸单体作为起始原料可通过常规聚酯合成法缩聚。
还可使用由微生物或较高级生物体产生的聚(β-羟基短中链脂肪酸)。
有许多产生聚(β-羟基短中链脂肪酸)的细菌。例如参见Microbiol.Rev.,54,450-472(1990)和Biotechnol.Bioeng.,49,1-14(1996),所引用的参考文献在此引入作为参考。还可优选使用由这些细菌产生的聚合物。由细菌产生的聚(β-羟基短中链脂肪酸)可从细菌细胞中分离或可与细菌细胞一起使用。通常,细菌包含大量蛋白,并因此包含聚合物和细胞的组合物将优选被用于制造动物饲料或功能食品。
在已知的微生物中,已知真氧产碱菌(Ralstonia eutropha)和广泛产碱菌(Alcaligenes latus)产生大量的聚(β-羟基丁酸)。特别地,具有高蛋白含量的真氧产碱菌细胞还含有较高量的氨基酸入丝氨酸和甘氨酸,其可为了生长促进的目的而加入,并由此被提议作为蛋白源。因此,该微生物将不仅适用于提供聚(β-羟基丁酸)等,还提供蛋白源并特别优选用于制造动物饲料或食物。
此外,已开发了使得原先不产生所需聚合物的微生物或植物产生聚(羟基脂肪酸)的基因重组技术。(J.Bacteriol.,170,4431-4436,5837-5847(1988)和Science,256,520-523(1992),所引用的参考文献在此引入作为参考)。用于本发明的聚(β-羟基短中链脂肪酸)可以是从重组微生物或植物获得的。在加入本发明组合物之前,该聚合物可从微生物或植物中分离,或者含有聚合物的微生物或植物本身可被加入该组合物中。
在本发明一个实施方案中,微生物含有至少一种选自下面的痕量元素:硒、钴、锰、锌和铜。为了将这些痕量元素并入微生物中,可使该微生物在含有所需元素的适宜盐形式的培养基中培养。用于培养的条件和培养基为本领域公知并可取决于所用的微生物而确定。
根据本发明,聚(β-羟基短中链脂肪酸)经口服给药、使用经鼻管的经鼻给药或通过直接输注至大肠的方式给药。口服给药更加容易并具有实践上的优势。在动物体内,聚(β-羟基短中链脂肪酸)将被大肠菌丛降解。因此,当本发明的组合物经口服给药时,该组合物将不在小肠内被消化或吸收从而提供能量,而将被递送至大肠,在那里被降解利用。
通过降解本发明的聚(β-羟基短中链脂肪酸)而产生的水溶性单体和低聚物从大肠被吸收并发挥生理作用。
通过给予本发明的聚(β-羟基短中链脂肪酸),不仅观察到短中链脂肪酸的已知作用包括抑制腹泻或软便、降低粪便中水的含量、促进生长和降低尿液中氮的排泄,还观察到其它新作用包括降低水摄取和尿量、减轻粪便臭味、提高排泄频率、缓解紧张、降低胃和大肠潴留量、降低小肠、大肠和肾重量、提高氮累积率以及降低氮排泄率。
本发明人最先发现聚(β-羟基短中链脂肪酸)由大肠菌丛降解并发挥除短中链脂肪酸常规已知的作用外多种新作用这一事实。
在本发明另一个实施方案中,一种组合物可递送β-羟基短中链脂肪酸单体、其低聚物或其生理上可接受的衍生物。通过给予所述组合物,β-羟基短中链脂肪酸单体或其低聚物被递送至大肠并发挥上述作用。
可向一般的脊椎动物给予含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)的本发明组合物和可将β-羟基短中链脂肪酸单体、其低聚物或其生理上可接受的衍生物递送至大肠的组合物。本发明的组合物可用于与激活大肠功能相关的多种应用。
已知由于短链脂肪酸促进大肠内细菌的生长和代谢活性,血液中的尿素被转运至大肠,摄取粪便中的氮增加,粪便的氮排泄增加且尿液中的氮排泄降低。(J.Nutr.,125,1010-1016(1995),所引用的参考文献在此引入作为参考)。本发明人已发现如下事实:在接受本发明组合物的动物体内,粪便中氮的排泄率降低而尿液中的却升高。因此,本发明组合物可降低或缓解肾衰、慢性肾病或肝炎患者的肾或肝劳损。
还揭示了β-羟基脂肪酸单体或低聚物,即本发明组合物的降解产物,显示抑制肿瘤细胞生长的活性。这意味着通过给予本发明的组合物将β-羟基短链脂肪酸单体或低聚物递送至大肠,降解产物、β-羟基脂肪酸或其低聚物发挥了类似于常规已知的短链脂肪酸的作用。该事实支持了本发明组合物预防或治疗大肠癌的作用。
因此,含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)的本发明组合物和已其组分可被递送至大肠的方式含有β-羟基短中链脂肪酸单体、其低聚物或生理学上可接受的衍生物的组合物,可被加入到饲料或饮料中用以饲养或养殖哺乳动物、鸟或鱼,或可被配制为食物或饮料的添加剂。即,本发明的组合物优选用作动物饲料或动物饲料的添加剂以维持或改善健康、促进生长、减轻粪便和尿液的臭味以及有利于牲畜、鸟、鱼和宠物(companion animals)的粪便和尿液的处理。
本发明的组合物还可用作保持并控制健康状态以及预防疾病的功能食品。在本申请中,术语“功能食品”可包括补充物、肠内营养品、组分营养品、医疗食品、手术后食品及其添加剂。功能食品不仅供给人类还可供给除人类外的动物入宠物和牲畜。此外,本发明组合物还可用作预防或治疗便秘和腹泻以及用于预防或治疗可通过本发明组合物缓解或阻止的疾病的药物组合物。
因此,提供本发明范围内的一些实施方案作为药物组合物用于治疗具体疾病、作为功能食品用于预防包括人类的动物的体内的具体疾病或维持总体健康、以及作为添加剂用于食物或动物饲料。
当提供本发明组合物作为包括人类的动物的药物组合物或功能食品时,其可被配制为适于口服的剂型如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、舌下片、锭剂、咀嚼片、分散剂等。该剂型可通过常规方式制备。本发明的组合物可被加入到食物和/或饮料中并口服。
本发明的组合物可进一步含有药学上可接受的添加剂。添加剂没有限制并可以基于需要选自一般性药物制剂参考书中公开的那些添加剂如赋形剂、稀释剂、膨胀剂、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、胶囊剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、张度剂(tonicity agent)、缓冲剂、安抚剂、防腐剂、抗氧化剂、矫正剂(corrigent)、芳香剂和矫色剂。
只要其不损害本发明的目的,本发明的组合物可进一步含有其它药学活性成分。
当本发明的组合物被制备为动物饲料时,本发明的制剂没有限制并可通过以可将组分递送至大肠的方式加入聚(β-羟基短中链脂肪酸)或β-羟基短中链脂肪酸单体、其低聚物或其生理学上可接受的衍生物而制备成常规饲料产品。根据本发明的饲料可含有其它生理活性成分,只要其不损害本发明的目的。
本发明的组合物还可被配置为动物饲料添加剂。
当本发明所用的聚合物是由微生物制备时,本发明的组合物可含有其中包含聚(β-羟基短中链脂肪酸)的整个微生物。当组合物含有整个微生物时,该微生物本身将被用作蛋白源。此外,制备微生物的同时通过常规方法向该微生物中加入一些痕量元素,同时产生聚(β-羟基短中链脂肪酸),由此获得的微生物优选加入组合物中,因为不仅可利用微生物中的蛋白还可利用痕量元素。
根据本发明,组合物中的β-羟基短中链脂肪酸、其低聚物或其生理学上可接受的衍生物没有限制且可取决于所给予的受试者物种、体重、性别、健康情况以及给药目的等而确定。通常,给药量可以是1mg-500mg/kg体重。本发明的组合物可只给药一次或是两次或多次的分开剂量。可供选择地,可将0.01-5wt%的组合物加入到饲料、饮料或食物中并给予受试者。根据给药目的可增加或降低该量。
本发明进一步提供了可在大肠降解的包衣组合物,含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)。本发明的包衣组合物可以是药物领域常规使用的形式如微球的基质材料,固体制剂如片剂、颗粒剂、丸剂和胶囊的包衣剂,向其中包埋药物的包埋片材或胶囊材料。
可在大肠降解的组合物可以是聚(β-羟基短中链脂肪酸),其仅含有短中链脂肪酸或是含有不影响本发明目的的其它单体的共聚物。此外,可向该组合物中加入常规用于制备药物的添加剂。这些添加剂例如可以包括聚集抑制剂、崩解剂、润滑剂和矫色剂。制备聚(β-羟基短中链脂肪酸)的优选方法如上。
将被递送至大肠的活性成分经本发明的包衣组合物包衣。通过任何常规已知的方法可进行包衣,例如包含活性成分的固体或胶囊制剂可通过盘式包衣(pan coating)或流化床包衣进行包衣,或者活性成分可通过由常规方法如挤压法得到的膜进行包衣。当使用本发明的包衣组合物制备其中包含活性成分的胶囊制剂时,该胶囊可通过使用经挤压得到的组合物片或在冲模中施用并干燥组合物的常规方法如真空或压力成型而制备。微球可通过常规方法如在液体中干燥聚合物或喷雾干燥而制备。
基于给予制剂的目的或活性成分的类型,通过本领域熟知的任何方法可调整在大肠降解的包衣组合物中的包衣基质的厚度或类似的性状。
本发明包衣组合物所包衣的活性成分没有限制并可以是任何需要递送至大肠的成分。非限制的例子可包括蛋白或肽类化合物,其将被胃肠酶灭活或具有类似于胰岛素的活性,其将从大肠将被有效地吸收,还可以是治疗大肠内多种疾病的药物。
本发明将进一步由如下实施例解释。
实施例1
聚(β-羟基短中链脂肪酸)的制备
参考实施例1:
在30L如下所示培养基中接种真氧产碱菌并于30℃在通气和振荡下温育。温育期间,使用氨水调节pH至6.8并相应加入消耗的葡萄糖。当获得预定的细胞浓度时,加入氢氧化钠水溶液替代氨水开始沉积聚合物。温育培养物共3天并持续加入葡萄糖以提供包含聚(β-羟基短中链脂肪酸)的细胞。细胞经离心收集并使用蛋白酶处理后使用氢氧化钠处理以分离聚合物。收集聚合物、经水洗涤并干燥。
培养基配方
葡萄糖 20g/L
硫酸铵 8g/L
硫酸镁,七水 0.5g/L
硫酸钾 1.5g/L
1N磷酸盐水溶液 20ml
微量矿物溶液 50ml
微量矿物溶液的配方
氯化钙,二水 2.6g/L
硫酸亚铁,七水 0.6g/L
硫酸铜,五水 20mg/L
氯化锰,四水 90mg/L
硫酸锌,七水 100mg/L
由此获得的聚合物经NMR分析被确证为聚(β-羟基丁酸)。根据凝胶渗入层析(GPC),聚合物的重均分子量为839,000(以聚苯乙烯计算),得到的粉末状聚合物为58.8g/L培养基。
参考实施例2:
除使用葡萄糖和丙酸(9∶1)代替葡萄糖作为碳源外,使用2000L与参考实施例1中所用的相同培养基,以与参考实施例1相同的方式培养相同的微生物,达到预定细胞浓度后用于沉积聚合物。由此获得的共聚物经NMR分析并被确证含有5.4mol%的β-羟基戊酸单体单元。使用GPC测定的重均分子量为737,000且收率为49.8g/L培养基。
参考实施例3:
除缩短温育时间外以与参考实施例1相同的方式得到聚(β-羟基丁酸)。该聚合物经NMR确证并经GPC确定重均分子量为869,000。所得细胞包含23.6wt%的聚合物,细胞的干收率为105.4g/L培养基。由此得到的细胞的营养分析示于表1中。如表1所示,包含聚(β-羟基短中链脂肪酸)的微生物还可用作蛋白源。
表1
含有聚(β-羟基丁酸)的细胞的营养分析。
分析项目 | 含量(%) |
水含量 | 1.8 |
粗蛋白(转化因子:6.25) | 64.2 |
粗脂质 | 0.8 |
粗纤维 | 0 |
粗灰分 | 3.9 |
可溶氮含量=100-上述5类含量 | 29.3 |
实施例2
大肠菌丛对于聚合物的降解
经由盲肠导管获得猪的盲肠液,使用Pipes缓冲液(pH6.5)稀释5倍并经纱布过滤。向由此得到的50ml盲肠液中加入0.5g测试样品,混合物在厌氧条件(80%氮气和20%二氧化碳)下于37℃温育24小时。温育完成后,经离子色谱法分析所得液体。
作为测试样品,使用在参考实施例1中得到的粉末状聚(β-羟基丁酸)和在参考实施例3中得到的包含聚(β-羟基丁酸)的真氧产碱菌干燥细胞。
根据离子色谱法分析,在两样品中均观察到除在盲肠液中常见的那些峰之外的大峰,其与聚(β-羟基丁酸)降解产物相对应。该峰被认为是磷酸酯和β-羟基丁酸。可从盲肠液中得到磷酸。将混合物进一步温育24小时并进行分析。观察到另外两个大峰,其可能与低聚物相对应。
聚(β-羟基丁酸)样品的降解率,其基于由峰面积所计算的降解产物浓度而确定,约为参考实施例1中粉末状聚合物的30%,约为参考实施例3中干燥细胞的50%。该差异可能是由聚(β-羟基丁酸)样品基于不同粒径具有不同表面积而引起的。
实施例3
胃和小肠的穿过测试
评价了参考实施例1中得到的β-羟基丁酸单聚物和参考实施例2中得到的β-羟基丁酸和β-羟基戊酸共聚物经市售淀粉酶、胃蛋白酶、胰岛素和脂肪酶的降解。
称重大约100mg各种聚合物并加至50ml包含0.1wt%酶的各酶水溶液中,调整pH模拟胃或小肠环境。于37℃振荡该混合物预定的时间,即6小时以模拟胃消化以及10小时以模拟小肠消化,然后过滤并收集。
在各种情况下,在模拟胃或小肠环境中消化后观察到96%或更多加入的聚合物。观察到该聚合物没有显著的降解。通过该测试本发明人确信本发明的组合物难以被酸性或碱性环境或胃和小肠中的消化酶降解。
本实施例所用的酶溶液如下:
胃蛋白酶:溶于模拟胃液中(pH=1.5的盐酸水溶液)
淀粉酶:溶于模拟胃液中(含有0.03wt%氯化钙的pH=5.5的盐酸水溶液)
胰岛素:溶于模拟小肠液中(pH=8.0的碳酸氢钠水溶液)
脂肪酶:溶于模拟小肠液中(含有0.03wt%氯化钙的pH=7.5的碳酸氢钠水溶液)
实施例4
大鼠的两周饲养测试
所用大鼠:6周龄雄性Wistar大鼠(n=5)
对照饮食:市售粒状饲料(Labo MR stock,Nosan Corporation,Kanagawa,Japan)。动物可自由进食。
测试饮食:与对照饮食相同的粒状饲料,加入5wt%量的参考实施例1中得到的粉末状聚(β-羟基丁酸)。动物可自由进食。
水:动物可自由饮水。
方法:将各动物独立置于代谢笼中。适应环境三天后,测试组和对照组动物分别可随意地接受测试饮食和对照饮食两周。每天早上于固定时间,测定剩余的食物量和水量并计算每日的摄取量,然后替换以新鲜的食物和水。最后一周时,每天还收集并称量粪便,然后干燥其中一半以测定水含量。对于残留粪便进行氨浓度分析等。最后一天,处死大鼠,根据标准方法称重器官并分析盲肠内容物。
将粪便于80℃干燥48小时并压碎,称量约1g。在加热回流下该干燥的粪便经1,2-二氯乙烷萃取,向萃取液中加入3体积正己烷以沉淀并收集聚(β-羟基丁酸),称重。根据粪便中残留的聚合物量计算大肠内聚(β-羟基丁酸)的降解率。
结果,干燥粪便中聚合物的平均量为7.9wt%,所计算的大肠内降解率为39.3%(SD=6.2%)。
根据此实施例,在测试组中显著地(p<0.05)观察到如下作用(表2):饲料转化率提高(+14%),水摄取降低(-10%),粪便中水含量降低(-15%),由于粪便中水含量的降低伴随的粪便中的总氨量降低(-14%),盲肠pH升高,胃内容物减少(-61%),一些器官重量降低(小肠:-19%,肾:-4%)。
此外,观察到如下项目的统计学趋势(p<0.1):体重增加(+19%),盲肠内容物减少(-24%),结肠重量降低(-11%)(表2)。
这些结果,即降低胃肠道内消化物的存留并降低一些器官的重量,表明实际的饲料效率较观察值更大且动物体内的肌肉等增加了。
此外,预定量的盲肠内容物经70wt%高氯酸处理并通过离子色谱法分析滤液以确定盲肠液中的有机酸。对照组和测试组之间的有机酸种类和含量没有实质差别。即使在测试组中,没有观察到相应于降解聚合物的峰,其中这些降解聚合物在经大肠菌丛的上述体外降解中被观察到。基于测试组中观察到的各种生物效应,表明β-羟基脂肪酸的单体或低聚物(其是聚合物的降解产物)被立即吸收。
此外,由嗅觉和视觉观察确证的差别如下:测试组粪便的刺激性臭味较轻,测试组中由于内脏如大肠中的循环血而更加新鲜。
表2
大鼠的2周饲养测试的结果
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
摄取的食物(干重(g)) | 261.8(8.4) | 254.3(23.9) |
增加的体重(g) | 56.9(5.2)* | 47.8(7.6) |
饲料转化率g/g*1 | 4.63(0.30)** | 5.36(0.41) |
摄取的水g/天g/g体重每天(最后5天) | 27.2(1.2)**0.152(0.016) | 30.2(1.6)0.166(0.015) |
粪便中的水含量(wt%) | 47.7(5.9)** | 56.0(4.6) |
粪便中的总氨量(mM) | 3.95(0.79)** | 4.58(0.83) |
盲肠中的pH | 6.90(0.16)** | 6.47(0.15) |
盲肠重(g) | 7.80(0.75) | 8.63(1.58) |
盲肠内容物(g) | 20.70(6.78)* | 27.29(4.75) |
结肠重(g) | 7.17(0.77)* | 8.05(0.13) |
结肠内容物(g) | 8.36(5.42) | 9.75(2.07) |
肝重(g) | 41.14(2.21) | 43.72(5.51) |
胃重(g) | 7.95(0.82) | 8.19(0.39) |
胃内容物(g) | 5.55(2.98)** | 14.16(5.84) |
小肠重(g) | 34.75(5.90)** | 42.81(4.27) |
肠系膜脂质(g) | 9.61(0.93) | 8.53(2.25) |
肾重(g) | 8.08(0.22)** | 8.41(0.16) |
肾上腺重(g) | 0.24(0.08) | 0.28(0.08) |
外周脂肪(g) | 6.94(1.80) | 6.16(1.04) |
脾重(g) | 2.38(0.24) | 2.46(0.18) |
心重(g) | 3.84(0.22) | 4.03(0.27) |
睾丸重(g) | 12.21(0.38) | 12.22(0.14) |
睾丸周围脂肪重(g) | 8.77(0.85) | 9.45(2.62) |
*1饲料转化率:摄取的食物(g)/增加的体重(g)
*2粪便中的总氨量:粪便经纯水稀释并通过靛酚法(Indophenol method)分析离心后的上清液*:p<0.1 **:p<0.05
根据上述,通过在动物饲料中混合聚(β-羟基短中链脂肪酸),观察到对于饲料有效率、粪便臭味以及对于其它器官包括消化道和肾均有良好作用。
实施例5
猪舍中刚断奶猪的饲养测试
考察了在猪舍中饲养时本发明对于猪生长、粪便量和臭味的作用。
动物:使用24只三元杂交的刚断奶猪。
分组:适应环境一周时间后,根据体重将动物分成测试组和对照组。
饲养条件:将各组进一步分为含有四只猪的3组(各含有两只雄性和两只雌性猪),各组圈养于独立的猪舍中并以可随意进食的方式饲养。
测试期:第一期的增肥期为四周
对照饮食:市售的刚断奶猪饲料(colomeal GS(不含抗生素)NipponFormula Feed Mfg.Co.,Ltd,Kanagawa,Japan)。
测试饮食:与对照饮食相同,再加入5wt%的β-羟基丁酸和β-羟基戊酸共聚物。
水:动物可自由地饮水。
进行如下测量:各动物体重(每周一次)、每组的食物摄取(一周的总量)、每组的水摄取(每天)和每组的粪便量(每天)。此外。视觉观察粪便的外观和各肛门。还测量粪便的臭味。
测量臭味时,每周一次测量粪便中铵、挥发性脂肪酸、硫化氢和总硫醇含量。如下进行该测量:收集各组一天的粪便,置于塑料桶中并不加盖放置一天。此后,将1kg粪便分散于盘上,将该盘置于含有无味空气的100L塑料袋中并静置1小时。然后,使用气体检测管测量袋上部空间内各元素的浓度。
在猪舍中的饲养测试结果
体重增加和饲料转化率(feed conversion ratio):
动物体重从开始的约10kg增加至约25kg。该测试使用了处于快速生长期的刚断奶猪且在测试组和对照组之间没有显著差异。但是,测试组的饲料转化率优于对照组几个百分点(表3)。如在实施例4中所观察到的,在测试组的猪体内,消化物在胃肠道中的保留也降低了。这表明测试组包括肌肉量等的基本体重可能增加了,并导致饲料转化率方面的实质差异。实施例6所得结果表明测试组的较高氮累积符合了上述提议。
表3
在猪舍中饲养刚断奶猪(1个月)
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
体重增加(kg) | 15.1(1.3) | 15.0(0.8) |
每组的食物摄取(kg) | 135.8(16.5) | 139.1(3.2) |
饲料转化率(kg) | 2.25(0.08) | 2.32(0.17) |
水摄取(kg) | 454(118) | 423(45) |
每组的粪便(kg) | 50.0(9.1) | 49.6(4.4) |
*:p<0.1 **:p<0.05
预防软粪便和腹泻的作用
在饲养期,对照组的12只动物中只有两只排泄正常粪便,而测试组的12只动物中有8只排泄正常粪便,即,证实了对于抑制软粪便和腹泻具有显著的效果。
排泄物的臭味:
对照组的臭味较测试组更加刺激。下表4中显示了各臭味组分。确证了排泄物散发臭味的下降趋势和显著的下降。即,在测试组,挥发性脂肪酸较对照组下降了约25%且硫化氢和总硫醇下降了超过40%(表4)。
表4
猪排泄物的挥发性臭味组分
物质(4周)
臭味组分(ppm) | 测试组(SD) | 对照组(SD) |
挥发性铵 | 0.8(0.8) | 0.6(0.3) |
挥发性脂肪酸:1-4周:3-4周 | 6.9(3.2)*4.8(0.9)** | 9.6(4.1)6.4(1.4) |
硫化氢 | 1.1(0.9)* | 1.9(1.2) |
总硫醇 | 0.9(0.6)* | 1.7(1.4) |
*:p<0.1 **:p<0.05
实施例6
在代谢笼中饲养猪
完成实施例5后,分别选择四只猪用于测试组和对照组以使得两组的猪具有大概相同的体重并在代谢笼中分别圈养。随意地进食相同的食物并适应环境3天后,考察对于粪便和尿液量以及氮代谢的作用。
食物:与实施例2中所用相同
测试期:5天
进行如下测量:各动物体重(测试前和测试后)、食物摄取、水摄取、粪便量(每小时收集各动物粪便。将所收集的粪便置于冰箱中然后称量一天的重量。此后,干燥一半的粪便并冷冻另一半)和尿量(每小时收集各动物尿液。将所收集的尿液置于冰箱中并称量每天的重量。经硫酸酸化后并置于冰箱中)。进行如下分析:测试样品量、粪便中的水含量和粪便的氮排泄(通过Kjeldahl法测定)以及尿液的氮排泄(通过Kjeldahl法测定)。
在代谢笼中饲养的结果
以与实施例1相同的方法测定所收集粪便的共聚物量。干粪便中聚合物的平均量为26.3wt%且聚合物在大肠内的计算降解率为52.2%(SD=3.4%)。
观察到的对于身体的作用:表5
在对照组中,食物摄取显著地降低。在本测试之前猪舍饲养的最后时期,每天的食物摄取约为1.4kg,然而在代谢笼饲养期的两天内(平均为1.75天)对照组的食物摄取降低了超过20%。在测试组中,没有观察到食物摄取的下降。在对照组中观察到食物摄取下降被认为是由于代谢笼的狭小空间引起的应激而导致的。相反,测试组的食物摄取没有下降并证实了本发明组合物作为应激缓解剂的作用。
在测试组中观察到的平均大便频率为32.5,显著高于(+30%)对照组的25。这支持了本发明激活肠运动并提供了较好排泄的作用。
两组中的小便频率均为40,组间没有显著差异。测试组的尿液平均量为3,946g,非显著低于(-11%)对照组的4,452g。此外,测试组粪便中的平均水含量为62.6%,显著低于(-10%)对照组的69.4%。
如上所述,得到了关于本发明效果的新发现,包括增加大便频率和降低尿液量。
表5
在代谢笼中饲养大鼠的结果(五天)
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
食物摄取(kg) | 7.14(0.44)** | 6.41(0.34) |
体重增加(kg) | 3.0(1.0) | 2.9(0.8) |
水摄取(kg) | 16.1(3.0) | 16.2(1.0) |
饲料转化率kg/kg | 2.51(0.60) | 2.24(0.65) |
大便次数 | 32.5(3.4)** | 25.0(4.0) |
粪便量g | 1,751(207) | 1,367(362) |
小便频率 | 40.3(5.1) | 41.5(9.4) |
尿液量 | 3,946(132)* | 4,452(499) |
粪便中的水含量(wt%) | 62.6(2.0)** | 69.4(1.1) |
*:p<0.1 **:p<0.05
对于氮平衡的作用
基于通过Kjeldahl法、食物干燥率(89.5%)、食物CP值(26.0%)和氮量转化因子(6.25)所测定的粪便和尿液中的氮量计算氮平衡。结果概述于表6中。
在粪便和尿液中的氮摄取和氮排泄没有显著的差异。但是,在测试组中,体内的氮累积量具有增加的趋势。对照组中为172.0g而测试组中为189.6。已提议了测试组的身体累积率大于对照组。为了证实该提议,表7中以百分比表示了结果。根据表7,在测试组中观察到一些趋势,即:体内的氮累积增加了且氮排泄降低了,尿液中与粪便中的氮排泄比率下降了(即,在粪便中排泄的比率增加了)。即,本发明的组合物有利于提高饲养转化率并增加肌肉量以及降低尿液处理成本。处理尿液中的氮成分较粪便中的更加困难。
表6
猪体内的氮平衡测试
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
氮摄取(g) | 252.7(15.6) | 238.5(12.4) |
总的氮排泄(g) | 63.1(4.2) | 66.5(4.7) |
氮累积(g) | 189.6(13.6)* | 172.0(7.1) |
粪便氮(g) | 19.5(0.8) | 19.4(1.1) |
尿液氮(g) | 43.7(4.0) | 47.1(3.5) |
*:p<0.1 **:p<0.05
表7
累积的氮平衡测试结果
测试组(SD) | 对照组(SD) | ||
氮累积率% | 75.0(1.4)* | 72.1(2.3) | |
总的氮排泄率(%) | 25.0(1.4)* | 27.9(2.3) | |
粪便氮排泄率(%) | 7.7(0.4) | 8.1(0.6) | |
尿液氮排泄率(%) | 17.3(1.4)* | 19.8(1.6) | |
粪便或尿液中的排泄率(%) | 粪便中 | 30.9(1.7)* | 29.1(0.3) |
尿液中 | 69.1(1.7)* | 70.9(0.3) |
*:p<0.1 **:p<0.05
实施例7
预防炎症作用
使用的大鼠:8-周龄雄性Wistar大鼠
食物:参见表1。动物可自由地进食。
水:动物可自由地饮水。
表8
食物配方(g/kg)
成分 | 对照组 | 测试组 |
酪蛋白α-玉米淀粉豆油矿物混合物维生素混合物DL-蛋氨酸纤维素聚(β-羟基丁酸) | 200647504010350- | 2006475040103-50 |
根据参考实施例1得到此处所用的聚(β-羟基丁酸)。
饲料:使用市售粒状饲料(Labo MR stock,Nosan Corporation Kanagawa,Japan)饲养动物三天以适应环境。然后,将动物分为两组并使用各自的食物饲养。此后,各自的食物被替换为根据Gastroenterology,98,694-702(1990)(所引用的文献在此引入作为参考)的结肠炎-诱发食物;即,各饮食中玉米淀粉的量降至617g/kg并加入3wt%的葡聚糖硫酸钠(DSS)。继续饲养动物。
记录首次观察到血便的日期,并在第二天处死动物进行尸体剖检。
未出现血便的个体继续使用包含DSS的食物饲养14天,并在第15天进行尸体剖检。进行尸体剖检时,称重各器官并通过视觉进行观察。此外,制备大肠的组织切片并使用光学显微镜观察。根据4-级别评价标准进行组织病理学评价:
0:正常,1:点状炎症,2:弥漫性炎症,3:所有组织均有炎症。
根据3-级别评价标准评价出血程度:
0:正常,1:局部,以及,2:所有组织出血。
关于食物摄取和体重增加,测试组和对照组之间没有显著差别。在给予DDS且对照组存活期间,两组之间关于食物摄取和体重增加没有显著差别。交换了包含DSS食物5-7天后,在对照组所有8只动物中观察到血便。在测试组中,在第7天观察到一只动物便血,即使在第14天,测试组的7只动物中仍有4只未观察到血便。即,对于血便的出现,从第7天观察到显著差别。对于炎症,在较低的大肠(直肠)中观察到显著的糜烂和出血抑制,在该区域测试组发生DSS-诱发的炎症最为强烈,并且证实了本发明的炎症保护作用。
表9
炎症保护测验结果
测试组(SD)n=7 | 对照组(SD)n=8 | |
结肠重(g) | 1.90(0.21)** | 2.25(0.23) |
从给予DSS开始,首次便血日(天) | 11.3(2.6)** | 6.3(0.7) |
直肠糜烂分值直肠出血分值 | 1.0(0.0)**0.1(0.4)** | 2.6(0.7)0.9(0.4) |
*:p<0.1 **:p<0.05
实施例9
炎症治疗测试
使用的大鼠:8周龄雄性Wistar大鼠(共16只动物,各组中n=8)
食物:动物可自由进食。
水:动物可自由饮水。
饲养:使用市售粒状饲料(MF,Oriental East Co.,Ltd.Tokyo,Japan)饲养动物三天以适应环境。然后,使用表8中所示的对照食物饲养动物4天以使它们适应粉末状食物。然后,将食物替换为诱发结肠炎的食物,其中玉米淀粉的量降至617g/kg且加入3wt%的葡聚糖硫酸钠(DSS),并继续饲养动物。
在连续两天观察到便血的那天,将动物分为对照组和测试组并使用表8中所示的各自食物饲养7天。此后,处死所有动物并进行尸体剖检。称重各器官并通过视觉进行观察。此外,制备大肠的组织切片并使用光学显微镜观察。如实施例7中相同的方法进行炎症的组织病理学评价。
关于盲肠以外部分的糜烂,在测试组和对照组中没有显著差别。在盲肠内,8只对照动物中有5只观察到了糜烂而8只测试动物中只有一只。结果表明本发明的组合物对于治疗炎症有效(p<0.1)。
实施例9
高胆固醇食物
所用大鼠:6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(各组的n=8)
食物:动物可自由地进食。使用基本食物(表10)饲养对照组,使用加入了5wt%聚(β-羟基丁酸)的基本食物饲养测试组。
水:动物可自由地饮水。
表10
基本食物配制(g/kg)
成分 | 含量 |
酪蛋白α-玉米淀粉豆油猪油矿物混合物维生素混合物DL-蛋氨酸 | 200543.54010040103 |
氯化胆碱胆固醇胆酸钠 | 1102.5 |
饲养:使用市售粒状饲料(Labo MR stock,Nosan Corporation Kanagawa,Japan)饲养动物3天以适应环境。此后,使用表10中所示基本食物饲养动物4天以适应环境,一天两次,分别在9-10点钟和21-22点钟。适应期结束后,将动物分为测试组和对照组两组并使用各自的食物饲养2周。使用测试组平均摄取量95wt%的基本食物饲养对照组以便对照组和测试组之间对于基本食物成分的摄取没有差别(成对饲养设计)。最后一次喂料(最后一天的21-22点钟)后,使动物禁食并从第二天的13点半从腹动脉收集血液,并检测血液中的总胆固醇、中性脂肪和游离脂肪酸。在测试期间,两组之间对于食物摄取和体重增加没有显著差别。结果示于表11中。
表11
高脂肪食物饲养的结果(1)
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
中性脂肪(mg/dL) | 48(20)* | 79(37) |
游离脂肪酸(mg/dL) | 1057(186)** | 881(148) |
总胆固醇(mg/dL) | 283(89) | 266(114) |
*:p<0.1 **:p<0.05
在测试组中,观察到血浆中性脂肪的降低(约39%)和游离脂肪酸的增加(约20%)。禁食状态下促进了脂肪动员(mobilization)、体脂肪降解。两组之间对于食物摄取和体重增加没有显著差别。
此外,以如上的相同方式饲养动物(n=15),但在第14天上午(9-10)饲养并在同一天13点半从腹动脉收集血液。检测血液中的总胆固醇、中性脂肪和游离脂肪酸。两组之间对于食物摄取和体重增加没有显著差别。结果示于表12中。两组之间对于中性脂肪和游离脂肪酸量没有显著差别。
表12
高脂肪食物饲养的结果(2)
测试组(SD) | 对照组(SD) | |
中性脂肪(mg/dL) | 156(39) | 207(57) |
游离脂肪酸(mg/dL) | 948(244) | 982(197) |
实施例10
β-羟基丁酸对于大肠癌的作用
将来源于结肠瘤的HT-29细胞系接种于96孔细胞培养板上的McCoy’s5A培养基上(7,500个细胞/孔),该培养基补充有10%胎牛血清并含有青霉素50U/ml、链霉素50μg/ml和HEPES10mM。于37℃在95%空气和5%二氧化碳中预培养细胞24小时。然后,加入多种量的丁酸作为阳性对照,已知丁酸具有分化和诱导凋亡作用。作为本发明的分解成分,加入各种量的R(-)-β-羟基丁酸、S(+)-β-羟基丁酸和R(-)-β-羟基丁酸二聚物(全部为钠盐形式)。通过纯化R(-)-β-羟基丁酸低聚物制备R(-)-β-羟基丁酸二聚物,其根据Eur.J.Biochem.,118,177-182(1981)(所引用的参考文献在此引入作为参考)通过柱色谱法制备。进一步培养该板72小时。通过MTT法基于光密度差别确定各孔的细胞数目。所得结果示于表13中。
表13
对于结肠癌细胞系的生长抑制
0.1mM | 0.5mM | 1mM | 2mM | |
丁酸 | 0.234±0.012** | 0.243±0.009** | 0.250±0.010* * | 0.200±0.009* * |
R-β-羟基丁酸 | 0.271±0.028** | 0.264±0.019** | 0.272±0.015* * | 0.284±0.023* * |
S-β-羟基丁酸 | 0.257±0.035** | 0.255±0.013** | 0.281±0.017* * | 0.293±0.022* * |
R-二聚物 | 0.288±0.019** | 0.251±0.029** | 0.248±0.029* * | 0.237±0.019* * |
无(对照) | 0.337±0.055 |
*:p<0.1 **:p<0.05
根据表13所示结果,类似于加入丁酸的组,加入β-羟基丁酸或其低聚物的组中细胞数目显著低于对照组中。结果表明了β-羟基丁酸及其低聚物抑制细胞生长的作用。
实施例11
包衣组合物
使用流化床包衣机(Freund Corporation,Tokyo,Japan)。使用2w/v%参考实施例2中获得的共聚物的二氯甲烷溶液,通过将该溶液喷雾至直径大约0.5mm的粒状食物染料Red No.102颗粒1小时而包衣。所得包衣食物染料具有40wt%的包衣率和约30μm的计算包衣厚度。包衣率代表包衣组合物与食物染料的重量比。
于37℃,将包衣食物染料置于实施例3中的模拟胃液和模拟小肠液中并温和搅拌。随时间推移视觉观察从包衣的食物染料中染料泄漏。
此外,使用猪盲肠液,其使用实施例2中所用的Pipes缓冲液pH6.5稀释了5倍。于37℃,向盲肠液中加入包衣的食物染料并在厌氧条件下温和搅拌。随时间推移视觉观察从包衣的食物染料中染料泄漏。
测试期间,在模拟胃液(6小时)和模拟小肠液(10小时)中没有观察到染料泄漏。然而,在盲肠液中,于4个半小时观察到染料泄漏。这些结果表明本发明的包衣膜将不在胃或小肠条件下降解并将被大肠菌丛降解。
Claims (37)
1.用于将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至大肠的组合物,其含有β-羟基短中链脂肪酸聚合物。
2.根据权利要求1的组合物,其中β-羟基短中链脂肪酸选自:β-羟基丁酸、β-羟基丙酸、β-羟基戊酸、β-羟基己酸、β-羟基辛酸、β-羟基癸酸或其混合物。
3.根据权利要求1或2的组合物,其中聚合物是β-羟基短中链脂肪酸单聚物。
4.根据权利要求1或2的组合物,其中聚合物是β-羟基短中链脂肪酸共聚物。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物,其中聚合物是含有β-羟基丁酸残基的单聚物或共聚物。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物,其中聚(β-羟基短中链脂肪酸)是水不溶性的。
7.根据权利要求1-6任一项的组合物,其中聚(β-羟基短中链脂肪酸)的重均分子量在1,000-20,000,000范围内。
8.根据权利要求1-7任一项的组合物,其中聚(β-羟基短中链脂肪酸)是通过微生物制备的。
9.根据权利要求8的组合物,其包括含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)的微生物。
10.根据权利要求9的组合物,其中微生物含有至少一种选自硒、钴、锰、锌和铜的元素。
11.根据权利要求1-7任一项的组合物,其中聚(β-羟基短中链脂肪酸)是通过植物制备的。
12.根据权利要求11的组合物,其包括含有聚(β-羟基短中链脂肪酸)的植物。
13.根据权利要求1-12任一项的组合物,其是动物饲料或用于动物饲料的添加剂。
14.根据权利要求1-12任一项的组合物,其是功能食品。
15.根据权利要求1-12任一项的组合物,其是用于包括人的动物的药物组合物。
16.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于预防或治疗炎性肠病。
17.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于预防或治疗过敏性肠综合症。
18.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于缓解应激。
19.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于促进脂肪动员。
20.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于预防或治疗大肠癌。
21.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于维持正常的肠运动。
22.根据权利要求21的组合物,其用于预防或治疗腹泻。
23.根据权利要求21的组合物,其用于预防或治疗便秘。
24.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于预防或治疗高脂血症。
25.根据权利要求13-15任一项的组合物,其用于降低尿氮排泄。
26.将β-羟基短中链脂肪酸或其低聚物递送至包括人的动物的大肠的方法,其包括向动物口服给予β-羟基短中链脂肪酸聚合物。
27.可在大肠中降解的包衣组合物,其含有β-羟基短中链脂肪酸聚合物。
28.根据权利要求27的包衣组合物,其中β-羟基短中链脂肪酸选自:β-羟基丁酸、β-羟基丙酸、β-羟基戊酸、β-羟基己酸、β-羟基辛酸、β-羟基癸酸或其混合物。
29.根据权利要求27或28的包衣组合物,其中聚合物是β-羟基短中链脂肪酸单聚物。
30.根据权利要求27或28的包衣组合物,其中聚合物是β-羟基短中链脂肪酸共聚物。
31.可在大肠中降解的组合物,其可通过用根据权利要求27-30任一项的组合物包衣活性成分而获得。
32.组合物,其以可将β-羟基短中链脂肪酸、其低聚物或其生理学上可接受的衍生物递送至大肠的方式含有β-羟基短中链脂肪酸、其低聚物或其生理学上可接受的衍生物。
33.根据权利要求32的组合物,其是用于包括人的动物的药物组合物。
34.根据权利要求32的组合物,其是动物饲料或用于动物饲料的添加剂。
35.根据权利要求32的组合物,其是功能食品。
36.根据权利要求32-35任一项的组合物,其用于预防或治疗炎性肠病、过敏性肠综合症、大肠癌、高脂血症、腹泻和便秘,以及缓解应激,促进脂肪动员和降低尿氮排泄。
37.根据权利要求36的组合物,其用于治疗或预防大肠癌。
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