CN1961956A - 治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗奶牛乳房炎的药物，尤其是一种治疗奶牛乳房炎的无菌粉针制剂，以及该种制剂的制备方法。该制剂是含有乳酸链球菌素的无菌粉针制剂。本发明的无菌粉针制剂的优点和积极效果在于：本发明的制剂是含乳酸链球菌素的无菌粉针制剂，用于取代抗生素治疗奶牛乳房炎，不会在牛奶中形成对人体有害的残留，用药期间无停药期，无需弃奶；该制剂质量可控制、热稳定性好，适合乳房用药；而且具有运输方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及治疗奶牛乳房炎的药物，尤其是一种治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂，以及该种无菌粉针制剂的制备方法。
背景技术
奶牛乳腺炎是危害奶牛养殖业最常见的疾病之一。全世界约有50％的奶牛患各种类型的乳腺炎。患病奶牛的奶产量和质量下降。美国每年因奶牛乳腺炎造成的直接经济损失达20亿美元。奶牛乳腺炎造成的损失约70％是由隐性乳腺炎引起的产奶量下降，中国每年仅隐性乳腺炎造成的损失至少是1.35亿元人民币。引起奶牛乳房炎的主要原因是乳腺感染了病原微生物。因此，目前对该病的治疗是以抗生素为主。抗生素长期、广泛、大剂量用于治疗奶牛乳房炎已经导致一系列不良后果。首先是食品公共卫生问题：用抗生素治疗之后，潜在着牛奶中药物残留的危险，对人的健康产生不利影响；其次是耐药菌株增加：致病菌产生耐药性，使乳房炎变得越来越难治愈，牛场兽医不得不加大抗生素的使用剂量，这又加重药物残留的危险；药残的其他危害还包括乳制品生产中的发酵过程受到抑制，导致产品的产量和质量降低。因此，长期以来人们一直在寻找比抗生素更加安全有效的奶牛乳腺炎治疗药物。
有关这方面的研究，目前以中草药和溶菌酶等制剂较多。
在长期的实践中，中兽医学对防治奶牛乳腺炎积累了丰富的临床经验及大量的中草药方剂，但这些方剂的有效成分及其含量不确定，质量难以得到有效控制；传统中草药直接采用原药材，用药量大，药效不显著；而且草药成分复杂，应用于乳房内灌注，具有刺激性。目前中草药主要用于防治隐性乳腺炎，对急性乳腺炎的治疗效果不如抗生素。
溶菌酶能通过裂解细胞壁，溶解及杀灭多种致病菌，以达到防治疾病的目的。但酶的渗透作用不强，当细菌在乳腺组织深部或寄生在细胞内时，溶菌酶是没有作用的。另外酶制剂的稳定性较差，质量不易控制。
根据报道，1970年Gross和Morell阐明了乳酸链球菌素(Nisin)分子的结构。Nisin是一种新型低聚肽，存在6种类型，分别为A、B、C、D、E和Z。其中对Nisin A和Nisin Z两种类型的研究最活跃，两者仅在27位氨基酸残基有差别，其抗菌特性几乎无差别。Nisin一级结构由34个氨基酸组成，分子末端有氨基和羧基，还有5个硫桥构成内环，其分子式是C143H228N42O37S7，平均分子量为3510。Nisin活性分子常为二聚体和四聚体，分子量分别为7000和14000。
Nisin对微生物的作用机理有大量研究，Nisin能吸附G+菌的细胞膜，然后在细胞膜上形成空洞，使胞内物质排出，导致细胞解体死亡。Nisin主要抑制大部分G+菌的生长。常见的奶牛乳房炎致病菌主要是G+菌，如金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、停乳链球菌和乳房链球菌等，研究表明，Nisin对这些致病菌的活性很高，而且对耐青霉素的致病菌也有较强的杀灭作用。
Nisin是乳制品中所含的天然产物，若干年来，它随着食品被人们摄入，并没发现毒性问题。现在已对Nisin的安全性问题进行了系统的研究，大鼠经口服LD50约为7000mg/kg体重。研究表明，Nisin对蛋白水解酶(如胰蛋白酶等)特别敏感，因此食用后在消化道中即可很快被蛋白水解酶水解成氨基酸。人在摄入10min后，在唾液中就检测不到Nisin的活性，故不会在体内残留，也不会改变肠道正常菌群，是一种安全的防腐剂。1969年FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会批准Nisin作为食品添加剂使用；1990年3月29日我国卫生部将其列入GB2760-86的1990年增补品种中，可用于罐藏食品、植物蛋白食品、乳制品和肉制品。目前已有50多个国家和地区批准Nisin可以作为一种纯天然食品防腐剂使用。
美国专利US5762948和中国专利CN1186413公开了一种预防和治疗奶牛乳腺炎的湿巾，其成分为乳酸链球菌素。但该制剂仅能用于奶牛乳区外部的消毒，并不能用于乳房内注射，中国专利CN03115388公开了一种用于预防奶牛乳腺炎的杀菌制剂，其主要成分为一种合成的抗菌肽和溶葡萄球菌酶，但目前尚未有任何国家批准将该抗菌肽用于奶牛乳房炎治疗，而且溶葡萄球菌酶通常在干燥条件下可在室温下长期保存，在水溶液中稳定性较差，而且不耐高温，在生产注射液的过程中，不能通过最终高温灭菌的方式生产。
中国专利申请号为200510011522.2描述了以Nisin为主要成分治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌溶液制剂。但溶液剂存在运输不便，重量加大，运输费用增加的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合乳房内使用的以Nisin为主要成分治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂，具有运输方便，成本降低的特点。
本发明的另一个目的是提供上述乳房用无菌粉针制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂，其中该无菌粉针制剂是含有乳酸链球菌素的无菌粉末。
尤其是，乳酸链球菌素的效价为100000-5000000单位/克。
该无菌粉针制剂的水溶液pH值为1-5，优选pH值为2-3。
本发明的治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)用蒸馏水加入适当酸性物质，配制pH值为2-3的溶液；
(2)向步骤(1)制备的溶液中加入乳酸链球菌素，使乳酸链球菌素的效价为10000-500000单位/毫升，过滤，灭菌，干燥，除去90％的水分，即得100000-5000000单位/克的无菌粉针。
本发明的无菌粉针制剂的优点和积极效果在于：本发明的无菌粉针制剂是含乳酸链球菌素的冻干粉，用于治疗奶牛乳房炎，不会在牛奶中形成对人体有害的残留，治疗之后无停药期，无需弃奶；该制剂质量可控制、热稳定性好，适合乳房用药；而且具有运输方便的特点。
具体实施方式
关于“乳酸链球菌素的效价”的说明：乳酸链球菌素的效价用于衡量Nisin抗菌活性的大小，用国际单位表示。WHO的生物标准化专家委员会(The WorldHealth Organization Expert Committee in Biological Standardization)规定了一种标准物质，每克该物质含纯品Nisin 25毫克，相当于100万国际单位。在检测Nisin活性时，用该标准物质作为对照品。
实施例1 制备效价为1500000单位/克、水溶液pH值为3的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将5克维生素C溶解于1000毫升蒸馏水中，配制成维生素C含量为0.5％，pH值为3的水溶液；
(2)将10克乳酸链球菌素，效价为15000单位/毫克，溶解在步骤(1)的溶液中；
(3)过滤除菌，干燥，除去90％的水分。
实施例2 制备效价为3000000单位/克、水溶液pH值为2的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将50克维生素C溶解于1000毫升蒸馏水中，配制成维生素C含量为5％，pH值为2的水溶液；
(2)将20克效价为15000单位/毫克的乳酸链球菌素，溶解在步骤(1)的溶液中；
(3)过滤除菌，干燥，除去90％的水分。
实施例3 制备效价为500000单位/克、水溶液pH值为3的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将25克维生素C溶解5000毫升蒸馏水中，配制成pH值为3的水溶液；
(2)将2.5克效价为20000单位/毫克的乳酸链球菌素溶解在步骤(1)的溶液中；
(3)过滤除菌，干燥，除去90％的水分。
实施例4 制备效价为3000000单位/克、水溶液pH值为2.5的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将21克柠檬酸和16毫升浓盐酸加入1000毫升蒸馏水中，再加入8.4克氢氧化钠，调节pH值至2.5；
(2)将16.7克效价为18000单位/毫克的乳酸链球菌素溶解在步骤(1)制得的水溶液中；
(3)将步骤(2)制得的溶液在121℃、20分钟条件下高压灭菌，干燥，除去90％的水分。
实施例5 制备效价为4000000单位/克、水溶液pH值为2的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将浓盐酸数滴加入1000毫升蒸馏水中，调节pH值至2；
(2)将20克效价为20000单位/毫克的乳酸链球菌素，溶解在步骤(1)制得的水溶液中；
(3)将步骤(2)制得的溶液在121℃、20分钟条件下高压灭菌，干燥，除去90％的水分。
实施例6 制备效价为5000000单位/克、水溶液pH值为1的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将浓盐酸数滴加入1000毫升蒸馏水中，调节pH值至1；
(2)将25克效价为20000单位/毫克的乳酸链球菌素，溶解在步骤(1)制得的水溶液中；
(3)将步骤(2)制得的溶液在121℃、20分钟条件下高压灭菌，干燥，除去90％的水分。
实施例7 制备效价为1000000单位/克、水溶液pH值为4的乳酸链球菌素奶牛乳房用无菌粉针制剂的方法包括如下步骤：
(1)将4克维生素C溶解于1000毫升蒸馏水中，配制成维生素C含量为0.4％，pH值为5的水溶液；
(2)将10克乳酸链球菌素，效价为10000单位/毫克，溶解在步骤(1)的溶液中；
(3)过滤除菌，以无菌操作分装于20毫升的灭菌玻璃安瓿中，干燥，除去90％的水分即得。
观察例1
采用乳酸链球菌素无菌粉针制剂，加无菌水稀释后，乳房内灌注治疗20例自然发病的奶牛乳房炎病例，每天治疗2次，每次280万单位/瓶×2，治疗次数最多为7次，最少2次，平均4.3次，20个病例全部临床治愈。
观察例2
采用乳酸链球菌素无菌粉针制剂，无菌粉针制剂，加无菌水稀释后，乳房内灌注治疗10例自然发病的奶牛乳房炎病例，每天治疗2次，每次280万单位/瓶×2，治疗次数最多为3次，最少2次，平均2.3次，10个病例临床治愈。
观察例3
采用乳酸链球菌素无菌粉针制剂乳房内灌注治疗15例自然发病的奶牛乳房炎病例，每天治疗2次，每次280万单位/瓶×2，治疗次数最多为10次，最少3次，平均6.8次，15个病例全部临床治愈。
Claims (5)
1.治疗奶牛乳房炎的乳房用无菌粉针制剂，其特征在于该制剂是含有乳酸链球菌素的无菌粉末。
2.根据权利要求1所述的无菌粉针制剂，其特征在于乳酸链球菌素的效价为100000-5000000单位/克。
3.根据权利要求1或2所述的无菌粉针制剂，其特征在于该无菌粉针制剂水溶液的pH值为1-5。
4.根据权利要求3所述的无菌粉针制剂，其特征在于该无菌粉针制剂水溶液的pH值为2-3。
5.一种如权利要求1所述的治疗奶牛乳房炎的无菌粉针制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)用蒸馏水加入一些酸性物质，配制pH值为1-5的溶液；
(2)向步骤(1)制备的溶液中加入乳酸链球菌素，使乳酸链球菌素的效价为10000-500000单位/毫升，过滤，灭菌，干燥，除去90％的水分，即得乳酸链球菌素的效价为100000-5000000单位/克的无菌粉针。
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