CN1954818A - 连翘苷在制备治疗内毒素血症制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种连翘苷在制备治疗内毒素血症制剂中的应用,属于全身保护性药物或抗毒剂。本发明通过连翘苷体外拮抗内毒素及其量效关系的研究;对腹膜炎小鼠死亡率的影响;抑制腹膜炎大鼠IL-1和TNF-α的表达;对内毒素刺激巨噬细胞分泌炎性细胞因子的作用;对巨噬细胞分泌NO的调节的研究,证实连翘苷治疗内毒素血症的积极效果。
Description
技术领域
本发明涉及全身保护性药物或抗毒剂,具体是一种连翘苷在制备治疗内毒素血症制剂中的应用。
背景技术
内毒素和内毒素血症是脓毒症(sepsis)的主要发病原因,脓毒症是临床各学科常见的危重病,尤其在重症监护病房中经常面临的棘手问题。随世界性的人口老化、癌症、多发性创伤、糖尿病、脑血管意外及器官移植等患者的日益增多,以及介入治疗、化疗、放疗、免疫抑制剂等的应用增加,脓毒症有逐年增多的趋势。众所周知,脓毒症与机体严重革兰氏阴性杆菌感染及内毒素有关(包括肠道细菌-毒素易位),且是感染性多脏器功能障碍综合征(MODS)的主要发病原因。此外,近年又证实活动性肝炎、肝硬化性肝昏迷等的发病均与内毒素有关,尤以内源性内毒素易位为最。因此,寻找有效拮抗、破坏内毒素的药物,一直是中外学者的共同愿望,但迄今为止尚未见临床有效的药物,中医药虽然有些报道,但亦无中药单体抗内毒素的研究。
在治疗药物中,多粘菌素B及其吸附物、J5抗血清、E5和HA-LA等,其中多粘菌素B是目前唯一被证实能结合内毒素的抗菌素,其作用机制为与内毒素的脂质A部分结合导致内毒素活性降低,但是由于它可导致神经和肾毒性而限制了临床应用。有些制剂毒副作用过大,有些效果不明显,均未能实际用于临床。
血液净化技术虽可暂时去除一定量的循环中的内毒素,但对已结合于器官组织中的内毒素无效,临床尚需进一步观察。
到目前为止,尚未研制成在临床可广泛使用且有效的治疗手段。
连翘(Forsythia suspensa,(Thunb.)Vahl)是中药中最常用的一味清热解毒中药。连翘苷是中药连翘果实或连翘叶中分离出的一种化合物,其分子式是C27H34O11,分子量为544.56,分子结构式见下图:
连翘苷的制备方法已在《中药化学》第188页;上海科学技术出版社,1987年出版。
中国专利1452973公开了“一种抗氧化降血脂的口服药物”,将连翘苷与常规药物赋形剂按1∶0.25-100重量比混合,按常规制剂工艺制成固体口服药剂;连翘苷与常规药物液体赋形剂按1∶100-350重量比混合,按常规制剂工艺制成液体口服药剂。本发明的活性成分连翘苷经药效试验表明,它具有良好的清除羟自由基的作用,可以有效抑制组织、细胞其水平的氧化损伤作用。不同计量组织中的超氧化物岐化酶活性、过氧化酶活性合和丙二醛含量均低于模型对照组与正常对照组接近。有延缓衰老的作用,可以有效的提高衰老小鼠抗氧化酶系的活力,减少衰老产物过氧化脂质在组织中的积累。有良好的降低营养性高血脂症小鼠血脂的作用。可进入初期临床观察试验。
中国专利1602855公开的“连翘苷在制备治疗肥胖病口服药物和保健食品中的应用”,有效成分连翘苷与有机或无机的固体或液体赋形剂混合。制备成固体口服制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂,也可以制备成液体口服制剂如乳剂、糖浆剂,有效成分连翘苷还可以加入到食品中制成保健食品。连翘苷毒副作用小,使用比较安全,连翘苷对营养性肥胖小鼠具有较好的减肥作用。
发明内容
本发明就是为了解决内毒素血症治理药物贫乏和疗效部显著的问题,而提供一种连翘苷在制备治疗内毒素血症制剂中的应用,
现代医学研究证明,连翘及其复方制剂对内毒素性休克具有一定的升高和稳定血压的作用。琼脂扩散法证实连翘具有显著的抑制弹力蛋白酶活力的作用,此外,实验证明连翘可对抗注射内毒素引起来的发热反应,提示连翘是一个具有抗菌、杀菌、抗炎、灭毒等多方面作用的药物,
本发明是按以下技术方案实现的。
有效成分连翘苷在制备治疗内毒素血症制剂中的应用。
下面从体外试管法、整体动物实验及细胞培养法等不同方面证实连翘苷具有拮抗、破坏内毒素的作用。
实验一:连翘苷体外拮抗内毒素及其量效关系的研究
一.材料与方法:
标准品连翘苷由天津市药品检验所提供。
实验连翘苷由本研究组提取(提取工艺及指纹图见附件1、2)。
内毒素测定:利用内毒素测定仪(微生物快速动态监测系统)采用产色基质偶氮法按仪器规定操作。
二.结果:从以下两表可以看出标准品连翘苷空白管和实验连翘苷空白管均可测出48.3pg/ml的内毒素。
两组药物浓度低至6.5pg/ml时,均仍可将内毒素(1EU/ml)基本灭活,表明连翘苷具有较强大的拮抗内毒素作用。
表1 不同浓度标准品连翘苷对内毒素的拮抗作用
试验编号 | 内毒素(EU/ml) | 标准品连翘苷(pg/ml) | 内毒素测定值(pg/ml) |
12345678910 | 1111111110 | 0833.4416.6208.3104.252.126.013.06.5833.4 | 513048.348.348.348.348.348.348.348.348.3 |
表 2不同浓度实验连翘苷对内毒素的拮抗作用
试验编号 | 内毒素(EU/ml) | 实验连翘苷(pg/ml) | 内毒素测定值(pg/ml) |
11121314151617181920 | 1111111110 | 0833.4416.6208.3104.252.126.013.06.5833.4 | 513048.348.348.348.348.348.348.348.348.3 |
实验二:连翘苷对腹膜炎小鼠死亡率的影响
本实验在证实连翘苷具有拮抗内毒素的基础上,通过小鼠腹膜炎模型,进一步观察连翘苷对感染动物整体死亡率的影响。
一.材料与方法:
(一)试剂
大肠杆菌(E.Coli.O111B4)由中国药品生物制品检定所提供菌株。
连翘苷由本研究组提取(见附件1)。
(二)实验动物及分组:Balb/c小鼠,8-10周龄,雌雄不限,共75只,随机分为5组,各15只。
A组:正常对照组
B组:模型组
C组:庆大霉素治疗组
D组:连翘苷治疗组
E组:连翘苷+庆大霉素治疗组
(三)处理方法:
1.腹膜炎模型形成液的制备:用2.5%琼脂肉汤和1%硫酸钡溶液经高压灭菌作为佐剂备用,取致病大肠杆菌(E.Coli O111B4)培养18小时,以NS调细菌数为1×109cFu/ml,加入等量佐剂,即为腹膜炎形成液(E液)。
2.各组处理方法:
A组:NS 0.5ml灌胃,每日2次。
B组:腹腔注射腹膜炎形成液2.0ml/100g,NS 0.5ml灌胃,每日2次。
C组:腹腔注射腹膜炎形成液后,给庆大霉素1.5mg/100g皮下注射,每目2次。
D组:给予1%连翘苷自由饮两天,将上述E液注入小鼠腹腔2.0ml/100g,随即以200mg/ml连翘苷灌胃,每日2次,每次0.5ml。
E组:给予1%连翘苷自由饮两天,将上述E液注入小鼠腹腔2.0ml/100g,随即以2.0mg/ml连翘苷灌胃,每日2次,每次0.5ml,同时给予庆大霉素1.5mg/100g皮下注射,每日2次。
(四)观察结果及数据统计
观察48小时,观察小鼠的一般情况和死亡率,数据以2检验处理,SPSS-10软件分析,Excel绘图。
二.结果:
观察12小时发现庆大霉素组和模型组均出现反应差、懒动、竖毛、呼吸急促等现象,而连翘苷组和连翘苷+庆大霉素组无上述表现。连翘苷、连翘苷+庆大霉素和庆大霉素组的48小时死亡率均低于模型组,连翘苷组和连翘苷+庆大霉素组的死亡率无差异,且均低于庆大霉素组,如表3、图1。
表3 药物对腹膜炎小鼠死亡率的影响
A组 | B组 | C组 | D组 | E组 | |
死亡数死亡率% | 0/150 | 13/1586.67 | 7/1546.67* | 3/1520.00*☆ | 2/1513.33*☆ |
*与B组(模型组)比较p<0.01,☆与C组(庆大霉素组)比较p<0.05
实验三:连翘苷抑制腹膜炎大鼠IL-1和TNF-α的表达
已明确TNF-α和IL-1是两种重要的炎症细胞因子,它们的出现意味着机体炎症细胞网络启动和激活。并且是全身炎症反应综合征(SIRS)的实验室标志物。为此我们观察了连翘苷对腹膜炎大鼠模型血中的TNF-α和IL-1的浓度及其在肝组织内原位杂交染色的影响。
一.材料与方法
(一)试剂
大肠杆菌(E.Coli.O111:B4)由中国药品生物制品检定所提供菌株,连翘苷制备见附件一,地高辛RNA标记及检测药盒购自德国BoehringerMannheim公司。
(二)实验动物及分组:Wistar大鼠,220-260g,雌雄不限,共75只,随机分为5组,各15只。
A组:正常对照组
B组:模型组
C组:庆大霉素治疗组
D组:连翘苷治疗组
E组:连翘苷+庆大霉素治疗组
(三)腹膜炎模型形成液的制备及各组动物处理:用2.5%琼脂肉汤和1%硫酸钡溶液经高压灭菌作为佐剂备用,取致病大肠杆菌(E.ColiO111B4)培养18小时,以NS调细菌数为1×109cFu/ml,加入等量佐剂,即为腹膜炎形成液(E液)。
A组:NS 0.5ml灌胃,每日2次。
B组:腹腔注射腹膜炎形成液2.0ml/100g,NS 0.5ml灌胃,每日2次。
C组:腹腔注射腹膜炎形成液后,给庆大霉素1.5mg/100g皮下注射,每日2次。
D组:给予1%连翘苷自由饮两天,将上述E液注入小鼠腹腔2.0ml/100g,随即以2.0mg/ml连翘苷灌胃,每日2次,每次0.5ml。
E组:给予1%连翘苷自由饮两天,将上述E液注入小鼠腹腔2.0ml/100g,随即以2.0mg/ml连翘苷灌胃,每日2次,每次0.5ml,同时给予庆大霉素1.5mg/100g皮下注射,每日2次。
(四)血浆中IL-1、TNF-α活性测定
各组动物造模24小时后处死,取抗凝血,分离血浆后除菌,TNFα的测定采用TNF的敏感细胞株WeHi164.13细胞(由天津医科大学检验系免疫教研室提供)MTT显色法,IL-1的测定采用大鼠胸腺细胞MTT显色法。
(五)地高辛标记寡核酸探针组织TNF-α、IL-1 mRNA原位杂交
1.寡核苷酸探针:(由天津医科大学检验系免疫教研室提供)
IL-1 5′-CGCGGCCTGCCTGAAGCCCTTGCTGTAGTG-3′(30mer)
TNFα 5′-GTCCCCCTTCTCCAGCTGGAAGACTCCTCC-3′(30mer)
2.标本预处理:取各组动物新鲜肝组织决,OCT包埋,液氮速冻,制作5μm厚冰冻切片,帖复于硅化的载玻片上,空气干燥。PBS漂洗5min,多聚甲醛固定10min,2×SSC漂洗5min×3次,系列乙醇脱水干燥,-70℃保存。
3.按照试剂盒说明书标记探针。
4.按照试剂盒说明书进行预杂交、杂交和杂交后处理(免疫组化检测)。
5.结果判定:胞浆内出现紫蓝色颗粒状物质为阳性。
(六)统计学分析:采用SPSS-10软件进行t检验处理。
二.结果:
(一)腹膜炎大鼠的血浆内细胞因子水平检测
连翘苷及连翘苷+庆大霉素两组的血TNF-α及IL-1均低于庆大霉素和模型两组,且两组间无差异,但上述四组均高于正常对照组,如表4、图2-3。
表4 腹膜炎大鼠的血浆内细胞因子(X±S)
分组 | IL-1(u/ml) | TNF-α(Cytotoxic effect%) |
ABCDE | 24.375±4.70279.125±5.48058.876±8.218**31.144±4.142*☆35.628±6.810*☆ | 22.12±4.3168.69±8.7250.2±9.97**36.47±8.34*☆34.5±6.669*☆ |
与B组(模型组)比较*p<0.01,**p<0.05
与C组(庆大霉素组)比较☆p<0.05
内TNF-α(Cytotoxic effect%)
(二)肝组织内TNF-α、IL-1 mRNA原位杂交结果
肝组织内I L-1、TNF-α的mRNA杂交信号主要位于肝的巨噬细胞内。治疗组的阳性细胞数和表达量明显低于模型组。见图4-7。
三.小结:
本实验在实验性腹膜炎动物整体实验中证实连翘苷可明显抑制炎症诱发的炎性因子的过度表达,从而减轻了SIRS的程度。
实验四:连翘苷对内毒素刺激巨噬细胞分泌炎性细胞因子的作用
已明确内毒素主要通过诱导机体炎性细胞因子起作用,实验一已证实连翘苷能有效灭活内毒素,为此我们观察了连翘苷对内毒素诱导炎性细胞因子的影响。
一.材料与方法:
(一)试剂
LPS(E.CoLi.O111B4)购自SIGMA公司,连翘苷制备见附件一,人重组白细胞介素-1(hrIL-1,1×105u/ml),人重组肿瘤坏死因子-α,(1×105u/ml)由美国DNAX分子及细胞生物研究所提供。
(二)小鼠腹腔巨噬细胞的制备
雄性Balb/c小鼠9-10周龄20只,由中国医学科学院血液病研究所提供,每只小鼠腹腔注射3%巯基乙醇酸盐溶液3ml,4天后断颈处死,用Hanks液冲洗腹腔,收集巨噬细胞,悬于RPMI 1640培养液中,调细胞数至1×106/ml,置24孔板中,2ml/孔,37℃、5%CO2培养过夜,洗去未贴附的细胞,贴附者为巨噬细胞。
(三)分组
在各孔中加入细胞培养液2ml,每组3个复孔,各孔反应体积均为2ml,只有刺激物(ET)不同。
A组:无刺激物
B组:含ET 50Eu/ml
C组:含ET 50Eu/ml,连翘苷5mg/ml
D组:含ET 50Eu/ml,连翘苷10mg/ml
E组:含连翘苷100mg/ml
将上述细胞于37℃,5%CO2培养48小时,收集上清液于-40℃保存待测。
(四)细胞培养上清中TNFα和IL-1的测定
TNFα的测定采用TNF的敏感细胞株WeHi164.13细胞(由天津医科大学检验系免疫教研室提供)MTT显色法,IL-1的测定采用小鼠胸腺细胞MTT显色法。
(五)数据处理
数据以X±S表示,用SPSS-10软件包进行统计处理,采用方差分析比较各组间差异。因刺激时作3个复孔,测定各孔时亦作3个平行实验,因此每一处理方法可得到9个数据。
二.结果:
如表5、图8、图9所示,连翘苷可显著抑制由内毒素诱导的腹腔巨噬细胞TNF-α、IL-1分泌。
表5 连翘苷对小鼠腹腔巨噬细胞分泌细胞因子功能的影响
分组 | n | 连翘(mg/ml) | ET(u/ml) | IL-1(u/ml) | TNF-α(Cytotoxic effect%) |
ABCDE | 99999 | 0050100100 | 05050500 | 14.000±1.826*52.625±2.81015.775±1.218*☆15.125±1.480*☆14.375±1.702*☆ | 26.47±1.34*71.50±0.66940.20±2.97*22.69±2.72*☆25.22±1.31*☆ |
与B组比较*p<0.01,与A组比较☆p>0.05
三.小结:
实验结果表明,连翘苷可以抑制内毒素诱导巨噬细胞分泌炎性细胞因子。
实验五:连翘苷对巨噬细胞分泌NO的调节
巨噬细胞在ET刺激下可出现诱导型NO合酶(iNOS)表达,产生超氧化物阴离子和NO,从而起到杀伤病原微生物和免疫调节作用,本实验观察了连翘苷在体外对ET诱导巨噬细胞产生NO的作用。
一.材料与方法
(一)试剂
1、内毒素(E.Coli,O111B4)购自SIGMA公司。
2、连翘苷制备(见附件1)。
3、一氧化氮(NO)测试盒由北京邦定生物制品有限公司提供。
(二)小鼠腹腔巨噬细胞的制备同实验五。
(三)分组同实验五。
(四)细胞上清中NO的测定。
采用Han Moshage等人的方法,将亚硝酸盐转变为硝酸盐,再用Griess反应法检测样品中的硝酸根,通过比色测知NO浓度。
(五)数据处理同实验五。
二.结果见表6、图10。
表6 连翘苷对小鼠腹腔巨噬细胞分泌NO的影响
分组 | n | 连翘苷(mg/ml) | ET(u/ml) | NO2 -(uM) |
ABCDE | 99999 | 0051010 | 05050500 | 1.32±0.11*5.08±0.143.24±0.10**1.41±0.09*#1.31±0.13*# |
与B组比较*p<0.01 **p<0.05,与A组比较#p>0.05
三.小结
实验表明连翘苷可以明显抑制内毒素刺激条件下巨噬细胞分泌NO,且成量效关系。
附件1.实验连翘苷的提取方法:
甲醇-正丁醇-乙醇提取法:连翘经鉴定、除杂后加工成0.1-0.3mm碎块称重。用10倍重量甲醇提取三次,合并,滤过,弃渣。滤液蒸至无醇味,加入3倍量正丁醇,提取两次,合并滤液,滤过,弃渣。滤液蒸至无醇味,加水2倍量加热至90℃使溶,放冷后析出沉淀(粗制连翘苷)。沉淀用乙醇多次结晶,得无色针状物(简称试验连翘苷)。
附件2.实验连翘苷指纹谱测定:
一.实验连翘苷的制备(同附件1)
二.指纹谱分析
采用高效液相色谱法(HPLC),按文献方法进行测定。所用仪器为HPSeries 1100,G 1322A degasser,G 1311A Quat pump,G1315B DAD.色谱柱:SHIMADZU CLASS-VP V instrument I.检查波长:277nm。标准对照品:连翘苷(phil1yrin)(天津市药品检验所提供)。
三结果
实验连翘苷测得的指纹谱的主波与连翘苷标准品一致。
附图说明
图1是药物对腹膜炎小鼠死亡率的影响;
图2是腹膜炎小鼠的血浆内TNF-α(Cytotoxic effect%);
图3是腹膜炎小鼠的血浆内IL-1(u/ml);
图4是模型组肝细胞TNF-α原位杂交检测图;
图5连翘苷治疗组肝细胞TNF-α原位杂交检测图;
图6是模型组肝细胞IL-1原位杂交检测图;
图7是连翘苷治疗组肝细胞IL-1原位杂交检测图;
图8是连翘苷对小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-α功能的影响;
图9是连翘苷对小鼠腹腔巨噬细胞分泌IL-1功能的影响;
图10是连翘苷对小鼠腹腔巨噬细胞分泌NO的影响;
图11是连翘苷对照品指纹图;
图12是试验连翘苷指纹图。
具体实施方式
实施例1:
口服肠溶胶囊:
分别称取连翘苷粗结晶2公斤,医用淀粉60公斤充分混匀,装入5号空心肠溶胶囊中,使每粒胶囊含连翘苷粗结晶4mg,使每粒胶囊总重量为0.12克,供口服使用。
实施例2:静脉注射剂:
按每2mg精制连翘苷溶于50%纯乙醇1ml中的比配制连翘苷溶液;再用注射用水稀释为总量10ml,然后序贯三次滤过,首先用F2300G-60钛滤片预滤,滤出液再用核微孔滤膜(0.45μm)滤过,最后再用0.22μm的滤膜做无菌过滤,机械灌封,制成剂量为2mg/10mL/安培的注射剂,静脉注射使用。
制剂中的连翘苷纯度和浓度测定可用紫外分光光度法进行和红外光谱法进行。
紫外光谱λmax MeOH(logε):274;
红外光谱Umax KBrCm-1:3380(-OH),1610,1598,1520(C=C)
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