CN1934438A - 表面增强拉曼散射中使用锂盐的化学增强 - Google Patents

表面增强拉曼散射中使用锂盐的化学增强 Download PDF

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Abstract

简单地说，根据本发明的一个实施方案，通过使用氯化锂作为增强剂来激活用于表面增强拉曼光谱学的金属结构，可以提高来自表面增强拉曼光谱的信号强度。被提高的信号强度可以允许在例如DNA测序中利用表面增强拉曼光谱学来检测各种分析物(例如核苷酸)，而无需染料或者放射性标记。

Description

表面增强拉曼散射中使用锂盐的化学增强
相关申请的交叉引用：本申请要求2003年3月3日递交的临时申请(特快邮件标签号EV 154 573 591 US，还未分配序列号)的权益。
背景技术
从生物或其他样品中灵敏并准确地检测或识别单独的(individual)分子已经被证明是难捉摸的目标，在医学诊断、病理学、毒物学、环境采样、化学分析、法医和很多其他领域具有广泛的潜在用途。已经尝试使用拉曼光谱或表面等离振子(plasmon)共振来实现这个目标。当光通过所关心的介质时，一定量的光在被叫做是散射的现象中变得偏离其原始方向。由于光吸收和电子激发到更高的能态、紧接着在不同波长上的光发射所致，一部分被散射光还在频率上与原始的激发光不同。被吸收光的能量和被发射光的能量差别和介质的振动能量匹配。这个现象被叫做拉曼散射，而用拉曼散射光来检定或分析所关心的介质或分子的方法被称为拉曼光谱。拉曼发射光谱的波长是样品中拉曼散射分子的化学组成和结构的特征，而拉曼散射光的强度依赖于样品中分子的浓度。
在样品中，激发光束和个别分子之间发生拉曼交互作用的概率非常低，结果导致拉曼分析的低灵敏度和有限的适用性。人们观测到接近粗糙银表面的分子显现出增强的拉曼散射，这种增强高达两个数量级或更多。表面增强拉曼散射(SERS)效应和等离振子共振现象有关，其中，由于金属中导电电子的集体耦合(collective coupling)，金属纳米粒子或金属覆层响应入射电磁辐射，表现出显著的光学共振。实际上，金、银、铜和某些其他金属的纳米粒子能够起到增强电磁辐射的局部效应(localized effects)的作用。对于拉曼光谱分析，位于这些粒子附近的分子表现出更高的灵敏度。表面增强拉曼光谱(SERS)是利用表面增强拉曼散射效应来检定和分析所关心的介质或分子的技术。
已经尝试利用SERS用于分子检测和分析，一般是通过利用金属纳米粒子或在基底(substrate)的表面上制造粗糙的金属膜，然后将样品施加于液体中的金属纳米粒子或金属盖覆表面。但是，金属粒子可能会聚集，产生更强的共振，并且，采用金属粒子的增强因子一般高于采用金属盖覆表面的增强因子。到目前为止，氯化钠已经被确定为一种如果在引入所关心的分子之前或之后被施加于金属纳米粒子或者金属盖覆表面，则整体上增强SERS信号的化学品。但是，使用氯化钠作为增强剂还未灵敏到足以可靠地检测较低浓度的目标分子，例如单个核苷酸，结果，SERS还不适于DNA测序。因此，存在对使用SERS方法可靠地检测各种分子(例如核苷酸)的需求。
附图说明
在本说明书的结尾部分中，被视为是本发明主题的内容被特别地指出并清楚地要求保护。但是，当通过阅读附图参考下列详细描述，本发明，不论是操作的组织和方法，以及目标、特征和其优点将被最好地加以理解，其中：
图1是根据本发明的一个实施方案的整个表面增强拉曼光谱学系统的框图；
图2是根据本发明的一个实施方案的生产用于表面增强拉曼光谱的溶液的方法的框图；
图3是根据本发明的一个实施方案的适于表面增强拉曼光谱学的多孔硅基底的图；和
图4是根据本发明的一个实施方案的SERS光谱的图形表示。
应当理解，为了说明的简洁和清晰，在图中说明的要素不一定按比例绘制。例如，为了清晰，一部分要素的尺寸相对于其他要素被放大了。此外，在认为适当的地方，图中的标号被重复，以便指示对应或者类似的要素。
详细描述
在下面的详细描述中，为了提供对本发明透彻的理解，给出了很多具体的细节。但是，本领域熟练技术人员应当理解，无需这些具体细节即可实践本发明。在其他的例子中，为了不使得本发明变得不明显，没有详细地描述公知的方法、步骤、部件和电路。
如这里所使用的那样，术语分析物可以指任何要检测或检定的原子、化学品、分子、化合物、组合物聚集体，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。分析物的非限制性实例可以包括但不限于：氨基酸、缩氨酸、多肽、蛋白质、糖蛋白、脂蛋白、核苷、核苷酸、低聚核苷酸、核酸、脱氧核糖核酸、核糖核酸、缩氨酸核酸、糖、碳水化合物、低聚糖、多糖、脂肪酸、类脂、激素、代谢物、细胞因子(cytokine)、趋化因子(chemokine)、受体、神经递质、抗原、变态反应原、抗体、底物(substrate)、代谢物、辅因子、抑制剂、毒品、药物、营养素、朊毒体(prion)、毒素、毒物、爆炸物、杀虫剂、化学战剂、生物危险制剂、细菌、病毒、放射性同位素、维生素、杂环芳香族化合物、致癌物质、诱变剂、麻醉剂、安非他明、巴比妥酸盐、迷幻剂、废物(waste product)、污染物、量子点，或染料。在本发明的某些实施方案中，如下面所公开的那样，一种或多种拉曼信号较弱的分析物可以被一种或多种拉曼信号较强的分子标记，或者被一种或多种拉曼信号较强的分子吸附，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。假如这样的话，拉曼信号较强的分子被称为拉曼标记或拉曼标签。
在下面的描述和权利要求中，可能用到术语耦合(coupled)和连接(connected)及其派生词。应该理解，这些术语不是要被当场彼此的同义词。相反，在特定实施方案中，可以使用连接(connected)来指示两个或多个要素彼此是直接的物理接触或者电气上接触。耦合可以指两个或多个要素是直接的物理接触或者电气上接触。但是，耦合也可以指两个或多个要素彼此不是直接相互接触，但是仍旧彼此协作或者相互作用。
现在参考图1，将讨论用于表面增强拉曼光谱(SERS)的整个系统的框图。如图1中所示，SERS系统100可以包括拉曼光谱学仪器110，用于分析置于拉曼活性基底112上的分子。拉曼活性基底112可以包括适于拉曼光谱的基底。在一个特定的实施方案中，拉曼活性基底112可以是SERS活性基底，因为该基底适于SERS分析，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。可以利用计算机114来控制拉曼光谱仪器110的操作，从拉曼光谱仪器110接收输出，并汇编、显示、储存，或者组织和展现由拉曼光谱仪器110所提供的拉曼光谱分析的结果，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。
可以用SERS溶液116生产拉曼活性基底112，通过把用于拉曼光谱增强的金属纳米粒子118与要用拉曼光谱仪器110来检测的目标分子120结合，可以制备SERS溶液116。在至少一个实施方案中，术语金属或金属纳米粒子一般可以涉及到并且可以包括任何金属结构，金属结构可以包括任何完全地、部分地、通过混合或者是层状的由金属制成的结构，并且可以包括粗糙金属、金属胶体、金属纳米粒子、金属膜和金属覆层，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。在本发明的一个实施方案中，可以使用增强剂122增强和激活金属纳米粒子118，增强剂122通过加大分析物的拉曼散射强度，起到进一步提高金属纳米粒子118的增强效果的作用，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。这样，可以利用增强剂122来激活在SERS中使用的金属结构，以提高SERS金属结构的整体增强效果。可以在目标分子被引入金属纳米粒子之前或之后使用增强剂122。在本发明的一个实施方案中，通过把SERS溶液116沉积在基底上，可以利用SERS溶液116来生产拉曼活性基底112，拉曼活性基底112可以被插入拉曼光谱学仪器110用于分析，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。在本发明的一个实施方案中，通过利用金属盖覆基底，使用增强剂122，并引入目标分子120来获得拉曼活性基底。在本发明的一个特定实施方案中，不使用拉曼活性基底112，并且目标分子120的溶液和被增强剂122增强或激活的金属纳米粒子110在拉曼频谱学仪器110中被直接分析，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。光路124示出了这样的配置，SERS溶液116通过光路124直接被拉曼光谱仪器110分析，无需拉曼活性基底112。
现在参考图2，将讨论根据本发明的生产用于表面增强拉曼光谱(SERS)的溶液的方法的流程图。用于生产SERS溶液116的方法200可以包括制备用于SERS分析的金属纳米粒子。在本发明的一个实施方案中，金属纳米粒子118可以包括银、金、铜或任何其他金属或金属结构，或者是金属或金属结构的组合，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。在一个特定的、非限制性实施方案中，使用下面所描述的方法可以制备银纳米粒子溶液212。将氮化银118加入带有搅拌棒的回流瓶中的超纯水中。例如，在一个实施方案中，将每毫升85毫克的氮化银溶液0.2毫升加入到97毫升超纯水中。将包括回流瓶的回流装置安装在扁平烤盘(hotplate)上方，并且把温度设定为400摄氏度用来加热回流瓶中的液体。制备柠檬酸钠溶液210，例如，在50毫升塑料管中用水将浓度为每毫升100毫克的柠檬酸钠0.2毫升稀释到2毫升的最终体积。然后，在5分钟的时间内将柠檬酸钠溶液逐滴加入回流瓶中沸腾的银溶液中，同时以每分钟350转搅拌银溶液。将银溶液回流大概一个小时。在回流之后，冷却溶液，并且将体积调整到100毫升，并转移到玻璃瓶中，用于在室温下储存最终的银纳米粒子溶液212，以避免直接暴露在阳光下。在其他的实施方案中，可以通过对金属的激光烧蚀、机械研磨或化学刻蚀来制造金属纳米粒子，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。在一个实施方案中，溶液中金属纳米粒子的尺寸大约是在50到100纳米的范围内。应该注意，本发明的范围在任何方面都不受所描述的方法的限制。
在本发明的一个非限制性实施方案中，可以通过下列步骤来制备用于SERS分析的银纳米粒子溶液212。氯化锂可以被用作增强剂122，增强剂122以0.18M的最终浓度加入到银纳米粒子溶液中以增强银纳米粒子溶液212中的金属粒子，获得被增强的银纳米粒子溶液214。然后，将目标分子120加入被增强的银纳米粒子溶液214中，获得SERS溶液116。在本发明的一个实施方案中，目标分子可以是用拉曼光谱或SERS或诸如此类来分析的任何所关心的分析物。在本发明的一个非限制性实施方案中，脱氧腺苷一磷酸(dAMP)被选作目标分子120。在本发明的一个实施方案中，目标分子120可以包括不同类型分析物的混合物。在本发明的一个特定实施方案中，将大约200微升SERS溶液116置入拉曼光谱仪器110中。在本发明的一个特定实施方案中，可以将目标分子120加入银纳米粒子溶液，然后，将氯化锂122加入银纳米粒子溶液和目标分子的混合物中。在本发明的某些实施方案中，可以将SERS溶液116加至多孔硅基底，以产生适合在拉曼光谱仪器110中使用的拉曼活性基底，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。应该注意，尽管图2中示出了一个实施例，但是其中纳米粒子118、增强剂122和目标分子120被混合的顺序可以变化，所以本发明的范围不限于任何顺序的组合。
现在参考图3，将讨论根据本发明的一个实施方案的适合用作拉曼活性基底的硅基底。基底112可以包括硅基底，为了在基底112上形成一层金属层310，可以将含有金属离子314的金属离子溶液312加至该硅基底。在本发明的一个实施方案中，基底112可以包括纳米晶硅，纳米晶硅可以指包括例如1到100纳米(nm)范围内的纳米尺度的硅晶体的硅，包括但是不限于多孔硅，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。在本发明的另一个实施方案中，基底112可以包括多孔硅，多孔硅可以指已经被腐蚀或者已被处理过以形成多孔结构的硅。不偏离本发明的范围，并且不需对其提供实质性的改变，还可以利用采用各种方法形成的其他类型的硅基底。例如，硅基底112也可以选择性地包括氮化硅、锗、碳化硅、砷化镓、磷酸铟或氧化硅，并且可以包括较少量的其他材料，例如金属成核催化剂和掺杂物，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。
如图3中所示，可以用如金、银、铂、铜或铝的拉曼活性金属结构盖覆基底112，例如与在SERS溶液116中所利用的一样。金属层310的组成和厚度可以被控制，以便按需要优化基底112的等离振子共振频率。根据本发明，在本发明的一个实施方案中，金属层310可以由金或银纳米粒子的金属胶体或任何其他金属结构构成，它们可能适于检测例如单个的(single)核苷酸或氨基酸的更小尺寸的目标分子分析物，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。为了增强根据表面增强拉曼光谱的拉曼信号，在本发明的一个实施方案中，纳米粒子溶液，例如SERS溶液116，可以被加至其上已经设置有金属层310的基底112。在本发明的一个特定实施方案中，基底112可以被并入到较大的装置、系统或制品中，例如并入到微电子机械系统(MEMS)中，在一个实施方案中，微电子机械系统可以指包括机械元件、传感器、致动器、电子电路等的集成系统，尽管本发明在这个方面不受限制。可以利用这样的MEMS系统来测量或操作例如机械的、热学的、生物学的、化学的、物理的、光学的、电学的或磁的现象。
尽管图3示出了一种类型的可被用于拉曼活性基底112的基底，但是也可以利用各种其他类型的基底。例如，在一个实施方案中，拉曼活性基底112可以包括由淀积在基础基底上的被隔离的金属纳米粒子所构成的金属纳米粒子岛膜。在可选择的一个实施方案中，拉曼活性基底112可以包括基于金属盖覆的纳米粒子的基底，该基底由基础基底所构成，基础基底由第一层中的纳米粒子所覆盖，然后被SERS金属或金属结构(例如金、银、铜、铂铝等)的连续层所盖覆。而在另一个实施方案中，拉曼活性基底可以包括嵌入了纳米粒子的聚合物膜。可以将聚合物膜在基础基底上设置为一层。基础基底自身可以包括各种材料，包括但不限于硅、玻璃或石英，或者纤维素或纸基材料，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。
现在参考图4，将讨论根据本发明的一个实施方案的拉曼信号强度随波长变化的图形表示。图400在纵轴上示出了拉曼光谱仪器110的电荷耦合器件(CCD)的计数所测量的SERS方法的拉曼信号强度随水平轴上以纳米为单位的拉曼散射光的波长变化。图400中所示的信号410和412是根据这里所描述的步骤，使用dAMP作为目标分子120，用波长785纳米的激发光产生的。在一种情况下，使用氯化钠作为增强剂122，所得到的光谱在412处示出。而在另一种情况下，根据本发明，使用氯化锂作为增强剂122，所得到的光谱在410处示出。从图400可以看出，氯化锂光谱410的强度大于氯化钠光谱412的强度。利用采用氯化锂作为SERS方法的增强剂122所提高的拉曼信号强度，可以实现检测单个的分子(例如单独的核苷酸)，使得在例如DNA的测序中可以利用SERS而无需使用标记，尽管本发明的范围在这个方面不受限制。
选择无机盐可以帮助优化SERS中的化学增强效果。根据本发明的一个实施方案，对离子效应的调查研究由针对三种类型的目标分子筛选18种盐所构成，这三种类型的目标分子是：核苷酸、核苷和碱基。已经发现，即使使用相同的阴离子，不同的阳离子还是能显著地影响SERS信号。特别是发现了氯化锂(LiCl)可以比其他盐，例如氯化钠(NaCl)，提供更大强度的SERS信号。因此，选择增强剂中的阳离子可以导致增强的SERS信号强度。已经发现，利用LiCl的强SERS增强可能特别适合于至少一组目标分子。当离子被引入胶体溶液时，胶体粒子可以形成聚集体，并改变SERS方法的电磁增强。在多个波长观测到了被提高的SERS信号强度，既包括可见光光谱，也包括近红外光谱，例如在514nm、785nm和830nm。这些观测结果表明由LiCl导致的拉曼增强不单单是由于对激发波长敏感的电磁效应所致。
对用于使用LiCl的强SERS信号的具体分子结构的认识可以被应用到对能够提供强SERS信号的标签分子(tag molecules)的设计和选择。使用LiCl增强SERS可以检测DNA片段，使得通过修饰简单生物分子的结构可以制得拉曼标签分子，而无需使用染料分子或者放射性标记。简洁的光学标签分子可以显现出与蛋白质的相容性，并且在例如聚合酶链式反应和核酸酶活性的化学反应中使用光学标签分子可以进一步提高对使用LiCl增强SERS的生物学现象的光学观测的机会。
尽管本发明已经用某种程度的特性进行了描述，但是本领域熟练技术人员应该认识到，不偏离本发明的精神和范围，可以对其要素进行更改。相信通过前面的描述，在使用本发明的锂盐等的表面增强拉曼散射中的化学增强以及它的很多附带的优点将被理解，并且很清楚，不偏离本发明的范围和精神或者不牺牲它所有的材料优点，并且不用对其进行实质性的改变，可以对其部件形式、构造、和排列做出各种改变，在这里，前面所描述的形式仅仅是它的一个说明性实施方案。权利要求的目的是包含并包括这样的改变。

Claims (26)

1.一种方法，包括：
使用激光激发光谱分析目标分析物；
其中，所述激光激发光谱被用氯化锂激活的金属结构所增强。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述激光激发光谱是拉曼光谱。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述激光激发光谱是从基本上由表面增强拉曼光谱、表面增强共振拉曼光谱、超拉曼光谱和相干反斯托克斯拉曼光谱组成的组中选择的至少一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述金属结构包括金属，所述的金属选自基本上由银、金、铂、铜和铝组成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述目标分析物选自基本上由氨基酸、缩氨酸、多肽、蛋白质、糖蛋白、脂蛋白、核苷、核苷酸、低聚核苷酸、核酸、脱氧核糖核酸、核糖核酸、缩氨酸核酸、糖、碳水化合物、低聚糖、多糖、脂肪酸、类脂、激素、代谢物、细胞因子、趋化因子、受体、神经递质、抗原、变态反应原、抗体、底物、代谢物、辅因子、抑制剂、毒品、药物、营养素、朊毒体、毒素、毒物、爆炸物、杀虫剂、化学战剂、生物危险制剂、细菌、病毒、放射性同位素、维生素、杂环芳香族化合物、致癌物质、诱变剂、麻醉剂、安非他明、巴比妥酸盐、迷幻剂、废物、污染物、量子点和染料组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述目标分析物选自基本上由核苷、核苷酸、低聚核苷酸、核酸、氨基酸、缩氨酸、多肽和蛋白质组成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述目标分析物被设置在具有氯化锂激活的金属结构的溶液中。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述目标分析物被设置在金属结构盖覆的基底上。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述金属结构包括金属纳米粒子。
10.一种方法，包括：
制备用于激光激发光谱的含有金属结构的溶液；以及
用增强剂激活所述金属结构，以提供被激活的金属结构，其中，所述增强剂激活所述金属结构以增强拉曼散射信号的强度，使其大于使用氯化钠作为增强剂时产生的强度。
11.如权利要求10所示的方法，其中，所述增强剂是无机盐。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述增强剂是氯化锂。
13.如权利要求10所述的方法，还包含将目标分子加至所述被激活的金属结构，并且然后采用激光激发光谱来分析所述的目标分析物。
14.如权利要求10所述的方法，还包含将目标分析物加至所述金属结构，通过添加所述的增强剂来激活所述金属结构，然后使用激光激发光谱来分析所述目标分子。
15.如权利要求10所述的方法，其中，所述金属结构选自基本上由银、金、铂、铜和铝组成的组。
16.如权利要求10所述的方法，其中，所述金属结构包括金属纳米粒子。
17.如权利要求10所述的方法，还包含用至少一种或多种增强剂分析目标分析物，以及识别所述至少一种或多种增强剂中的至少一种或多种，所述的增强剂增强拉曼散射信号强度，使其大于使用氯化钠作为增强剂时产生的强度。
18.一种物质组合物，基本上由下列所组成：
金属结构层；和
增强剂，用于激活所述金属结构层，以产生表面增强拉曼散射信号强度，所述的表面增强拉曼散射信号强度大于使用氯化钠作为增强剂时产生的强度。
19.如权利要求18所述的物质组合物，其中，所述增强剂是无机盐。
20.如权利要求18所述的物质组合物，其中，所述增强剂是氯化锂。
21.如权利要求18所述的物质组合物，其中，所述金属结构层包括金属，所述的金属选自基本上由银、金、铂、铜和铝组成的组。
22.如权利要求18所述的物质组合物，其中，所述金属结构层包括纳米粒子。
23.一种制品，包括：
基底；和
设置在所述基底上的金属结构沉积物，其中，所述金属结构沉积物被氯化锂激活。
24.如权利要求23所述的制品，还包括设置在所述基底上的、要用激光激发光谱分析的目标分析物。
25.如权利要求23所述的制品，其中，所述金属结构沉积物包括金属，所述的金属选自基本上由银、金、铂、铜和铝组成的组。
26.如权利要求23所述的制品，其中，所述金属结构沉积物包括纳米粒子。
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