CN1931165A - 一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物，是由硝酸益康唑、表面活性剂、油、水按下列方法制成：先称取各原料备用，然后将表面活性剂和油搅拌混匀，将硝酸益康唑加入二甲基亚砜中完全溶解；再将上述溶有硝酸益康唑的溶液加入已搅拌均匀的表面活性剂和油中，搅拌均匀，最后将蒸馏水缓慢滴加，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物。该药物用于念珠菌性体癣、股癣、足癣、及耳真菌、脂溢性皮炎等的治疗。该药物通过皮肤吸收直接进入血液循环，避免了肝脏的首过效应，而且还延长了药物的释放，从而缓解了药物对胃肠道的刺激，达到药物缓释的目的，并且其制备工艺流程简单、耗能低，不需特殊设备就能大量生产。

Description

一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗真菌药物硝酸益康唑的新剂型，特别涉及一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物及其制备方法。

背景技术

硝酸益康唑是咪唑类外用广谱抗真菌药，对深部和浅表真菌均有抗菌活性，化学名1-[2，4-二氯-β(4-氯苄氧基)苯乙基]咪唑硝酸盐，为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，无臭，极微溶于水。硝酸益康唑在肝脏中代谢，主要由胆汁排出，对皮肤癣菌、酵母菌和霉菌均有效，对于部分革兰阳性细菌亦有抗菌作用；适用于体癣、股癣、足癣、及耳真菌、脂溢性皮炎等的治疗。硝酸益康唑是通过干扰细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏，并能抑制核糖核酸合成，还可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死，从而影响新陈代谢，阻止菌体细胞发育而致细胞死亡，达到抑菌、杀菌的效果，是临床上广泛使用的抗真菌药物。

硝酸益康唑疗效显著，但也存在着许多不足之处：口服吸收差，口服1g后血药峰浓度仅为1mg/L；血分布半衰期(T1/2α)约为0.4小时，血消除半衰期(T1/2β)约为2.1小时，终末半衰期(T1/2)为20～24小时，血清蛋白结合率为90％；在脑脊液、痰液、房水中浓度均甚低，对血脑屏障的穿透性差；主要经肝脏代谢灭活为无活性的代谢物，口服量的14％～22％自尿排出，主要为无活性的代谢物，其中不到1％为原形物，口服量的50％以原形自粪便排出。不良反应多，消化道反应如恶心、呕吐、腹泻和食欲减退；少数患者可发生皮肤瘙痒、皮疹、头晕、发冷、发热等，偶可发生过敏性休克；偶可发生正常红细胞性贫血、粒细胞和血小板减少、高脂血症(如胆固醇和三酰甘油的升高)，偶可致血清氨基转移酶一过性轻度升高。与多种药物有相互作用可增加药物毒性。

发明内容

针对现有剂型的缺点和不足，本发明的目的在于本发明的目的在于提供一种分布均匀、黏度小、透明、稳定性好吸附性好、生物利用度高、半衰期长、副作用小的硝酸益康唑抗真菌药物。

实现上述发明目的的技术方案是：硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物主要由以下原料按重量百分比组成：

硝酸益康唑      0.2％～2.0％

表面活性剂      40％～45.0％

油              5.0％～10％

二甲基亚砜      5.0％～7.5％

蒸馏水          40.5％～44.8％

总组分为   100％

本发明选用的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH40)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL40)，对皮肤安全、无刺激。

本发明选用的油是棕榈酸异辛酯、杏仁油、蛇油、异辛酯，安全、无毒，对皮肤有一定的滋润作用。

为了提高硝酸益康唑纳米乳对皮肤的渗透性，本发明选用了二甲基亚砜作为渗透剂，对皮肤有很好的促渗作用，并且二甲基亚砜也是作为益康唑的良好溶剂。

本发明另一个目的是提供了一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物的制备方法，具体包括以下步骤：

1)按配方准确称取各原料：硝酸益康唑、表面活性剂、油、二甲基亚砜；

2)将上述表面活性剂和油搅拌混匀；

3)将上述硝酸益康唑加入所述重量的二甲基亚砜中完全溶解；

4)将上述溶有硝酸益康唑的二甲基亚砜加入上述搅拌均匀的表面活性剂和油中；

5)将蒸馏水缓慢滴加到4)中，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物。

本发明的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物经透射电镜检测，液滴直径分布在10～100nm之间。

硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物稳定性的测定，是通过离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验看其稳定性，是否有分层、浑浊和晶体析出。

1.高速离心试验

取适量制备好的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物于离心管中，封口，以10000r/min的转速进行离心，经离心20min后，硝酸益康唑纳米乳仍保持澄清透明，未见到有硝酸益康唑晶体的析出和分层现象。

2.光稳定性试验

将适量制备好的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物装入玻璃瓶中，密封，置于光照下，室温光照10d，于1d、3d、5d、7d、10d取样。结果表明，硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物仍保持澄清透明，无浑浊、分层现象。

3.温度稳定性试验

将适量制备好的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物装入玻璃瓶中，密封，置于4℃冰箱、室温25℃和37℃三种温度条件下留样考察30d，每隔5d取样观察。结果表明，该硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊和结晶析出的现象，温度稳定性好。

本发明的硝酸益康唑抗真菌纳米乳与现有的剂型相比，具有以下优点：

1.本发明的硝酸益康唑抗真菌纳米乳粒径为10～100nm，是将硝酸益康唑溶于皮肤促渗剂二甲基亚砜中，再和表面活性剂、油搅拌均匀，用水滴定直到均匀、透明，制备而成的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物，外观透明、表面张力低、黏度小、流动性好、具有乳光。

2.本发明的硝酸益康唑纳米乳外观透明、无色、微带乳光，O/W的纳米乳表面张力小、黏度小、流动性好，热力学性质稳定，皮肤外用比较清爽，易于浸润皮肤，具有很好的皮肤渗透性，直接进入血液循环。

3.本发明的硝酸益康唑抗真菌纳米乳通过透皮给药还可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应，提高硝酸益康唑口服生物利用度，维持恒定的血药浓度或药理效应，延长作用时间，减少药物的用量和用药次数，皮肤给药还可以避免药物对胃肠道的刺激，减少不良反应得发生。

4.本发明的硝酸益康唑抗真菌纳米乳制备方法简单、耗能低、不需特殊设备就能大量生产。

以下通过试验实例进一步说明硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物的抗真菌效果。包括硝酸益康唑抗真菌的药效学试验和临床药效学观察。

试验例1本发明硝酸益康唑纳米乳对真菌感染皮肤病的临床观察

1.临床资料

病例选择：

120例浅部真菌病患者，其中男75例，女45例；年龄25～65岁，平均34.5岁；病程3月～1年，平均6个月。

(1)病例入选标准：轻度到中度炎症性的真菌感染皮肤病(包括伴有细菌感染)；有典型的临床表现，并经真菌直接镜检阳性确诊；年龄、性别不限；

(2)不入选标准：用药前2周内曾外用皮质类固醇或抗真菌药物者；用药前4周内服用皮质类固醇、抗细菌或抗真菌药物者；有内分泌代谢疾病；孕妇；对派瑞松霜过敏者。

(3)剔除病例标准：患者或其监护人不再同意接受此研究者；治疗期间又患其它疾病，加用其它药物，不遵医嘱用药或不按时复诊者。但如果中断治疗是由于治疗本身的原因，如不良反应或不耐受引起，则不予剔除，并记录下来。

2、药物及方法

将本发明的硝酸纳米乳抗真菌药物涂抹于患处并轻揉片刻，早、晚各用药1次。总共治疗14天，在就诊的第1、14、21天分别检查并做记录。

3.疗效判定：

(1)疗效评分：红斑、丘疹、水疱、糜烂、结痂、脱屑、瘙痒等7种症状按下列标准评分：0＝无，1＝轻，2＝中，3＝重。

(2)疗效指数：疗效指数＝(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100％

(3)临床疗效评价：用药后21天判定疗效，分为痊愈、显效、无效4级标准。痊愈：症状和体征完全消失，疗效指数为100％；显效：症状和体征明显好转，疗效指数为≥60％；好转：症状和体征有好转，疗效指数为20％～60％；无效：症状和体征无明显改善，疗效指数≤20％。痊愈与显效之和为有效率。

(4)真菌学评价：消除为镜检阴性，未消除为镜检阳性。

4.结果

硝酸纳米乳抗真菌药物治疗浅部真菌病疗效见表1

         表1硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物治疗浅部真菌病疗效

病种	例数	痊愈	显效	好转	无效	真菌清除	痊愈率(％)	有效率(％)	清除率(％)
										体癣股癣手癣足癣花斑癣合计	194215404120	14321022381	48413130	111306	010203	184113374113	747667557569	9595938810094	9598879310095

结果表明：硝酸益康唑抗真菌药物对皮肤感染真菌病有良好的治疗效果，平均有效率、清除率分别高达94％和95％，不良反应少，表明硝酸益康唑抗真菌药物是很好的抗真菌药物。

以下通实施例来进一步阐述本发药物的制备方法

实施例1

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，二甲基亚砜0.5g(其中溶解硝酸益康唑0.02g)，棕榈酸异辛酯0.5g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明硝酸益康唑纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例2

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g，二甲基亚砜0.5g(其中溶解硝酸益康唑0.07g)，杏仁油1.0g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明硝酸益康唑纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例3

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚2.5g，二甲基亚砜0.75g(其中溶解硝酸益康唑0.12g)，蛇油0.5g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明硝酸益康唑纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例4

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚1.0g，二甲基亚砜0.75g(其中溶解硝酸益康唑0.15g)，异辛酯1.0g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明硝酸益康唑纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例5

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，二甲基亚砜0.5g(其中溶解硝酸益康唑0.2g)，蛇油0.5g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明硝酸益康唑纳米乳液，称其重量为10.0g。

Claims (6)

1.一种硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物，其特征在于，主要由以下原料按重量百分比组成：

硝酸益康唑0.2％～2.0％、表面活性剂40％～45.0％、油5.0％～10％、二甲基亚砜5.0％～7.5％、蒸馏水40.5％～44.8％总组分100％。

2.根据权利要求1所述的纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述纳米基质的表面活性剂是非离子表面活性剂。

3.根据权利要求2所述的纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述表非离子表面活性剂是聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚中的任一种。

4.根据权利要求1所述的纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的油是棕榈酸异辛酯、杏仁油、蛇油、异辛酯中的任一种。

5.根据权利要求1所述的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的硝酸益康唑纳乳的粒径为10nm～100nm。

6.根据权利要求书1所述的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

1)按配方准确称取各原料：硝酸益康唑、表面活性剂、油、二甲基亚砜备用；

2)将上述表面活性剂和油搅拌混匀；

3)将上述硝酸益康唑加入所述重量的二甲基亚砜中完全溶解；

4)将上述溶有硝酸益康唑的二甲基亚砜加入上述搅拌均匀的表面活性剂和油中；

5)将蒸馏水缓慢滴加到4)中，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的硝酸益康唑纳米乳抗真菌药物。