CN1927181A - 一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物，由特比萘芬、油、表面活性剂、水按下列方法制备成：先称取各原料备用，然后将表面活性剂和油搅拌混匀；将特比萘芬加入助表面活性剂中完全溶解；再将上述溶有特比萘芬的溶液加入已搅拌均匀的表面活性剂和油中，搅拌均匀，最后将蒸馏水缓慢滴加，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的特比萘芬纳米乳抗真菌药物。该药物颗粒小、粘度小、流动性好、性质稳定，能够透过皮肤进入血液循环，抑制角鲨烯环氧化酶，从而对治疗皮肤真菌感染和许多深部真菌感染具强有力的治疗作用，且本发明产品制备简单、耗能低、不需特殊设备就能大量生产。

Description

一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗真菌药物特比萘芬的新剂型，特别涉及一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物及其制备方法。

背景技术

特比萘芬是既能口服又可外用的烯丙胺类广谱抗真菌药，商品名疗霉舒，化学名为N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘-甲胺，为白色或类白色结晶性粉末，略溶于水。在肝中代谢，分布相t_1/2约为1.1小时，消除相t_1/2约为16小时。适用于浅层真菌引起的体癣、股癣、足癣、甲癣及皮肤念珠菌感染的治疗，近年来发现它对许多深部真菌感染也具强有力的治疗作用。其是通过择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞的角鲨烯堆积，麦角固醇缺乏，真菌细胞脂肪沉积妨碍细胞膜功能和细胞生长，进而产生抑菌和杀菌作用。与其它的抗真菌药物：多烯类、咪唑类、三唑类比较，只有特比萘芬可以杀死真菌药，并有广泛的抗真菌谱，对顽固性真菌感染和耐药性真菌感染的治疗具有非常重要的意义。咪唑类药物由于抑制细胞色素P₄₅₀酶，这类药可以影响雄激素和皮质激素的代谢或肾上腺功能，而特比萘芬不抑制细胞色素P₄₅₀酶，固不影响其他药物的代谢，对人和动物的分泌无影响，哺乳类胆固醇的生物合成对丙稀胺的敏感性比真菌小，不改变类固醇激素的水平，这是特比萘芬抗真菌毒副作用较低的原因之一。由于特比萘芬具有强的杀真菌作用，使得耐药菌株无机会产生，至今还未见耐药菌株的出现。抗真菌药物的研究是一个倍受临床关注和迅速发展的研究领域，特比萘芬的研究和开发为临床提供了低毒、高效、安全的抗真菌药物。

特比萘芬的疗效确切，在临床上主要有片剂、胶囊剂、霜剂，但在还存在着一系列的问题。例如：其水溶性差，临床现在所用的剂型药物浓度一般较低；主要在肝脏中代谢，肝、肾功能不全者服用危险性比较大；一般出现的不良反应主要是恶心、腹泻、厌食、轻度腹痛、味觉丧失以及皮肤反应(皮疹、寻麻疹等)。近年报道本药的肝损伤多例，严重者可致肝衰竭。

发明内容

针对上述现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种分布均匀、透明、稳定性好、副作用小的特比萘芬纳米乳抗真菌药物。

实现上述发明目的的技术方案是特比萘芬纳米乳抗真菌药物，主要由以下原料按重量百分比组成：

特比萘芬      0.2％～2.0％

表面活性剂    40.0％～62.5％

油            4.4％～15.0％

蒸馏水        35％～50％

总组分为      100％。

本发明选用的表面活性剂是非离子表面活性剂聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH40)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL40)、Tween80、Span80，这些表面活性剂安全、无刺激。

本发明选用的油是橄榄油、异辛脂、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、石蜡，安全无毒，对皮肤有滋润的作用。

为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，能进一步降低界面张力，增大膜的柔顺性和刚性，插到界面膜中，促进曲率半径很小的膜的形成，扩大纳米乳形成区域，在表面活性剂中还可加入刺激性小的助表面活性剂，主要有乙醇、1，3-丁二醇，是很好的药物溶剂，能够促进药物透皮吸收。

本发明的另一个目的是提供了一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物的制备方法，具体包括以下步骤：

1)按配方准确称取各原料：特比萘芬、表面活性剂、油；

2)将上述表面活性剂和油搅拌混匀；

3)将上述特比萘芬加入助表面活性剂乙醇中完全溶解；

4)将上述溶有特比萘芬的乙醇加入上述搅拌均匀的表面活性剂和油中，搅拌均匀；

5)将蒸馏水缓慢滴加到4)中，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的特比萘芬纳米乳抗真菌药物。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在10～100nm之间。

特比萘芬纳米乳抗真菌药物稳定性的测定，是通过离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验看其稳定性，看其是否有分层、浑浊和晶体析出。

1.高速离心试验

取适量制备好的特比萘芬纳米乳抗真菌药物于离心管中，封口，以10000r/min的转速进行离心，经离心20min后，特比萘芬纳米乳仍保持澄清透明，未见到有特比萘芬晶体的析出和分层现象。

2.光稳定性试验

将适量制备好的特比萘芬纳米乳抗真菌药物装入玻璃瓶中，密封，置于光照下，室温光照10d，于1d、3d、5d、7d、10d取样。结果表明，特比萘芬纳米乳抗真菌药物仍保持澄清透明，无浑浊、分层现象。

3.温度稳定性试验

将适量制备好的特比萘芬纳米乳抗真菌药物装入玻璃瓶中，密封，置于4℃冰箱、室温25℃和37℃三种温度条件下留样考察30d，每隔5d取样观察。结果表明，该特比萘芬纳米乳抗真菌药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊和结晶析出的现象，温度稳定性好。

本发明的特比萘芬抗真菌纳米乳与现有技术相比，具有以下优点：

1.本发明的特比萘芬抗真菌纳米乳粒径10nm～100nm，是将特比萘芬溶于助乳化剂，再加入乳化剂和油相搅拌均匀，用水滴定直到均匀透明，特比萘芬的浓度可高达到2％，比一般所用的特比萘芬霜剂浓度高了一倍。

2.本发明的特比萘芬抗真菌纳米乳分布均匀、透明、稳定性好，有较低的表面张力，O/W的纳米乳具有良好的流动性，皮肤外用比较清爽，没有油腻感，易于润湿皮肤，易使角质层的结构发生变化，能促进药物进入体循环。

3.本发明的特比萘芬抗真菌纳米乳通过透皮给药还可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应，提高特比萘芬口服生物利用度，维持恒定的血药浓度或药理效应，减少副作用，延长作用时间，减少药物的用量和用药次数。

4.本发明的特比萘芬抗真菌纳米乳制备方法简单、耗能低、不需特殊设备就能大量生产。

以下通过试验实例进一步说明特比萘芬纳米乳抗真菌药物的抗真菌效果，试验包括抗真菌药物之间药效的比较和临床药效观察试验。

试验例1三种抗真菌药物治疗甲真菌病药效的比较

1.临床资料

病人均系临床症状典型，真菌直接镜检阳性确诊的体、股癣病人，将所有病人分成特比萘芬治疗组和酮康唑对照组。治疗组共60例，其中男性37例，女性23例，年龄23～65岁，病程5天～2个月。体癣25例，股癣35例。对照组50例，其中男性35例，女性15例，年龄23～63岁，病程6天～2个月。体癣21例，股癣29例。所有病人治疗前均无口服抗真菌药物史，治疗前2周无外用抗真菌药物史。

2.用药方法和疗程  采用单一药物治疗，治疗期间不再使用其他抗真菌药物。特比萘芬组用特比萘芬软膏，酮康唑组用酮康唑霜。每日均用药2次，涂于皮损处，以停药后2周的疗效为最终判断疗效。

3.观察方法  皮损情况与自觉症状分别进行评分，按0～3级评定，即0＝无，1＝轻，2＝中，3＝重。用药前、停药时及停药后2周分别对病人的临床症状和皮损情况进行观察记录和客观评分，并作真菌直接镜检，同时记录病人用药后的不良反应。

4.疗效判定标准  痊愈为皮损与自觉症状完全消失，真菌直接镜检阴性；效指数＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。显效为皮损明显消退，痒感明显减轻，疗效指数＞70％，真菌直接镜检阴性或阳性；进步为皮损部分消退，痒感减轻，疗效指数在30％～70％，真菌直接镜检阳性；无效为皮损未显示消退，痒感减轻不明显甚至加重，疗效指数＜30％，真菌直接镜检阳性。

               表1  特比萘芬组与酮康唑组停药后2周时疗效比较

组别	例数	痊愈	显效	进步	无效	痊愈率(％)	有效率(％)
								酮康唑特比萘芬	5060	3150	127	42	31	6283	8695

从本实验可以看出，特比萘芬抗真菌效果无论是在痊愈率还是有效率上都明显高于酮康唑。

试验例2  本发明特比萘芬纳米乳抗真菌药物对真菌感染性皮肤病的临床观察

1.临床资料

132例患者，男87例，女45例，年龄24～66岁，病程5天～4个月。临床上典型的皮肤表现，并直接镜检真菌阳性确诊。其中体、股癣，手、足癣花斑癣，皮肤念珠菌病各33例。所有病例4周内未服过抗真菌药，2周内未外用过抗真菌药。

受试药物：1％特比萘芬纳米乳抗真菌药物液；空白纳米乳液

2.治疗方法

用药前清洁患处，将1％的特比萘芬纳米乳涂于患处，并轻轻揉搓，每日2次。体、股癣及花斑癣疗程为1周，手、足癣及皮肤念珠菌病疗程为2周，均不使用其它抗真菌药物；阳性对照用1％特比萘芬溶液，阴性对照组用空白纳米乳液涂抹。

3.观察方法

用药前，停药时及停药2周后分别对病人症状和体征进行客观评分。按0～3级评分，即0＝无，1＝轻，2＝中，3＝重。同时，在治疗前，停药时及停药2周后分别作真菌镜检。

4.疗效判定标准

临床疗效按4级标准评价，疗效指数＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。痊愈为皮疹完全消退，痒感消失，疗效指数≥90％。显效为皮疹明显消退，痒感明显减轻，90％＞疗效指数≥60％。有效为皮疹未消退，痒感减轻，60％＞疗效指数≥20％。无效为皮疹未消退，痒感减轻不明显，疗效指数＜20％。痊愈率加显效率计为有效率。

真菌学评价：真菌镜检阴性或阳性作为消除或未消除的评价标准。

5.结果

临床疗效见表2。真菌学疗效见表3。

          表2  特比萘芬纳米乳抗真菌药物治疗皮肤浅部真菌病疗效

组别	例数	痊愈	显效	有效	无效	痊愈率(％)	有效率(％)
								阴性对照阳性对照治疗组	444444	03238	074	032	4420	07386	08995

          表3  特比萘芬乳膏治疗浅部真菌病镜检结果

组别	例数	治疗前阳性	治疗后阳性	有效率(％)
					阴性对照阳性对照治疗组	444444	444444	03741	07793

结果表明：特比萘芬纳米乳抗真菌药物在临床上对皮肤的真菌感染有明显的的治疗效果，并且比一般特比萘芬溶液的治疗效果好，而且安全、不良反应少，是治疗真菌病的较好的药物。

以下通实施例来进一步阐述本发药物的制备方法

实施例1

精确称取聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油4.5g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.02g)，橄榄油0.5g，在20℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例2

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.06g)，异辛酯0.5g，在22℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例3

精确称取聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油4.5g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.10g)，蓖麻油0.5g，在24℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例4

精确称取tween80 3.5g、span80 1.75g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.14g)，石蜡1.5g，在23℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例5

精确称取tween80 3.5g、span80 1.5g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.18g)，石蜡1.5g，在25℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

实施例6

精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚3.0g，1，3-丁二醇1.0g，乙醇1.0g(其中溶解特比萘芬0.2g)，肉豆蔻酸异丙酯4.4g，在22℃条件下，搅拌混匀，然后向其中缓慢加入蒸馏水，边加边搅拌，开始时体系黏度较小，随着水量的增加，体系变黏稠，继续滴加蒸馏水并不断搅拌，当体系突然变稀时，此时产生的即是O/W型无色透明特比萘芬纳米乳液，称其重量为10.0g。

Claims (8)

1、一种特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于，主要由以下原料按重量百分比组成：

特比萘芬0.2％～2.0％、表面活性剂40.0％～62.5％、油4.4％～15.0％、蒸馏水35％～50％，总组分为100％。

2、根据权利要求1所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的表面活性剂是非离子表面活性剂。

3、根据权利要求2所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的非离子表面活性剂是聚氧乙烯醚、氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚、Tween80、Span80的任一种或几种的混合物。

4、根据权利要求1所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的表面活性剂中还可以加入助表面活性剂。

5、根据权利要求4所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的助表面活性剂是乙醇、1，3-丁二醇一种或两种混合物。

6、根据权利要求1所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物，其特征在于：所述的油是橄榄油、异辛脂、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、液体石蜡中的任一种或几种的混合物。

7、根据权利要求1所述特比萘芬纳米乳液药物，其特征在于：所述的特比萘芬纳米乳液药物的粒径为10nm～100nm。

8、根据权利要求1所述的特比萘芬纳米乳抗真菌药物的制备方法，它包括下列步骤：

1)按配方准确称取各原料：特比萘芬、表面活性剂、油；

2)将上述表面活性剂和油搅拌混匀；

3)将上述特比萘芬加入助表面活性剂乙醇中完全溶解；

4)将上述溶有特比萘芬的乙醇加入上述搅拌均匀的表面活性剂和油中，搅拌均匀；

5)将蒸馏水缓慢滴加到4)中，边滴加边搅拌，直至形成稳定、均匀、透明的特比萘芬纳米乳抗真菌药物。