CN1931134A - 异维a酸固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异维A酸固体脂质纳米粒，含有异维A酸0.01～7wt％、脂质材料2～40wt％、磷脂4～60wt％、亲水性的表面活性剂5～80wt％。其制备方法为，避光条件下，将异维A酸、脂质材料和磷脂溶解于甲醇、乙醇或氯仿，减压蒸馏除去有机溶剂构成有机相；将亲水性表面活性剂溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至70～85℃，搅拌条件下将水相倾入有机相中制成初乳，将初乳高压乳匀得半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。本发明用固体脂质纳米粒技术包封异维A酸，可提高其稳定性，减少全身的毒副作用，增强异维A酸的局部皮肤的靶向性，从而增强疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种异维A酸固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
异维A酸(isotretinoin)即13-顺维A酸，药理学研究表明，异维A酸具有抗炎活性、抑制皮脂和减少表皮黑素的作用(靳培英，徐文严.异维A酸在皮肤病治疗领域中的临床应用.国外医学皮肤病学分册.1998，24(2)：65-67)。其中，临床上最佳适应症为治疗痤疮。异维A酸可抑制中性粒细胞过氧化物阴离子形成溶媒体的释放；抑制中性粒细胞超化性或使中性粒细胞功能恢复正常，抑制皮肤中胶原酶和明胶酶的形成从而达到抗炎的目的(宋永熙，姚莉，李荣.异维A酸的药理作用及临床应用.哈尔滨医科大学学报.1998，32(6)：470-471)。另外，异维A酸刺激表皮细胞有丝分裂，降低角质内细胞间之凝聚力；抑制毛囊皮脂腺导管上皮过度角化，减轻毛囊皮脂腺口的角质栓塞，对寻常性痤疮有角质溶解作用，促进脱皮，预防病灶产生；还可以缩小皮脂腺组织，促进皮脂腺排放畅通，预防痤疮产生。
目前涉及异维A酸的制剂产品有异维A酸胶囊、异维A酸胶丸和异维A酸外用凝胶剂。口服异维A酸制剂不良反应较多，有明显的至畸作用。异维A酸对光不稳定，易被氧化，增加对皮肤的刺激性，影响异维A酸外用制剂的疗效。
固体脂质纳米粒作为一种新型药物载体被应用于局部透皮给药具有显著的优点：其透皮给药可以通过封闭作用提高皮肤的水化程度，从而增加药物对角质层的透过量；还可通过毛囊、皮脂腺及汗腺直接透过角质层。用固体脂质纳米粒技术包封异维A酸可提高其稳定性，减少全身的毒副作用，增强异维A酸的局部皮肤的靶向性，从而增强疗效。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种异维A酸固体脂质纳米粒制剂及其制备方法，所得异维A酸固体脂质纳米粒粒径较小，包封率较高；由异维A酸固体脂质纳米粒制得的制剂提高了异维A酸的稳定性、增强其皮肤靶向性。
本发明提供的技术方案是：异维A酸固体脂质纳米粒，按重量百分比计：异维A酸0.01～7％、脂质材料2～40％、磷脂4～60％、亲水性的表面活性剂5～80％。
为了使制得的固体脂质纳米粒粒径更小，包封率更高，所述的固体脂质纳米粒较好的配比是：按重量百分比计：异维A酸0.01～5％、脂质材料5～30％、磷脂10～50％、亲水性的表面活性剂20～70％。
所述的固体脂质纳米粒更为理想的配比是：按重量百分比计：异维A酸0.01～2％、脂质材料10～25％、磷脂15～45％、亲水性的表面活性剂30～60％。
前述脂质材料为硬脂酸、山萮酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸等脂肪酸以及上述脂肪酸的甘油酯如：单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5和/或Compritol888；磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或/或合成磷脂；亲水性表面活性剂为泊洛沙姆或吐温-80。
较好的选择为：脂质材料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5(硬脂酸和棕榈酸的混合物)和/或Compritol 888(山嵛酸甘油酯)；磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和/或合成磷脂；亲水性表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温-80。
本发明还提供了上述异维A酸固体脂质纳米粒制备方法，包括以下步骤：
避光条件下，将异维A酸、脂质材料和磷脂溶解于有机溶剂甲醇、乙醇或氯仿，减压蒸馏除去有机溶剂后形成一层透明薄膜，构成有机相；将亲水性表面活性剂溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至70～85℃，搅拌条件下将水相倾入有机相中制成初乳，将初乳高压乳匀得半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
较好的制备方法是，将异维A酸、脂质材料和磷脂溶解于有机溶剂甲醇、乙醇或氯仿，减压蒸馏除去有机溶剂后形成一层透明薄膜，构成有机相；将亲水性表面活性剂溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至70～85℃，搅拌条件下将水相倾入有机相中制成初乳；高压均质机预热到50～70℃，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为3～7次，一级压力为50～180MPa，二级压力为5～20MPa，得到半透明带有蓝色混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
最为合适的制备方法是，将异维A酸、脂质材料和磷脂溶解于有机溶剂甲醇、乙醇或氯仿，减压蒸馏除去有机溶剂后形成一层透明薄膜，构成有机相；将亲水性表面活性剂溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至70～85℃，搅拌条件下将水相倾入有机相中制成初乳；高压均质机预热到50～70℃，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为4～6次，一级压力为60～120MPa，二级压力为7～16MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
本发明采用热乳匀法制备异维A酸固体脂质纳米粒，通过处方和工艺条件控制纳米粒的稳定性，得到符合要求的制剂。
异维A酸为脂溶性药物，本发明筛选不同的脂肪酸及脂肪酸甘油酯等脂质，作为纳米粒的骨架材料。磷脂、亲水性表面活性剂作用是形成稳定的乳化膜包裹药物和脂质材料。通过筛选不同的磷脂、亲水性表面活性剂的种类，其中磷脂、亲水性表面活性剂和脂质材料的比例，是形成稳定异维A酸固体脂质纳米粒的基础。以Sephadex G50葡聚糖凝胶柱色谱法分离异维A酸固体脂质纳米粒的游离药物，测定包封率，包封率为80-98％。
本发明所得异维A酸固体脂质纳米粒粒径较小，包封率较高；由异维A酸固体脂质纳米粒制得的制剂提高了异维A酸的稳定性、增强其皮肤靶向性。
附图说明
图1为本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒的透射电镜照片。
图2为本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒的粒径分布。
图3为本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒的ζ电位。
图4为本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒透皮吸收分布图。
图5为异维A酸微乳、异维A酸凝胶和本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒光稳定性变化趋势图。
图6皮肤刺激性照片(标记1：试验药为异维A酸凝胶；标记2：试验药为本发明制得的异维A酸固体脂质纳米粒的凝胶剂)。
具体实施方式
实施例1
避光条件下，将1.5mg异维A酸、3g三硬脂酸甘油酯和6g大豆磷脂溶解于20ml乙醇，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去乙醇，构成有机相；将1g吐温-80溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为3次；一级压力为50～180MPa；二级压力为5～20MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸0.01wt％、三硬脂酸甘油酯30wt％、大豆磷脂60wt％，其余为吐温-80。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为151.7nm，多分散指数为0.302，ζ电位为-23.23mV，包封率为76.6％。
实施例2
避光条件下，将6mg异维A酸、0.5gPrecirol ATO 5和1g蛋黄磷脂溶解于10ml乙醇，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去乙醇，构成有机相；将6g泊洛沙姆188溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为7次；一级压力为50～180MPa；二级压力为5～20MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸0.08wt％、Precirol ATO 57wt％、蛋黄磷脂13wt％、其余为泊洛沙姆188。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为108.3nm，多分散指数为0.275，ζ电位为-31.13mV，包封率为73.6％。
实施例3
避光条件下，将10mg异维A酸、2gCompritol 888和4g大豆磷脂溶解于20ml甲醇，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去甲醇，构成有机相；将5.5g泊洛沙姆188溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为4次；一级压力为60～120MPa；二级压力为7～16MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸0.09wt％、Compritol 888 17wt％、大豆磷脂35wt％、其余为泊洛沙姆188。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为83.5nm，多分散指数为0.231，ζ电位为-38.23mV，包封率为93.9％。
实施例4
避光条件下，将75mg异维A酸、3g单硬脂酸甘油酯和4g大豆磷脂溶解于10ml甲醇，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去甲醇，构成有机相；将4g吐温-80溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为5次；一级压力为60～120MPa；二级压力为7～16MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸0.68wt％、单硬脂酸甘油酯27wt％、大豆磷脂36wt％、其余为吐温-80。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为63.5nm，多分散指数为0.183，ζ电位为-36.71mV，包封率为97.3％。
实施例5
避光条件下，将100mg异维A酸、1g硬脂酸和2g蛋黄磷脂溶解于20ml氯仿，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去氯仿，构成有机相；将4g泊洛沙姆188溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为6次；一级压力为60～120MPa；二级压力为7～16MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸1.41wt％、硬脂酸14wt％、蛋黄磷脂28wt％、其余为泊洛沙姆188。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为83.5nm，多分散指数为0.231，ζ电位为-34.45mV，包封率为90.3％。
实施例6
避光条件下，将300mg异维A酸、1.5g单硬脂酸甘油酯和1.5g大豆磷脂溶解于10ml氯仿，水浴温度80℃条件下，减压蒸馏除去氯仿，构成有机相；将1.5g吐温-80溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至80℃，将水相倾入有机相，搅拌20min，制成初乳；高压均质机预热到60℃下，将初乳进行高压乳匀，高压乳匀循环次数为5次；一级压力为60～120MPa；二级压力为7～16MPa，得到半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
制备的固体脂质纳米粒约含有异维A酸6.25wt％、硬脂酸31wt％、蛋黄磷脂31wt％、其余为吐温-80。
检测结果：异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为115.3nm，多分散指数为0.292，ζ电位为-30.45mV，包封率为76.3％。
本发明所制备的异维A酸固体脂质纳米粒，从图1可看出异维A酸固体脂质纳米粒是大小均一，圆整度好的球形粒子，粒径为60nm左右。图2显示异维A酸固体脂质纳米粒的平均粒径为63.5nm，多分散指数为0.183。图3显示异维A酸固体脂质纳米粒的ζ电位为-36.71mV。图4显示异维A酸固体脂质纳米粒在皮肤中的分布主要集中在角质层。图5显示与异维A酸微乳、异维A酸凝胶比较，异维A酸固体脂质纳米粒的光稳定性最好。图6显示异维A酸固体脂质纳米粒凝胶对皮肤的刺激性明显弱于普通制剂异维A酸凝胶。
Claims (8)
1.异维A酸固体脂质纳米粒，含有异维A酸0.01～7wt％、脂质材料2～40wt％、磷脂4～60wt％、亲水性的表面活性剂5～80wt％。
2.根据权利要求1所述的异维A酸固体脂质纳米粒，其特征是：含有异维A酸0.01～5wt％、脂质材料5～30wt％、磷脂10～50wt％、亲水性的表面活性剂20～70wt％。
3.根据权利要求1所述的异维A酸固体脂质纳米粒，其特征是：所述异维A酸含量为0.01～2％、脂质材料含量为10～25％、磷脂含量为15～45％、亲水性的表面活性剂含量为30～60％。
4.根据权利要求1或2或3所述的异维A酸固体脂质纳米粒，其特征是：脂质材料选自硬脂酸、山萮酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸或上述脂肪酸的甘油酯；磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和/或合成磷脂；亲水性表面活性剂为泊洛沙姆或吐温-80。
5.根据权利要求1或2或3所述的异维A酸固体脂质纳米粒，其特征是：脂质材料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、Precirol ATO 5和/或Compritol 888；磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和/或合成磷脂；亲水性表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温-80。
6.权利要求1或2或3所述异维A酸固体脂质纳米粒的制备方法，其特征是：避光条件下，将异维A酸、脂质材料和磷脂溶解于甲醇、乙醇或氯仿，减压蒸馏除去有机溶剂后形成一层透明薄膜，构成有机相；将亲水性表面活性剂溶于水构成水相；有机相和水相分别加热至70～85℃，搅拌条件下将水相倾入有机相中制成初乳，将初乳高压乳匀得半透明带有蓝色乳光混悬液；将该半透明混悬液置于0～4℃条件下，冷却固化，形成固体脂质纳米粒的水分散体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：高压乳匀在高压均质机中50～70℃下进行，高压乳匀循环次数为3～7次，一级压力为50～180MPa，二级压力为5～20MPa。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：高压乳匀在高压均质机中50～70℃下进行，高压乳匀循环次数为4～6次，一级压力为60～120MPa，二级压力为7～16MPa。
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