CN1899428B

CN1899428B - 治疗疼痛的中药制剂及其制备方法

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Publication number: CN1899428B
Application number: CN2006102006633A
Authority: CN
Inventors: 徐和
Original assignee: ANTAI PHARMACEUTICAL Co Ltd GUIZHOU PROV
Current assignee: GUIZHOU JINGCHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2006-07-04
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2026-07-04
Also published as: CN1899428A

Abstract

本发明提供了一种治疗疼痛的中药制剂及其制备方法，它是由三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g、细辛200g和适量辅料制成的。与现有技术相比，本发明制剂的制备工艺合理，缩短了生产周期，降低了成本，最大限度地保证了药味有效成分的提出，同时具有纯化和精制制剂的作用，减少了药物制剂中的不必要和无效成分，从而提高了药物制剂的有效性。所提供的软胶囊易于吸收，溶解度显著增加，分散度和均匀度高。

Description

治疗疼痛的中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗疼痛的中药制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。

背景技术：目前市场上治疗疼痛疾病的止痛药物众多，如本申请人研制生产的通迪胶囊，经过长期的临床应用证明其疗效确切。但该制剂剂型品种单一，服用较为困难，吸收慢，且其制备工艺不能充分保证药味有效成分的提出，无效成分也未能充分去除，从而影响了制剂的有效性。因此，申请人在原有通迪胶囊的基础上，研究开发了该品种的其他剂型。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗疼痛的中药制剂及其制备方法，本发明在现有制剂的基础上，研制开发出新的剂型品种，服用方便，吸收快，制备工艺合理，有效性高，为不同类型的患者提供了选择，以满足广大患者的需求。

本发明是这样构成的：它是由三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g、细辛200g和适量辅料制成的。

所述的中药制剂为片剂、颗粒剂或软胶囊。

本发明治疗疼痛的片剂的制备方法为：取三七用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，回收乙醇，用D101型大孔树脂分离纯化，得到三七总皂苷；取细辛水煎煮并同时收集挥发油，所得细辛挥发油通过β-环糊精包合，得到包合物，药渣备用；药渣与紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤四味用70％乙醇热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，加入淀粉150g及低取代羟丙基纤维素10g混匀，制粒，干燥，整粒，颗粒与硬脂酸镁5g混合后，压片，即得。

本发明治疗疼痛的颗粒剂的制备方法为：取细辛水煎煮并同时收集挥发油，药渣与三七、紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤五味药材采用“半仿生提取醇沉法”提取，先用pH为3的水提取一次，再用pH为9的水提取一次，提取液分别滤过，滤液浓缩成稠膏，稠膏的比重在80℃～90℃热测为1.30，冷后加入2倍量乙醇，充分混合，放置过夜，取其上清液，与上述滤液合并，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，加入细辛挥发油包合物，以及糊精250g和糖粉适量混合均匀，制粒，干燥，整粒，即得。

本发明治疗疼痛的软胶囊的制备方法为：取细辛水煎煮并同时收集挥发油；药渣与三七、紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤五味用75％乙醇加热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，与PEG6000按重量比1∶1混合，经胶体磨研匀，加入收集的细辛挥发油和吐温适量研磨均匀，制丸，即得。

本发明处方以三七为君药，功可活血，消肿定痛。紫金莲和大青木香为臣药，既可活血消肿，又可行气止痛，从而辅助君药行气而化瘀止痛。七叶莲、鸡屎藤、细辛共为佐药，祛风除湿，活血通络止痛，对瘀血疼痛，风湿痹痛有佐助之功。诸药合用，活血行气，祛瘀生新，消肿定痛，祛风通络，既可用于气滞血瘀之内伤疼痛，又可治疗跌扑金刃骨伤疼痛，对风湿所致疼痛也有很好疗效。用于气滞血瘀，经络阻滞所致的癌症疼痛，术后疼痛，跌打疼痛，肩颈痹痛以及胃脘疼痛，头痛，痛经等。

与现有技术相比，本发明制剂的制备工艺合理，缩短了生产周期，降低了成本，最大限度地保证了药味有效成分的提出，同时具有纯化和精制制剂的作用，减少了药物制剂中的不必要和无效成分，从而提高了药物制剂的有效性。所提供的软胶囊易于吸收，溶解度显著增加，分散度和均匀度高。

实验例1：制备工艺研究

1、片剂的制备工艺

(1)工艺选择：

本发明处方中，通过对三七和细辛的有效成分的研究，可知三七的主要有效成分是三七总皂苷，细辛以挥发油为主要有效成分。三七采取新的纯化方法-大孔树脂吸附技术，可以使有效成分得到充分利用，也可以减低中药的服用量。由于细辛挥发油不稳定，采用β-环糊精包合技术，β-环糊精包合有增加溶解的作用，口服可提高吸收，所以包合物可提高其稳定性和溶解性。采取上述提取方法和制备工艺，较原有方法更科学，能增加药效和药物的稳定性。

本发明片剂采用制药工业中先进的制粒工艺，应用流化床喷雾制粒法一部制粒，这种制粒方法不仅减少了制粒工序，降低了成本，减少了环境污染，而且由于流化床喷雾制粒是采用低温制粒(低于80℃)，受热时间较短，另外，颗粒是在沸腾中形成，能得到疏松、呈多孔状的颗粒，压片后硬度大、崩解快，不仅保留了片剂的剂量准确，质量稳定，易于服用、携带的优点，更有利于提高其内在质量。

(2)辅料配比

本片剂工艺中加入淀粉有填充剂作用，采用新型辅料低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂，L-HPC具有崩解粘结双重作用，硬脂酸镁是润滑剂，它们有利于制粒和压片。以加入较少的辅料量达到所需的条件为优，通过试验每批加入淀粉约150g，L-HPC 10g和硬脂酸镁5g，就可得到硬度、崩解、片重都满意的片剂，符合《中国药典》2005版中关于片剂项下的规定。

(3)工艺参数选择：

细辛挥发油β-CYD包合试验因素水平表

β-CYD正交表

根据综合评分法，进行极度分析，从表中极差大小可以看出，影响提取效果的主要因素A＞B＞C。最佳工艺条件为A₁B₂C₂。

三七提取正交试验因素水平表

三七提取正交试验

从上述正交试验结果可见，三七用12倍量70％乙醇提取2次，提取2小时即可达到要求。即：A₁B₃C₂D₂。

2、颗粒剂的制备工艺

(1)工艺选择：

该制剂制备过程采用新的提取方法“半仿生提取醇沉法”。半仿生提取法既体现了中医临床用药的综合作用特点，又符合口服药物经过胃肠道转运吸收的原理，可以提取和保留更多的有效成分，缩短生产周期，降低成本。

(2)工艺参数选择：

半仿生提取试验因素水平表

正交试验表

根据综合评分法，最佳工艺条件为A₁B₂C₁。

3、软胶囊的工艺研究综述：

(1)软胶囊的剂型特点适合于本发明的处方组成，所选辅料均能满足本发明软胶囊的成型工艺，液状的聚乙二醇6000(PEG6000)作为药物的载体，其毒性小，在胃肠道易于吸收，能显著地增加药物的溶解度，大大提高药物的分散度和均匀度，通过试验提取物与所用介质的比例为1∶1。具体试验见下表：

清膏∶PEG6000	乳化剂	PEG6000	药液性质	有效成分含量
					1∶0.5	吐温	50g	符和要求	不符和要求
1∶1	吐温适量	100g	符和要求	符和要求
					1∶1.2	吐温适量	120g	符和要求	不符和要求
1∶1.5	吐温适量	150g	符和要求	不符和要求
					1∶2	吐温适量	200g	不符和要求	不符和要求

按照设计的工艺以及辅料配比量，制成的软胶囊各项指标均符合《中国药典》2005版中软胶囊剂项下的规定。

(2)方中的细辛提取有效成分挥发油后，再与方中其余药味共同提取，保证了有效成分不损失，增加了工艺的合理性。

实验例2：药效学研究

一、通迪胶囊与本发明片剂的药效学研究

试验目的：

通过试验观察通迪胶囊和本发明片剂的镇痛作用。

试验材料：

1、受试药物

本发明片剂、通迪胶囊由贵州安泰药业有限公司提供。

本发明片剂为圆形片，使用时研细用蒸馏水配制成所需浓度(给药剂量1g/kg)。通迪胶囊内容物为棕褐色粉末，每1g浸膏粉相当于原生药5g。

2、阳性对照药

盐酸吗啡片，太极集团西南药业有限公司生产，批号030801。

3、试验用动物

昆明种小鼠，体重18.5～22.5g，由贵阳医学院动物中心提供，动物合格证号：川实动质管04058。

试验方法及结果：

1、对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为A组(本发明片剂)，B组(通迪胶囊)，空白组(生理盐水)，吗啡组。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续3天，末次给药30分钟后，各组小鼠腹腔注射0.6％的冰乙酸0.2ml每只，立即观察各组小鼠出现的扭体反应的时间(潜伏期)及10min内的扭体反应次数，计算镇痛率。

镇痛率＝(空白组扭体次数-给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％。结果见表1。

表1对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)X±S

与空白组比较P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下同)，镇痛率在50％以上，认为有镇痛作用。通过试验，由上表可知本发明片剂、通迪胶囊以及吗啡组均对冰乙酸致小鼠疼痛有明显的镇痛作用。而且从镇痛率值来看本发明片剂大于通迪胶囊，本发明片剂与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

2、热刺激致小鼠疼痛的影响(热板法)

取雌性小鼠若干只，逐只置于烧杯内，在恒温水浴箱(温度55±0.5℃)上筛选合格动物，凡添后足时间(痛阈值)小于5秒或大于30秒或喜跳跃者弃之不用。将合格小鼠60只，随机分组同1项，每只小鼠给药前测定其痛阈值，随后各组分别ig给药，每日一次，连续3天，末次给药30min、60min及90min，再分别置热板上测定各小组的痛阈值，计算痛阈提高率(给药后痛阈值-给药前痛阈值)/给药前痛阈值×100％，结果见表2。

表2对热刺激疼痛的影响(热板法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明片剂、通迪胶囊及吗啡组对小鼠热刺激疼痛均有明显镇痛作用，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著，药效明显。而且从痛阈提高率值来看本发明片剂大于通迪胶囊，本发明片剂与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

3、热刺激致小鼠疼痛的影响(甩尾法)

取小鼠60只，雌雄各半，分组同1项。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续2天，末次给药30分钟后，将各小鼠尾部下1/3浸泡在55±0.5℃水浴中，以尾部回缩或甩尾作为疼痛反应的指标，用其出现时间(痛阈值)和痛阈提高率表示镇痛效应。结果见表3。

表3对热刺激疼痛的影响(甩尾法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明片剂、通迪胶囊及吗啡组均能延长小鼠甩尾时间，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著。

结论：本发明片剂、通迪胶囊均有抑制疼痛的效果，其镇痛效率差异不大，其药效强弱略有区别，本发明片剂略大于通迪胶囊，但本发明片剂、通迪胶囊的药理作用是一致的，对于各种刺激引起的疼痛都能明显提高痛阈值，与对照组比较：P＜0.05，P＜0.001，镇痛效果显著。

二、通迪胶囊与本发明颗粒剂的药效学研究

试验目的：

通过本试验观察通迪胶囊和本发明颗粒剂的镇痛作用。

试验材料：

1、受试药物

本发明颗粒、通迪胶囊由贵州安泰药业有限公司提供。

本发明颗粒为棕褐色颗粒，使用时研细用蒸馏水配制成所需浓度(给药剂量1g/kg)。通迪胶囊内容物为棕褐色粉末，每1g浸膏粉相当于原生药5g。

2、阳性对照药

盐酸吗啡片，太极集团西南药业有限公司生产，批号030801。

3、试验用动物

试验方法及结果：

1、对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为A组(本发明颗粒)，B组(通迪胶囊)，空白组(生理盐水)，吗啡组。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续3天，末次给药30分钟后，各组小鼠腹腔注射0.6％的冰乙酸0.2ml每只，立即观察各组小鼠出现扭体反应的时间(潜伏期)及10min内的扭体反应次数，计算镇痛率。

镇痛率＝(空白组扭体次数-给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％。结果见表4。

表4对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)X±S

与空白组比较P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下同)，镇痛率在50％以上，认为有镇痛作用。通过试验，由上表可知本发明颗粒、通迪胶囊以及吗啡组均对冰乙酸致小鼠疼痛有明显的镇痛作用。而且从镇痛率值来看本发明颗粒大于通迪胶囊，本发明颗粒与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

2、热刺激致小鼠疼痛的影响(热板法)

取雌性小鼠若干只，逐只置于烧杯内，在恒温水浴箱(温度55±0.5℃)上筛选合格动物，凡添后足时间(痛阈值)小于5秒或大于30秒或喜跳跃者弃之不用。将合格小鼠60只，随机分组同1项，每只小鼠给药前测定其痛阈值，随后各组分别ig给药，每日一次，连续3天，末次给药30min、60min及90min，再分别置热板上测定各小组的痛阈值，计算痛阈提高率(给药后痛阈值-给药前痛阈值)/给药前痛阈值×100％，结果见表5。

表5对热刺激疼痛的影响(热板法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明颗粒、通迪胶囊及吗啡组对小鼠热刺激疼痛均有明显镇痛作用，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著，药效明显。而且从痛阈提高率值来看本发明颗粒大于通迪胶囊，本发明颗粒与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

3、热刺激致小鼠疼痛的影响(甩尾法)

取小鼠60只，雌雄各半，分组同1项。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续2天，末次给药30分钟后，将各小鼠尾部下1/3浸泡在55±0.5℃水浴中，以尾部回缩或甩尾作为疼痛反应的指标，用其出现时间(痛阈值)和痛阈提高率表示镇痛效应。结果见表6。

表6对热刺激疼痛的影响(用尾法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明颗粒、通迪胶囊及吗啡组均能延长小鼠甩尾时间，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著。

结论：本发明颗粒、通迪胶囊均有抑制疼痛的效果，其镇痛效率差异不大，其药效强弱略有区别，本发明颗粒略大于通迪胶囊，但本发明颗粒、通迪胶囊的药理作用是一致的，对于各种刺激引起的疼痛都能明显提高痛阈值，与对照组比较：P＜0.05，P＜0.001，镇痛效果显著。

三、通迪胶囊与本发明软胶囊的药效学研究

试验目的：

通过本试验观察通迪胶囊和本发明软胶囊的镇痛作用。

试验材料：

1、受试药物

本发明软胶囊、通迪胶囊由贵州安泰药业有限公司提供。

本发明软胶囊内容物为棕色混旋油状体，使用时用破初胶丸取内容物即可。通迪胶囊内容物为棕褐色粉末，每1g浸膏粉相当于原生药5g。

2、阳性对照药

盐酸吗啡片，太极集团西南药业有限公司生产，批号030801。

3、试验用动物

试验方法及结果：

1、对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)

取小鼠60只，雌雄各半，随机分为A组(本发明软胶囊)，B组(通迪胶囊)，空白组(生理盐水)，吗啡组。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续3天，末次给药30分钟后，各组小鼠腹腔注射0.6％的冰乙酸0.2ml每只，立即观察各组小鼠出现扭体反应的时间(潜伏期)及10min内的扭体反应次数，计算镇痛率。

镇痛率＝(空白组扭体次数-给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％。结果见表7。

表7对冰乙酸致小鼠疼痛的影响(扭体法)X±S

与空白组比较P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下同)，镇痛率在50％以上，认为有镇痛作用。通过试验，由上表可知本发明软胶囊、通迪胶囊以及吗啡组均对冰乙酸致小鼠疼痛有明显的镇痛作用。而且从镇痛率值来看本发明软胶囊大于通迪胶囊，本发明软胶囊与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

2、热刺激致小鼠疼痛的影响(热板法)

取雌性小鼠若干只，逐只置于烧杯内，在恒温水浴箱(温度55±0.5℃)上筛选合格动物，凡添后足时间(痛阈值)小于5秒或大于30秒或喜跳跃者弃之不用。将合格小鼠60只，随机分组同1项，每只小鼠给药前测定其痛阈值，随后各组分别ig给药，每日一次，连续3天，末次给药30min、60min及90min，再分别置热板上测定各小组的痛阈值，计算痛阈提高率(给药后痛阈值-给药前痛阈值)/给药前痛阈值×100％，结果见表8。

表8对热刺激疼痛的影响(热板法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明软胶囊、通迪胶囊及吗啡组对小鼠热刺激疼痛均有明显镇痛作用，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著，药效明显。而且从痛阈提高率值来看本发明软胶囊大于通迪胶囊，本发明软胶囊与通迪胶囊药理作用相同但强弱略有区别。

3、热刺激致小鼠疼痛的影响(甩尾法)

取小鼠60只，雌雄各半，分组同1项。各组小鼠分别ig给药，每日1次，连续2天，末次给药30分钟后，将各小鼠尾部下1/3浸泡在55±0.5℃水浴中，以尾部回缩或甩尾作为疼痛反应的指标，用其出现时间(痛阈值)和痛阈提高率表示镇痛效应。结果见表9。

表9对热刺激疼痛的影响(甩尾法)X±S，n＝15

实验结果表明，本发明软胶囊、通迪胶囊及吗啡组均能延长小鼠甩尾时间，能明显提高痛阈值，与空白对照组比较，P＜0.05，P＜0.001。镇痛效果显著。

结论：本发明软胶囊、通迪胶囊均有抑制疼痛的效果，其镇痛效率差异不大，其药效强弱略有区别，本发明软胶囊略大于通迪胶囊，但本发明软胶囊、通迪胶囊的药理作用是一致的，对于各种刺激引起的疼痛都能明显提高痛阈值，与对照组比较：P＜0.05，P＜0.001，镇痛效果显著。

具体实施方式：

本发明的实施例1：取三七300g用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，回收乙醇，用D101型大孔树脂分离纯化，得到三七总皂苷；取细辛200g水煎煮并同时收集挥发油，所得细辛挥发油通过β-环糊精包合，得到包合物，药渣备用；药渣与紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g用70％乙醇热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，加入淀粉150g及低取代羟丙基纤维素(L-HPC)10g混匀，制粒，干燥，整粒，颗粒与硬脂酸镁5g混合后，压片，即得本发明片剂。

本发明的实施例2：取细辛200g水煎煮并同时收集挥发油，药渣与三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g采用“半仿生提取醇沉法”提取，先用pH为3的水提取一次，再用pH为9的水提取一次，提取液分别滤过，滤液浓缩成稠膏，稠膏的比重在80℃～90℃热测为1.30，冷后加入2倍量乙醇，充分混合，放置过夜，取其上清液，与上述滤液合并，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，加入细辛挥发油包合物，以及糊精250g和糖粉适量混合均匀，制粒，干燥，整粒，即得本发明颗粒剂。

本发明的实施例3：取细辛200g水煎煮并同时收集挥发油；药渣与三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g用75％乙醇加热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，与PEG6000按重量比1∶1混合，经胶体磨研匀，加入收集的细辛挥发油和吐温适量研磨均匀，制丸，即得本发明软胶囊。

Claims

1.一种治疗疼痛的中药片剂的制备方法，它是由三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g、细辛200g和适量辅料制成的，其特征在于：取三七用70%乙醇回流提取二次，每次2小时，回收乙醇，用D101型大孔树脂分离纯化，得到三七总皂苷；取细辛水煎煮并同时收集挥发油，所得细辛挥发油通过β-环糊精包合，得到包合物，药渣备用；药渣与紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤四味用70%乙醇热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，将稠膏、包合物和三七总皂苷混合，加入淀粉150g及低取代羟丙基纤维素10g混匀，制粒，干燥，整粒，颗粒与硬脂酸镁5g混合后，压片，即得片剂。

2.一种治疗疼痛的中药颗粒剂的制备方法，它是由三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g、细辛200g和适量辅料制成的，其特征在于：取细辛水煎煮并同时收集挥发油，煎煮液备用，药渣与三七、紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤五味药材采用“半仿生提取醇沉法”提取，先用pH为3的水提取一次，再用pH为9的水提取一次，提取液分别滤过，滤液浓缩成稠膏，稠膏的比重在80℃～90℃热测为1.30，冷后加入2倍量乙醇，充分混合，放置过夜，取其上清液，以细辛煎煮液合并，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，加入细辛挥发油包合物，以及糊精250g和糖粉适量混合均匀，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。

3.一种治疗疼痛的中药软胶剂的制备方法，它是由三七300g、紫金莲400g、大青木香400g、七叶莲400g、鸡屎藤400g、细辛200g和适量辅料制成的，其特征在于：取细辛水煎煮并同时收集挥发油；药渣与三七、紫金莲、大青木香、七叶莲、鸡屎藤五味用75%乙醇加热回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，与PEG6000按重量比1∶1混合，经胶体磨研匀，加入收集的细辛挥发油和吐温适量研磨均匀，制丸，即得软胶囊。