CN1894232A - 作为趋化因子受体活性调节剂的新三环螺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如说明书中定义，它们的制备方法，包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。

Description

作为趋化因子受体活性调节剂的新三环螺衍生物
本发明涉及新化合物、它们的制备方法、包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗中的用途。
趋化因子在多种疾病和病症的免疫和炎性反应中起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成两类主要家族，分别显示出特征性结构基序，Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。根据NH-附近的半光氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性白细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性白细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(活化调节、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究证明趋化因子的作用通过G蛋白-偶联受体亚族介导，其中有称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4的受体。由于调节这些受体的药物可用于治疗上面提及的那些疾病和病症，因此这些受体为较好的药物开发靶点。
根据本发明，提供了下式化合物：
Figure A20048003764700091
其中：
m是0、1、2、3或4；
各个R1独立地代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或氨磺酰基(sulphonamido，-SO2NH2)；
X代表化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，和Y代表化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，或者X和Y一起代表基团-CH＝C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，和Z代表化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是在任何时候X、Y和Z中仅有一个可代表化学键并且条件是X和Y不能同时都代表-O-或-C(O)-；
n是0、1或2；
各个R2独立地代表卤素或C1-C6烷基；
q是0或1；
R3代表-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
t是0、1或2；
各个R9独立地代表卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、或任选地被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；
R10代表基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团可任选地被一个或多个独立选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和-NHC(O)-R13的取代基取代，或
R10代表基团-NR14R15或-O-R16；
R11和R12各自独立地代表(i)氢原子，(ii)3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；(iii)任选地被至少一个选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、氨基(-NH2)、羟基、C1-C6卤代烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羰基氨基，和3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个选自卤素、羟基、氧代(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代，或(iv)C1-C6烷基磺酰基，或
R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地包含环氮、氧或硫原子并且任选地与苯环稠合形成8-至11-员环体系，所述杂环或环体系任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨酰基(amido，-CONH2)、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、苯基、卤代苯基、苯基羰基、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代；
R12a代表氢原子或C1-C6烷基；
R13代表C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；
R14和R15各自独立地代表氢原子，或C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地如上R10所定义的被取代，或
R14和R15与它们相连的氮原子一起形成还任选地还包含环氮、氧或硫原子的4-至7-员饱和杂环，所述杂环任选地被至少一个羟基取代；和
R16代表氢原子，或C1-C6烷基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地如上R10所定义的被取代；
或其可药用盐或溶剂化物。
在本说明书上下文中，除非另有说明，烷基或烯基取代基或者取代基中的烷基部分可以是直链或支链的。二烷基氨基或二烷基氨基羰基取代基中的烷基部分可以是相同或不同的。卤代烷基或卤代苯基取代基将包含至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个或四个卤素原子。羟烷基取代基可含有一个或多个羟基，但优选含有一个或两个羟基。当在R2取代的环中，R2可以与任何合适的环碳原子包括(CH2)q的碳原子相连。当R11和R12或R14和R15代表4-至7-员饱和杂环时，应理解的是所述杂环含有不超过两个环杂原子：与R11和R12或R14和R15相连的氮原子和任选地氮、氧或硫环原子。在R10(或R14、R15或R16)的定义中，应注意的是饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可具有脂环族或芳香族性质。类似地，在R11或R12的定义中，任选地包含至少一个环杂原子的3至6-员饱和或不饱和的环可具有脂环族或芳香族性质。不饱和环体系将是部分或完全不饱和的。
在本发明的一个实施方案中，m是0或1。
各个R1独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)或氨磺酰基。
在本发明的一个实施方案中，各个R1独立地代表卤素、C1-C6优选C1-C4烷基或C1-C6优选C1-C4卤代烷基。
在另一实施方案中，各个R1独立地代表氟、氯、甲基或三氟甲基，尤其是氯。
特别有意义的X和Y的组合包括任何下述一种或多种情况：
  X   Y
  化学键   O
  O   化学键
  CH2   化学键
  化学键   CH2
  CH2   O
  O   CH2
  C(O)   O
  O   C(O)
  CH2   CH2
  -CH＝C(CH3)-
在本发明的一个实施方案中，X和Y具有如下所示的含义：
  X   Y
  化学键   O
  O   化学键
  CH2   O
  O   CH2
  C(O)   O
  O   C(O)
  CH2   CH2
  -CH＝C(CH3)-
在另一实施方案中，X和Y具有如下所示的含义：
  X   Y
  化学键   O
  O   化学键
  CH2   化学键
  化学键   CH2
在本发明的一个实施方案中，Z代表化学键、-O-或-CH2-。
特别有意义的X、Y和Z的组合包括任何下述一种或多种情况：
  X   Y   Z
  化学键   O   CH2
  O   化学键   CH2
  CH2   化学键   O
  化学键   CH2   O
  CH2   O   化学键
  C(O)   O   化学键
  O   C(O)   化学键
  CH2   CH2   化学键
  O   化学键   O
  化学键   O   O
  CH2   CH2   O
  O   CH2   CH2
  -CH＝C(CH3)-   化学键
在本发明的一个实施方案中，X、Y和Z具有如下所示的含义：
  X   Y   Z
  化学键   O   CH2
  O   化学键   CH2
  CH2   O   化学键
  O   CH2   化学键
  C(O)   O   化学键
  O   C(O)   化学键
  CH2   CH2   化学键
  化学键   O   O
  O   化学键   O
  -CH＝C(CH3)-   化学键
在本发明的另一个实施方案中，X、Y和Z具有如下所示的含义：
  X   Y   Z
  化学键   O   CH2
  O   化学键   CH2
  CH2   化学键   O
  化学键   CH2   O
各个R2独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一个实施方案中，n是1和R2代表卤素，尤其是氟。
在本发明的一个实施方案中，R3代表-NHC(O)R10。
在本发明的另一个实施方案中，R3代表-C(O)NR11R12。
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子，或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一个实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R4、R5、R6和R7各自代表氢原子和R8代表甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8各自代表氢原子。
在本发明的一个实施方案中，t是0、1或2，尤其是0或1。
各个R9独立地代表卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、羟基、羧基、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基或正丁氧羰基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)或任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)独立选自羧基和C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基或正丁氧羰基)的取代基取代的C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一个实施方案中，各个R9独立地代表卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6优选C1-C4烷氧基、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基、C1-C6优选C1-C4卤代烷基或C1-C6优选C1-C4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，各个R9独立地代表卤素、羟基、羧基、甲基、甲氧基、甲氧羰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，各个R9独立地代表卤素(特别是氟)或羟基。
优选，R9结合到氧原子或R3基团所结合的碳原子的对位碳原子上，如下面所示的部分结构中的星号表示：
R10可代表基团C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C2-C6优选C2-C4烯基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个独立地环杂原子)的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团(即所述各个列举的基团和环体系)任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自硝基、羟基、氧代、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基和-NHC(O)-R13的取代基取代。
R10中的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可以是单环或多环(例如双环)的，它们的例子包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及这些基团任何两个或三个的组合。
在本发明的一个实施方案中，R10代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，一个或两个独立地环杂原子)的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团(即各个所述基团和环体系)可任选地被一个、两个、三个或四个独立选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基、C1-C6优选C1-C4烷氧基、C1-C6优选C1-C4烷硫基、C1-C6优选C1-C4烷基羰基、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基、苯基和-NHC(O)-R13的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R10代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，上述各个基团可任选地被一个或两个独立选自卤素、C1-C6优选C1-C4烷基、C1-C6优选C1-C4烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R10代表C1-C6烷基、环戊基或苯基，特别是C1-C6烷基。
另外，R10可代表基团-NR14R15或-O-R16。
R14和R15各自独立地代表氢原子，或基团C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团(即各个所述基团，包括环体系)任选地如上R10所定义的被取代(即，任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自如下的取代基取代：硝基、羟基、氧代、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基和-NHC(O)-R13)，
或者R14和R15与它们相连的氮原子一起形成还任选地包含环氮、氧或硫原子的4-至7-员饱和杂环(例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基或硫代吗啉基)，所述杂环任选地被至少一个羟基(例如一个或两个羟基)取代。
在R14或R15中，所述饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可以是单环或多环(例如双环)的，它们的例子包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及这些基团任何两个或三个的组合。
在本发明的一个实施方案中，R14和R15各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基，各个基团任选地如上R10所定义的被取代，或者R14和R15与它们相连的氮原子一起形成还任选地包含环氮、氧或硫原子的5-至6-饱和杂环，所述杂环任选地被至少一个羟基取代。
在另一个实施方案中，R14和R15各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基磺酰基，或者R14和R15与它们相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和杂环，所述杂环任选地被至少一个羟基取代。
在另一个实施方案中，R14和R15各自独立地代表氢原子或甲基磺酰基，或者R14和R15与它们相连的氮原子一起形成任选被一个羟基取代的吡咯烷基或哌啶基。
R16代表氢原子，或基团C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团(即各个所述基团，包括环体系)任选地如上R10所定义的被取代(即，任选地被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自如下的取代基取代：硝基、羟基、氧代、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基和-NHC(O)-R13)。
在R16中，所述饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系可以是单环或多环(例如双环)的，它们的例子包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异_唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基以及这些基团任何两个或三个的组合。
R11和R12各自独立地代表
(i)氢原子，
(ii)3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如，独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)并任选地还包含桥连基团(它们的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基(pyrolyl)、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基以及这些基团任何两个或三个的组合)，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C6优选C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)、C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)的取代基取代；
(iii)任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氨基(-NH2)、羟基、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、羧基、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)，和3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团(它们的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯基(pyrolyl)、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基以及这些基团任何两个或三个的组合)，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代(＝O)、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)的取代基取代，或
(iv)C1-C6优选C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)，或
R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地包含环氮、氧或硫原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基)并且任选地与苯环稠合形成8-至11-员环体系(例如二氢异喹啉基或二氢异吲哚基)，所述杂环或环体系任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氨酰基(-CONH2)、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6优选C1-C4烷基氨基(例如甲基氨基或乙基氨基)、二-C1-C6优选C1-C4烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、C1-C6优选C1-C4烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基)、二-C1-C6优选C1-C4烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、苯基、卤代苯基(例如氟代苯基或氯代苯基)、苯基羰基、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和/或R12代表3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自羟基、C1-C6优选C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基或正己基)和C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11和/或R12代表任选地包含至少一个环氮原子并任选地还包含桥连基团的3至6-员饱和或不饱和的环(特别是，环丙基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、苯基、吡咯烷基和四唑基)，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自羟基、C1-C5烷基和C1-C2羟烷基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和/或R12代表任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：氨基、羟基、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)，和3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个(例如，独立地为一个、两个、三个或四个)选自氮和氧的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氧代、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)和C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11和/或R12代表任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷基羰基氨基，和任选地包含一个或两个选自氮和氧的环杂原子并任选地还包含桥连基团的3至6-员饱和或不饱和的环(特别是，环丙基、二环[2.2.1]庚基、苯基或四氢呋喃基)，该环任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个或三个)选自氧代(例如从而形成2，5-二氧咪唑烷基环)和C1-C2烷基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地包含环氮、氧或硫原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基)并且任选地与苯环稠合形成8-至11-员环体系(例如二氢异喹啉基或二氢异吲哚基)，所述杂环或环体系任选地被至少一个(例如，独立地一个、两个、三个或四个)选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氨酰基、C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6优选C1-C4羟烷基(例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、C1-C6优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、二-C1-C6优选C1-C4烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、二-C1-C6优选C1-C4烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、苯基、卤代苯基(例如氟代苯基或氯代苯基)、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R11和R12与它们相连的氮原子一起形成5-至6-员饱和杂环，所述杂环还任选地包含环氮、氧或硫原子并且任选地与苯环稠合形成9-至10-员环体系，所述杂环或环体系任选地被一个或两个独立地选自氟、羟基、氨酰基、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2卤代烷基、二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基羰基氨基、二-C1-C2烷基氨基羰基、苯基、氯代苯基、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R11和R12与它们相连的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢异喹啉基和二氢异吲哚基的杂环或环体系，所述杂环或环体系任选地被一个或两个独立地选自氟、羟基、氨酰基、甲基、羟甲基、2-羟乙基、甲氧基、甲氧羰基、三氟甲基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、二甲基氨基羰基、苯基、氯代苯基、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代。
R12a代表氢原子或C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一个实施方案中，R12a代表氢原子或甲基。
R13代表C1-C6优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
在本发明的一个实施方案中：
m是1；
R1代表卤素；
X代表化学键、-CH2-或-O-，Y代表化学键、-CH2-或-O-和Z代表-CH2-或-O-，条件是X、Y和Z彼此间是不相同的；
n是0；
q是1；
R3代表-NHC(O)R10或-C(O)NR11R12；
R4、R5、R6、R7和R8各自代表氢原子或甲基；
t是0或1；
R9代表卤素或羟基；
R10代表甲基；和
R11和R12各自独立地代表氢或甲基。
本发明化合物的例子包括：
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
N-2-({(2S)-3-[5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-氟代苯基]乙酰胺，
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺(三氟乙酸盐)，
以及任何一种化合物的可药用盐和溶剂化物。
本发明还提供了一种制备如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，该方法包括：
(a)将下式化合物，
Figure A20048003764700221
其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A20048003764700222
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义；或者
(b)在合适的碱存在下，将下式化合物，
Figure A20048003764700223
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A20048003764700224
其中R3、t和R9如式(I)中所定义；或者
(c)当R3代表-NHC(O)R10时，将下式化合物，
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A20048003764700232
其中L1代表离去基团(例如羟基或卤原子如氯)和R10如式(I)中所定义；或者
(d)当R3代表-C(O)NR11R12时，将下式化合物，
其中L2代表离去基团(例如羟基或卤原子如氯)并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义，与式(IX)化合物NHR11R12反应，其中R11和R12如式(I)中所定义；或者
(e)当R3代表-NHC(O)R10，R10代表-NR14R15并且R14和R15均代表氢时，使如(c)中所定义的式(VI)化合物与氰酸钾反应；
并且任选地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后形成可药用盐或溶剂化物。
本发明方法可便利地在溶剂，例如在有机溶剂，如醇(例如甲醇或乙醇)、烃(例如甲苯)或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中，在例如0℃或以上的温度下，例如0、5、10、15或20℃至100、110或120℃的温度范围内进行。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物或者可以商业购得，是文献中已知的化合物，或者可以使用已知的技术制备。
本领域普通技术人员应意识到在本发明方法中，反应物中诸如羟基或氨基的官能团可能需要由保护基团保护。因此，在合适的阶段，式(I)化合物的制备方法可能包括一种或多种保护基团的去除。
官能基团的保护和脱保护描述于由J.W.F.McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(Plenum Press(1973))和“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999))。
上述式(I)化合物可转化为其可药用盐或溶剂化物，优选酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物可以立体异构体的形式存在。应理解的是，本发明包含式(I)化合物的所有几何和旋光异构体(包括阻转异构体)和其混合物包括外消旋体的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。特别希望是对映异构体纯形式的化合物。
式(I)化合物具有药物的活性，特别是作为趋化因子受体(特别是MIP-1α趋化因子受体)活性调节剂的活性，并且可用于治疗自身免疫性疾病、炎症、增生性或高度增生性疾病，和免疫介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道疾病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)，如不可逆COPD；哮喘，如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或长期哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、和假膜性鼻炎和腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(花粉症)和血管运动性鼻炎；肉样瘤病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺和特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特病)，贝切特病，斯耶格伦综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、皮肤血管炎、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增多症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹；
(5)(其他组织和全身性疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风、塞泽里综合征和特发性血小板减少性紫癜；
(6)(同种异体移植物排斥)，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植后的慢性和急性排斥；或慢性移植物抗宿主病；
(7)癌症，特别是非小细胞型肺癌(NSCLC)和鳞状肉瘤；
(8)与趋化因子水平升高有关的血管生成性疾病；和
(9)囊性纤维化，中风，心脏、脑部和四肢外周中的再灌注损伤，和浓毒病。
因此，本发明提供了用于治疗的如上文定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了如上文定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书上下文中，除非相反的具体说明，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地解释。
本发明还提供了治疗炎性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了治疗气道疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物、或其可药用盐或溶剂化物。
对于上述治疗应用，给药剂量当然随着使用的化合物、给药方式、需要的治疗和显示出的病症而变化。式(I)化合物的每日剂量可以是0.001mg/kg-30mg/kg。
式(I)化合物和其可药用盐及溶剂化物可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。根据给药方式，所述药物组合物优选包含0.05-99w％(重量百分比)、更优选0.05-80％w、还更优选0.10-70w％和更进一步优选0.10-50w％的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含如上文定义的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将如上文定义的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物与可药用辅剂、稀释剂或载体进行混合。
所述药物组合物可以例如乳膏、溶液、悬浮液、七氟代烷气雾剂和干粉剂的形式局部给药(例如给药到皮肤、或肺和/或气道)；或者例如以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式通过口服全身给药；或者以溶液或悬浮液的形式通过胃肠外给药；或者通过皮下给药；或以栓剂的形式通过直肠给药；或经皮给药。
本发明现在通过参考以下说明性实施例进行说明，其中1H NMR谱用Varian Unity Inova 400记录。氯仿-d(δH 7.27ppm)、丙酮-d6(δH 2.05ppm)、DMSO-d6(δH 2.50ppm)、或甲醇-d4(δH 4.87ppm)的中心溶剂峰作为内标。低分辨质谱和精确质量测定用安装了APCI/ESI电离室的Hewlett-Packard1100LC-MS系统记录。
所有的溶剂和商品试剂均是试验级，使用前未作任何处理。
化合物使用的命名由ACD/IUPAC Name Pro进行。实施例中使用的缩写或术语具有下述含义：
THF：               四氢呋喃
NH4Cl：           氯化铵
Na2SO4：         硫酸钠
NaH：              氢化钠
DMF：               N，N-二甲基甲酰胺
H2O：             水
CF3CO2H：       三氟乙酸
K2CO3：          碳酸钾
CH2Cl2：         二氯甲烷
NH4OH：          氢氧化铵
CH3CN：          乙腈
psi：               磅/平方英寸
Cs2CO3：         碳酸铯
HCl：              盐酸
NaHCO3：           碳酸氢钠
Et3N：            三乙胺
DMAP：              4-二甲基氨基吡啶
NaOEt：            乙醇钠
实施例
中间体化合物：(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺
步骤I
[4-(5-氯-2-氟代苄基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向镁条(strip)(283.6mg，11.67mmol)在乙醚(4mL)中的悬浮液中加入一块碘，然后加入0.3mL的2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯。使用高强度加热枪引发反应，然后以维持温和回流的速度缓慢加入2-(溴甲基)-4-氯-1-氟苯(2.61g，11.67mmol)的乙醚(4.5mL)溶液。加完之后，回流反应混合物3小时，冷却至室温并在剧烈搅拌的情况下缓慢加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.49g，11.67mmol)在乙醚(9mL)和THF(9mL)中的溶液。加完之后，在室温下放置所述反应混合物3小时。加入NH4Cl水溶液(20mL)并在室温下搅拌该混合物过夜，乙酸乙酯萃取，H2O洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的石油苯溶液)，得到小标题化合物(1.4g)。
步骤II
(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺
将[4-(5-氯-2-氟代苄基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.91mmol)和NaH(55％，511mg，11.73mmol)在甲苯(21mL)中的混合物在110℃加热5分钟。加入DMF(7mL)并在110℃搅拌该混合物30分钟，之后使其冷却至室温。该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经HPLC纯化(10-45％乙腈水溶液，0.1％ CF3CO2H)，得到相应的三氟乙酸盐，将其转化为游离碱得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.15(s，1H)，7.06(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.5，Hz，1H)；3.27(m，1H)；3.11(s，2H)；2.15-2.05(m，2H)；2.00-1.91(m，2H)；1.90-1.80(m，2H)；1.75-1.56(m，2H)。
APCI-MS：m/z 238(MH+)。
实施例1
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
步骤I
2-羟基-4[(4-甲氧苄基)氧基]苯甲酸甲酯
将2，4-二羟基苯甲酸甲酯(3.36g，20.0mmol)、对甲氧苄基氯(3.29g，21.0mmol)和K2CO3(2.9g，21.0mmol)在丙酮(40mL)中的混合物回流过夜，冷却至室温，过滤并真空浓缩。残留物溶解于乙酸乙酯中并用H2O洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。从甲醇中结晶该残留物，得到小标题化合物(2.5g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.76(d，J＝8.9Hz，1H)；7.39(m，2H)；6.94(m，2H)；6.55(d，J＝2.5Hz，1H)；6.52(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)；5.00(s，2H)；3.99(s，3H)；3.84(s，3H)。参考文献：V.Percec，D.Tomazos J.Mater.Chem.1993，3，643-650。
步骤II
2-羟基-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下，向2-羟基-4[(4-甲氧苄基)氧基]苯甲酸甲酯(500mg，1.73mmol)的甲醇(15mL)悬浮液中加入40％甲胺水溶液(3mL)，并在室温下搅拌该反应混合物过周末。真空除去挥发性成分，得到小标题化合物(500mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(m，1H)；7.70(d，J＝8.8Hz，1H)；7.38-7.33(m，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.49(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.42(d，J＝2.6Hz，1H)；5.00(s，2H)；3.75(s，3H)；2.77(d，J＝4.6Hz，3H)。
APCI-MS：m/z 288(MH+)。
步骤III
4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在室温下，搅拌3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(151mg，0.584mmol)，2-羟基-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(168mg，0.584mmol)和Cs2CO3(228mg，0.7mmol)在DMF(4mL)中的混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化(0-90％乙酸乙酯的石油苯溶液)，得到小标题化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90(m，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，1H)；7.35(d，J＝8.6Hz，2H)；6.96-6.91(m，2H)；6.74(d，J＝2.3Hz，1H)；6.69(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)；5.12(s，2H)；4.48(dd，J＝2.5，11.5Hz，1H)；4.02(dd，J＝6.0，11.5Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.42(m，1H)；2.86(t，J＝4.9Hz，1H)；2.79(d，J＝4.7Hz，3H)；2.73(dd，J＝2.7，5.0Hz，1H)。
APCI-MS：m/z 344(MH+)。
步骤IV
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺
在80℃下，搅拌(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺(25mg，0.105mmol)和4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(36.3mg，0.105mmol)在乙醇(2mL)中的混合物过夜。真空除去挥发性成分，残留物经硅胶快速色谱纯化(0-2％甲醇的CH2Cl2溶液，0.2％NH4OH)，得到小标题化合物(15mg)。
APCI-MS：m/z 581(MH+)。
步骤V
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下，用10％ CF3CO2H的CH2Cl2溶液(3mL)处理2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-[(4-甲氧苄基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺(15mg，0.026mmol)20分钟。真空除去挥发性成分，残留物经HPLC纯化(10-50％ CH3CN水溶液，0.2％ NH4OH)，得到标题化合物(6mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.79(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.02(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；6.51(d，J＝2.2Hz，1H)；6.47(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)；4.21-4.04(m，3H)；3.07(s，2H)；2.92(s，3H)；2.87(dd，J＝4.3，12.2Hz，1H)；2.77(dd，J＝7.5，12.2Hz，1H)；2.69(m，1H)；2.01(m，2H)；1.90(m，2H)；1.78(m，2H)；1.39(m，2H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例2
N-2-({(2S)-3-[5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-氟代苯基]乙酰胺
步骤I
N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺
在35psi下，氢化5-氟-2-硝基苯酚(5g，31.8mmol)、乙酸酐(4.86g，47.7mmol)和钯/碳(5％，200mg)在甲醇中的混合物3小时。滤去催化剂，残留物经硅胶快速色谱纯化，得到小标题化合物(4.7g)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.56-7.51(m，1H)；6.61-6.50(m，2H)；2.15(s，3H)。
APCI-MS：m/z 170(MH+)。
步骤II
N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺
在室温下，搅拌N-(4-氟-2-羟基苯基)乙酰胺(1.69g，10.0mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(2.59g，10.0mmol)和Cs2CO3(4.87g，15.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物2小时。该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化，得到小标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.33-8.29(m，1H)；7.71(br.s，1H)；6.74-6.66(m，2H)；4.39-4.36(m，1H)；3.95-3.90(m，1H)；3.41-3.39(m，1H)；2.99-2.97(m，1H)；2.80(m，1H)。
APCI-MS：m/z 226(MH+)。
步骤III
N-2-({(2S)-3-[5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-氟代苯基]乙酰胺
在80℃下，搅拌(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺(11.6mg，0.049mmol)和N-{4-氟-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙酰胺(11mg，0.049mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物过夜。真空除去挥发性成分，残留物经硅胶快速色谱纯化(0-1.5％甲醇的CH2Cl2溶液，0.2％ NH4OH)，得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.87(dd，J＝6.2，8.9Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.05(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.86(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)；6.71-6.64(m，1H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；4.14-4.07(m，2H)；3.99(dd，J＝7.1，10.6Hz，1H)；3.08(s，2H)；2.89(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)；2.77(dd，J＝7.6，12.0Hz，1H)；2.69(m，1H)；2.17(s，3H)；2.04(m，2H)；1.90(m，2H)；1.78(m，2H)；1.40(m，2H)。
APCI-MS：m/z 463(MH+)。
实施例3
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺
步骤I
2-羟基-N-甲基苯甲酰胺
在0℃下，将水杨酸甲酯(5.16mL，40mmol)的甲醇(10mL)溶液滴加到40％甲胺水溶液(18.1mL，210mmol)中。加完之后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。真空除去挥发性成分，得到小标题化合物(5.48g)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.70(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)；7.38-7.32(m，2H)；6.90-6.83(m，2H)；2.85(s，3H)。
步骤II
N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺
在室温下，搅拌3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(388.5mg，1.50mmol)、2-羟基-N-甲基苯甲酰胺(226.5mg，1.50mmol)和Cs2CO3(586mg，1.80mmol)在DMF(6mL)中的混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的石油苯溶液)，得到小标题化合物(284mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(m，1H)；7.90(br.s，1H)；7.06-6.98(m，2H)；6.95-6.89(m，1H)；4.38(dd，J＝2.5，11.4Hz，1H)；3.98(dd，J＝6.0，11.4Hz，1H)；3.40(m，1H)；2.97(t，J＝5.0Hz，1H)；2.81(dd，J＝2.7，4.8Hz，1H)；2.21(s，3H)。
APCI-MS：m/z 208(MH+)。
步骤III
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺
在80℃下，搅拌(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺(14mg，0.059mmol)和N-甲基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺(12.2mg，0.059mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物过夜。真空除去挥发性成分，残留物经HPLC纯化(10-50％ CH3CN水溶液，0.2％ NH4OH)，得到标题化合物(5mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.86(dd，J＝1.7，7.7Hz，1H)；7.50-7.45(m，1H)；7.15(m，2H)；7.10-7.05(m，1H)；7.03(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；4.24(m，1H)；4.15(m，2H)；3.07(s，2H)；2.95(s，3H)；2.89(m，1H)；2.80(m，1H)；2.69(m，1H)；2.02(m，2H)；1.90(m，2H)；1.75(m，2H)；1.39(m，2H)。
APCI-MS：m/z 445(MH+)。
实施例4
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺
Figure A20048003764700341
步骤I
(1Z)-1-(2，4-二羟基苯基)乙酮肟
将1-(2，4-二羟基苯基)乙酮(4.5g，29.6mmol)溶解于吡啶(17mL)中。用10分钟将分成小份的盐酸羟胺(2.1g，29.6mmol)加入。在室温下搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用H2O、0.2M HCl洗涤并浓缩。油状残留物用水处理，蒸发得到白色半固体残留物，用甲苯处理该残留物并蒸发，得到白色固体的小标题化合物(4.8g)。
APCI-MS：m/z 168(MH+)。
步骤II
2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇
向冷却(5℃)的(1Z)-1-(2，4-二羟基苯基)乙酮肟(9.7g，57.7mmol)的乙腈(65mL)和二甲基乙酰胺(11mL)溶液中滴加三氯氧化磷(phosphorousoxychloride)(5.6mL，60.3mmol)。在加入期间，温度不能超过10℃。在室温下搅拌1小时之后，将黄色的浆液倒入NaHCO3水溶液和冰的混合物中。滤出所得沉淀并干燥得到小标题化合物(6.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40(d，1H)；6.98(s，1H)；6.89(d，1H)；2.45(s，3H)。
APCI-MS：m/z 150(MH+)。
步骤III
乙酸2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基酯
将甲基-1，3-苯并_唑-6-醇(7.1g，47.8mmol)在THF(150mL)中的浆液冷却到10℃并一次加入Et3N(5.8mL，81.3mmol)，然后分成小份加入乙酰氯(11.3mL，81.6mmol)。加完之后，在室温下搅拌反应混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到小标题化合物(8.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.65(d，1H)；7.47(s，1H)；7.15(d，1H)；2.60(s，3H)；2.24(s，3H)。
步骤IV
乙酸4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基酯
向乙酸2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基酯(5.05g，28.8mmol)的THF(100mL)溶液中加入三氟乙酸/水(4ml/10mL)混合物。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)。用乙酸乙酯(150mL)萃取该混合物，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物(4.0g)。
步骤V
乙酸4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基酯
在室温下，搅拌乙酸4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基酯(669mg，3.2mmol)、3-硝基苯磺酸(2S)-环氧乙烷-2-基甲基酯(748mg，2.9mmol)和Cs2CO3(1.05g，3.2mmol)在1-甲基-吡咯烷酮(10mL)中的溶液过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，将其悬浮于甲醇/乙醚中。滤出沉淀并干燥得到小标题化合物(296mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(d，1H)；7.80(s，1H)；6.78(m，2H)；4.39(m，1H)；3.92(m，1H)；3.40(m，1H)；2.98(t，1H)；2.80(m，1H)；2.25(s，3H)；2.20(s，3H)。
步骤VI
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺
在80℃下，搅拌(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)胺(14mg，0.06mmol)和乙酸4-(乙酰基氨基)-3-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基酯(16mg，0.06mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物过周末。真空除去挥发性成分，残留物经硅胶快速色谱纯化(0-3.5％甲醇的CH2Cl2溶液，0.2％ NH4OH)，得到标题化合物(15mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53(d，J＝8.6Hz，1H)；7.13(m，1H)；7.03(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；6.61(d，J＝8.5Hz，1H)；6.47(d，J＝2.5Hz，1H)；6.36(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)；4-11-4.04(m，1H)；4.02(dd，J＝4.0，9.8Hz，1H)；3.95(dd，J＝6.0，9.8Hz，1H)；3.08(s，2H)；2.89(dd，J＝4.2，12.2Hz，1H)；2.75(dd，J＝8.1，12.2Hz，1H)；2.68(m，1H)；2.11(s，3H)；2.02(m，2H)；1.90(m，2H)；1.78(m，2H)；1.39(m，2H)。
APCI-MS：m/z 461(MH+)。
实施例5
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺(三氟乙酸盐)
Figure A20048003764700361
步骤I
苯甲酸2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基酯：
向搅拌的2-甲基-1，3-苯并_唑-6-醇(2.99g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液中加入三乙胺(4.05g，5.58mL，40mmol)。用大约10分钟滴加苯甲酰氯(3.09g，2.56mL，22mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，然后用水(2×50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到无色固体的小标题化合物(5.05g，20mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(m，2H)，7.66(m，2H)，7.53(m，2H)，7.40(d，1H)，7.16(dd，1H)，2.65(s，3H)。
APCI-MS：m/z 254[MH+]。
步骤II
苯甲酸4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基酯：
向苯甲酸2-甲基-1，3-苯并_唑-6-基酯(5.05g，20mmol)的THF(100mL)溶液中加入三氟乙酸/水(4ml/10mL)混合物。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)。用乙酸乙酯(150mL)萃取该混合物，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到小标题化合物。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ9.76(br.s，1H)，9.32(br.s，1H)，8.15(m，2H)，7.71(m，1H)，7.60(m，2H)，7.47(d，1H)，6.85(m，1H)，6.75(m，1H)，2.20(s，3H)。
APCI-MS：m/z 272[MH+]。
步骤III
3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷基]甲基酯
向烘干的1000mL三颈烧瓶中加入粉末状的活化分子筛(8.0g，4_)并加入CH2Cl2(440mL)、D-(-)-酒石酸二异丙基酯(4mL，14.2mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(20mL，240mmol)，将该混合物冷却到-20℃。加入四异丙醇钛(3.5mL，11.9mmol)和几毫升CH2Cl2，在-20℃下搅拌该混合物30分钟。温度维持在-20℃的情况下，用1.5小时滴加入氢过氧化异丙苯(75mL，430mmol)。在该温度下搅拌混合物过夜。温度维持在-20℃的情况下，用5小时滴加入亚磷酸三甲酯(40mL，340mmol)。加入三乙胺(50mL，360mmol)和DMAP(3.48g，28.5mmol)，然后加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液。温度升高到-10℃并在该温度下搅拌混合物过夜。除去外面的冷却容器之后，反应混合物经塞力特硅藻土过滤。有机相用10％酒石酸(500mL)、饱和NaHCO3(300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩，得到150g黄色油状物。粗品经硅胶快速色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到小标题化合物(48.8g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.79-8.75(m，1H)；8.52(ddd，J＝1.1，2.3，8.3Hz，1H)；8.25(ddd，J＝1.1，1.8，7.8Hz，1H)；7.81(t，J＝8.5Hz，1H)；4.28(d，J＝11.3Hz，1H)；4.05(d，J＝11.3Hz，1H)；2.73(d，J＝4.4Hz，1H)；2.67(d，J＝4.4Hz，1H)；1.56(s，3H)。
步骤IV：
苯甲酸4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基酯
在室温下，搅拌苯甲酸4-(乙酰基氨基)-3-羟基苯基酯(2.71g，10mmol)、3-硝基苯磺酸[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基酯(2.73g，10mmol)和Cs2CO3(3.57g，11mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(35mL)中的混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/正庚烷)，得到无色固体的小标题化合物(1.31g，3.9mmol，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H)，8.18(m，2H)，7.91(br.s，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，6.83(m，1H)，4.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.03(d，J＝10.8Hz，1H)，3.99(d，J＝10.8Hz，1H)，2.92(d，J＝4.6Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)。
APCI-MS：m/z 342[MH+]。
步骤V
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺(三氟乙酸盐)
在80℃下，搅拌5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-胺(20mg，0.084mmol)和苯甲酸4-(乙酰基氨基)-3-{[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧}苯基酯(29mg，0.084mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物过夜，加入2滴浓NaOEt，该混合物在室温下搅拌4小时。除去挥发性成分，残留物经HPLC纯化(10-80％乙腈水溶液，0.1％ CF3CO2H)，得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.13(m，2H)；7.08-7.03(m，1H)；6.67-6.62(m，1H)；6.50(m，1H)；6.43-6.39(m，.1H)；3.90(m，2H)；3.38-3.00(m，5H)；2.20(m，2H)；2.23(s，3H)；2.22-1.90(m，2H)；1.82(m，2H)；1.68(m，2H)；1.42(s，3H)。
APCI-MS：m/z 475[MH+]。
THP-1趋化性测定
引言
该测定在人单核细胞系THP-1上测量MIP-1α趋化因子引起的趋化反应。评价化合物对标准浓度的MIP-1α趋化因子引起的趋化反应的抑制能力。
方法
THP-1细胞的培养
冻存等分试样细胞在37℃快速解冻，并重新悬浮于25cm烧瓶中，其中含有5ml补加Glutamax和10％热失活胎牛血清且不含抗生素(RPMI+10％HIFCS)的RPMI-1640培养基。在第3天，弃去培养基，更换新鲜培养基。
THP-1细胞通常在补加10％热失活胎牛血清和glutamax且无抗生素的RPMI-1640培养基中培养。细胞的理想生长要求每3天传代一次，并且最小传代培养物密度为4×105细胞/ml。
趋化性测定
将细胞从烧瓶中移出，并在RPMI+10％HIFCS+glutamax中通过离心清洗。然后将细胞以浓度2×107细胞/ml重新悬浮于新鲜培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)中，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl的储存液稀释到1ml，终浓度为5×10-6M)。轻微混合后，细胞在37℃的CO2培养箱中培养30分钟。然后用培养基将细胞稀释到50ml，并通过以400xg离心清洗两次。然后标记的细胞以1×107细胞/ml的细胞浓度重新悬浮，并与等体积的MIP-1α拮抗剂(10-10M至10-6M终浓度)在37℃的加湿的CO2培养箱中培养30分钟。
趋化性用Neuroprobe 96孔趋化性板进行测定，使用8μm滤器(目录号101-8)。将补加了不同浓度拮抗剂或媒介物的30微升化学引诱物加到板的下层孔中，重复3次。然后小心地将滤器放置其上部，将25μl的与相应浓度拮抗剂或媒介物预培养的细胞加到滤器表面。该板然后在37℃加湿的CO2培养箱中培养2小时。通过吸附除去保留在表面的细胞，整块板以2000rpm离心10分钟。移去滤器，迁移到下层孔中的细胞通过细胞结合的钙黄绿素-AM的荧光进行定量。细胞迁移以减去试剂空白后的荧光单位来表示，通过将荧光数值与已知数目的标记细胞荧光数值进行比较，将数值标准化为迁移百分率。当将迁移细胞的数目与媒介物进行比较时，拮抗剂的效果计算为抑制％。

Claims (18)

1.下式化合物：
Figure A2004800376470002C1
其中：
m是0、1、2、3或4；
各个R1独立地代表卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或氨磺酰基；
X代表化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，和Y代表化学键、-CH2-、-O-或-C(O)-，或者X和Y一起代表基团-CH＝C(CH3)-或-C(CH3)＝CH-，和Z代表化学键、-O-、-NH-或-CH2-，条件是在任何时候X、Y和Z中仅有一个可代表化学键并且条件是X和Y不能同时都代表-O-或-C(O)-；
n是0、1或2；
各个R2独立地代表卤素或C1-C6烷基；
q是0或1；
R3代表-NHC(O)R10、-C(O)NR11R12或-COOR12a；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基；
t是0、1或2；
各个R9独立地代表卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、或任选地被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；
R10代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团可任选地被一个或多个独立选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和-NHC(O)-R13的取代基取代，或
R10代表基团-NR14R15或-O-R16；
R11和R12各自独立地代表(i)氢原子，(ii)3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；(iii)任选地被至少一个选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、氨基、羟基、C1-C6卤代烷基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基羰基氨基，和3至6-员饱和或不饱和的环，该环任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并任选地还包含桥连基团，该环任选地被至少一个选自卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代，或(iv)C1-C6烷基磺酰基，或
R11和R12与它们相连的氮原子一起形成4-至7-员饱和杂环，所述杂环还任选地包含环氮、氧或硫原子并且任选地与苯环稠合形成8-至11-员环体系，所述杂环或环体系任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨酰基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、苯基、卤代苯基、苯基羰基、苯基羰氧基和羟基二苯基甲基的取代基取代；
R12a代表氢原子或C1-C6烷基；
R13代表C1-C6烷基、氨基或苯基；
R14和R15各自独立地代表氢原子，或C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地如上R10所定义的被取代，或
R14和R15与它们相连的氮原子一起形成还任选地包含环氮、氧或硫原子的4-至7-员饱和杂环，所述杂环任选地被至少一个羟基取代；和
R16代表氢原子，或基团C1-C6烷基、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5-至10-员杂环体系，各个基团任选地如上R10所定义的被取代；
或其可药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中X和Y具有下表所示的含义：
  X   Y   化学键   O   O   化学键   CH2   化学键   化学键   CH2
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z代表-O-或-CH2-。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中q是1。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R3代表-NHC(O)R10或-C(O)NR11R12。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中t是1和R9位于R3的对位。
7.根据权利要求1的化合物，选自：
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺，
N-2-({(2S)-3-[5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-氟代苯基]乙酰胺，
2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[(5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2，1’-环己烷]-4’-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙基}氧基)-4-羟基苯基]乙酰胺(三氟乙酸盐)，
以及其任何一种的可药用盐和溶剂化物。
8.一种制备如权利要求1所限定的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，该方法包括：
(a)将下式化合物，
其中m、R1、n、R2、q、X、Y和Z如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A2004800376470005C1
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义；或者
(b)在合适的碱存在下，将下式化合物，
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A2004800376470005C3
其中R3、t和R9如式(I)中所定义；或者
(c)当R3代表-NHC(O)R10时，将下式化合物，
Figure A2004800376470006C1
其中m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义，与下式化合物反应，
Figure A2004800376470006C2
其中L1代表离去基团和R10如式(I)中所定义；或者
(d)当R3代表-C(O)NR11R12时，将下式化合物，
Figure A2004800376470006C3
其中L2代表离去基团并且m、R1、n、R2、q、X、Y、Z、R4、R5、R6、R7、R8、t和R9如式(I)中所定义，与式(IX)化合物NHR11R12反应，其中R11和R12如式(I)中所定义；或者
(e)当R3代表-NHC(O)R10，R10代表-NR14R15并且R14和R15均代表氢时，使如(c)中所定义的式(VI)化合物与氰酸钾反应；
并且任选地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后形成可药用盐或溶剂化物。
9.药物组合物，包含权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
10.一种制备权利要求9所述药物组合物的方法，包括将权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。
11.用于治疗的权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
12.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
14.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
15.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
16.权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
17.治疗炎性疾病的方法，包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
18.治疗气道疾病的方法，包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364234A (zh) * 2012-06-13 2015-02-18 维也纳医科大学 酰胺基苯氧基丙醇胺类

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
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TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
WO2009011653A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
EP3962903A1 (en) 2019-05-01 2022-03-09 Boehringer Ingelheim International GmbH (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) * 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
PT828728E (pt) * 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
AU5803398A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU6133098A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2001243394A1 (en) * 2000-03-02 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE555087T1 (de) * 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364234A (zh) * 2012-06-13 2015-02-18 维也纳医科大学 酰胺基苯氧基丙醇胺类

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