CN104364234A - 酰胺基苯氧基丙醇胺类 - Google Patents

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Abstract

下式的化合物用于治疗由原生生物介导的异常的用途，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有多种定义；上式的新化合物和用于制备该化合物的中间体；包括该新化合物的药物组合物；一种治疗由原生生物介导的异常的方法包括将该化合物与任选的第二药物物质一起给药至需要治疗的受试者；和当包括光亲和标记时该化合物用于识别芳氨基醇抗疟药的分子靶的用途。

Description

酰胺基苯氧基丙醇胺类
技术领域
本发明涉及酰胺基苯氧基丙醇胺类，该酰胺基苯氧基丙醇胺类被发现对治疗由原生生物介导(例如导致)的感染引起的疾病(诸如疟疾、美洲锥虫病、非洲锥虫病、滴虫病、利什曼病、贾第虫病、变形虫病、弓形虫病、锥虫病(动物非洲锥虫病)、巴贝西虫病、泰勒氏梨浆虫病、球虫病)有效。
背景技术
很多疾病是由原生生物(诸如顶复门、动基体目原生生物、微孢子、疟原虫)的感染介导(例如导致)的。后者为南亚和撒哈拉沙漠以南的非洲盛行的疟疾的主要原因。
疟疾由侵入和损坏被感染个体的红细胞的四种原生疟原虫属寄生虫引起。恶性疟原虫为最普遍的且为这类的致死的典型代表，特别是在撒哈拉沙漠以南的非洲。虽然疟疾表现为可治疗和可防止的疾病(1)，在发展中国家每年仍然有近百万人(多为儿童和孕妇)死于疟疾。
世界卫生组织提出了开发新药品的计划，最终目的是该疾病的`全球根除。此外，发行了治疗指导方针，该指导方针强调基于青蒿素的组合治疗(ACT)的重要性。对包括青蒿素衍生物的所有种类的药物已经观察到抗药性的出现(2)。后者需要被认真对待，因为ACT中青蒿素药物的活性的损失将导致迅速产生对配对药物的抵抗性。最近的调查对前面的报告(恶性疟原虫对疟疾的第一线治疗变得具有抵抗性)提供了另外证明。抗性株最近开始在东南亚散播(3-4)。抗青蒿素恶性疟原虫散入撒哈拉沙漠以南的非洲将引起健康灾难。
用于治疗疟疾的最早ACT为具有和作为组分的复方复方 从2002年起包含在世界卫生组织的重要药品的样品列表中。本芴醇与包括奎宁和甲氟喹的抗疟药的芳氨基醇基团相似：
后两种药物广泛地用作单一疗法，这引起在东南亚效力的快速降低(5)。本芴醇从未用作单一疗法且抗药性的发展被青蒿素配对药物的快速作用的组合所阻碍。但是，从来自芳氨基醇类的基团的其他化合物可以看出，根据散播的青蒿素抵抗性，恶性疟原虫感染的ACT中最重要的支柱被抵抗性的发展所危及。
整体上在失去芳氨基醇基团的抗疟药方面存在严重危险。最近阶段开发的流水线中新抗疟药的现有数量非常低且由旧药的组合主导。此外，抗疟药研究的一个限制因数是对大多药物的作用模式的缺乏了解。不具有关于分子靶的知识，妨碍了发现新药物的理性方法。
由于芳氨基醇抗疟药在青蒿素合并用药法中的无可争议的临床用途，可能需要通过可选的新支架扩展这种化合物。该支架以销售等级1c抗心律失常药(antiarrhythmicum)的普罗帕酮为代表。普罗帕酮(以下式A的化合物)已经显示出具有良好的抗疟活性(6-8)。该化合物化学上属于芳氨基醇，且分别与喹啉、甲氟喹、木芴醇相比作为扩展具有不同、可能更好的药学特征的这类抗疟药基团的有希望的起点。普罗帕酮的抗心律失常作用试图通过适当化学改性来工程化。将改性氨基取代基引入普罗帕酮支架实现了这个目标(8)。普罗帕酮支架已被广泛地衍生，包括将在酮官能团的α-位的亚甲基基团用氮原子取代。一个原子改性将式A的普罗丙酮支架转化为以下所示的式B的水杨酰胺类且将抗心律失常能力降低到对治疗心脏疾患不再有效的水平(9)。
该意见增加了不改性氨基残基而将普罗帕酮支架的抗心律失常活性工程化的可选策略。但是将普罗帕酮(A)转化为“aza-普罗帕酮”(B)对抗疟活性有害。一个原子改性导致用于P恶性疟原虫的氯喹(CQ)敏感(3D7)菌的IC50-值与普罗帕酮(A)(数据未示出)相比下降70倍。
发明内容
现在，令人意外地发现了显示出异常高抗恶性疟原虫的氯喹(CQ)敏感3D7(NF54)菌和抗CQ抵抗K1菌的活性的新酰胺基苯氧基丙醇胺类。本发明选择的化合物在P.疟原虫咬发的疟疾模型中显示出活体内的抗疟效力。
本发明的一个方面提供了下式的化合物在治疗异常中的用途，例如用于制备用于治疗由原生生物介导的异常的药物，
其中
R1为下式的基团
R2为氢、(C1-8)烷基或(C3-6)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基，或
-苯基，所述苯基任选地被例如(C1-6)烷氧基(例如(C1-4)烷氧基)一次或多次(例如一次)取代，
R3不存在，或R3为(C1-8)亚烷基，例如(C1-6)亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、异亚戊基，所述亚甲基为未被取代的或被(C1-8)烷基取代，优选地所述亚甲基为未被取代的，或
R2和R3与和其连接的氮原子一起形成杂环(例如脂肪族环)，所述杂环优选包括6至7个环(诸如6元环)，所述杂环任选地包括另外的杂原子(例如另外的氮原子)，诸如哌嗪基或哌啶基，
例如，所述杂环任选地被取代，例如在这种情况下，R4优选为二苯甲基、金刚烷基、苄基或苯基，其中苯基基团任选地被(C1-4)烷基取代，
R4为
-氢，如果R3存在，
-(C5-12)环烷基，诸如(C8-12)环烷基，例如环辛基、环十二烷基、金刚烷基，诸如金刚烷-1-基或金刚烷-2-基，
例如所述环烷基任选地被取代，例如被一次取代或多次取代，诸如被(C1-4)烷基(例如甲基或羟基)一次取代或两次取代，
(C1-4)烷基(诸如甲基)任选地例如被一次取代或多次取代，诸如被苯基一次取代，例如所述苯基任选地被取代，例如被卤代(C1-4)烷基(诸如三氟甲基)取代，
-如果R3存在，R4为
(C6-12)芳基，例如苯基，例如未被取代的芳基或被一次取代或多次取代的芳基，例如被以下基团一次取代或多次取代的芳基
-(C1-6)烷基、(C2-6)烯基(诸如乙烯基)、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基(诸如甲氧基)、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基(诸如亚丙氧基)、卤素、卤化(C1-4)烷基(例如三氟甲基)、(C6-12)芳基羰基(例如苯基羰基)或式的二吖丙啶基(例如式的基团)
-例如R4为式的二吖丙啶基苯基，
例如如果R2和R3与和其连接的氮原子一起形成杂环，R4优选为(C1-4)n-亚烷基-R7PR8P，其中n为0或1且R7P和R8P为苯基或氢，其中苯基为未被取代的或被(C1-4)烷基取代，条件是R7P和R8P中的至少一个为苯基，
相互独立的R5与R6为氢、卤素(例如Cl、Br)、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基(诸如亚丙氧基)，
例如R5为氢且R6为氢，或不为氢且具有以上给出的定义，或
R5与R6和与其连接的苯基一起形成芳环体系，例如萘基，
R7为(C1-8)烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异戊基)或(C6-12)芳基(例如苯基、萘基)，其中烷基为未被取代的或被取代的且芳基被以下基团例如一次或多次(诸如一次或两次)取代
-卤素，诸如溴、氟，
-(C1-6)烷基(例如叔丁基)、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基，
-卤化(C1-4)烷基，例如CF3，
-(C1-4)烷氧基(诸如甲氧基)、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，
-(C6-12)芳基，例如苯基、萘基，所述芳基(例如苯基)为被未取代的或被卤素、(C1-4)烷基(诸如甲基)、(C2-6)烯基(诸如烯丙基)、(C2-6)炔基、卤化(C1-4)烷基(例如CF3)、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚甲氧基、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基、苯基羰基取代，或
式III的二吖丙啶基(例如式的基团)一次或多次(诸如一次或两次)取代。
在式I的化合物中，优选
-R2为氢、甲基、丙基(例如正丙基)、丁基(例如正丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基)、甲氧基苯基-甲基、2-苯基乙基、3-苯基-正丙基或环丙基，
-R3不存在，或R3为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或异亚戊基，或
R2和R3与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基(例如哌嗪-1-基或哌啶-1-基)，所述R2和R3例如在位置4任选被R4取代，其中R4优选为(C1-4)n-亚烷基-R7PR8P，其中n为0或1且R7P和R8P为苯基或氢，例如未被取代的苯基或被(C1-4)烷基一次取代或多次取代的苯基，条件是R7P和R8P中的至少一个为苯基，
例如被苄基或苯基(例如取代的苯基，例如2,3-二甲基-苯基)取代的哌啶基，
例如被二苯甲基或金刚烷基(例如金刚烷-1-基)取代的哌嗪基，
-R4为
-氢，如果R3存在，
-(C8-12)环烷基(例如环辛基、环十二烷基、金刚烷基(诸如金刚烷-1-基或金刚烷-2-基))，所述(C8-12)环烷基任选地被(C1-4)烷基(例如甲基)取代；
-被苯基取代(例如被取代的苯基(例如三氟甲基-苯基，诸如4-三氟甲基-苯基、二甲基苯基)取代)的甲基，
-乙炔基，
-金刚烷基，例如金刚烷-1-基、金刚烷-2-基，例如所述金刚烷基被羟基取代，
-环辛基，环十二烷基，
-未被取代的苯基或被以下基团取代的苯基
-(C1-6)烷基、苯基羰基(例如4-苯基羰基)、式III的二吖丙啶基(例如式的基团)、卤化(C1-4)烷基(例如CF3)、(C1-4)烷氧基(诸如甲氧基)、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基(诸如丙炔-2-基氧基)，
-例如任选地被甲氧基(例如4-甲氧基)、苯基羰基(例如4-苯基羰基)、式的基团、丙炔-2-基氧基取代的苯基
相互独立的R5和R6为氢、卤素(诸如Cl、Br)、或HC≡C-(C1-6)亚甲氧基，诸如丙炔-2-基氧基，
-更优选地R5为H且R6为H、卤素、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基，诸如丙炔-2-基氧基，或
-R5和R6与和其连接的苯基一起形成萘基，
-R7为
-(C1-8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、戊基(诸如异戊基)，所述烷基为未被取代的或被以下基团取代
-苯基、萘基(例如萘-1-基)、(C1-4)烷基苯基(例如叔-丁基苯基)、(C1-4)烷氧基苯基(例如甲氧基苯基)、卤化苯基(例如氟苯基、溴苯基)、被卤化(C1-4)烷基取代的苯基(诸如三氟甲基苯基)、二吖丙啶基苯基(例如被式的基团取代的苯基)或(C1-6)烷基苯基，或
-(C6-12)芳基，例如萘基或苯基，其中苯基被卤素(例如溴、氟)或(C1-6)烷基(诸如甲基、乙基、丙基、异戊基、例如叔-丁基的丁基、烯丙基或例如CF3的卤化(C1-4)烷基)一次或二次取代。
本发明的一个特定方面提供了下式的化合物
其中
R3-4为式IV的二吖丙啶基苯基或4-苯甲酰基苯基且R5、R6和R7为以上限定的，所述化合物例如用作制备根据本发明的化合物的中间物。
本发明的另一个方面提供了式I的化合物，所述化合物为下式的化合物
其中
R3-4为被下式的二吖丙啶基苯基取代的4-苯甲酰基苯基或甲基，
且R2、R3、R4、R5和R6为以上限定的，所述化合物例如用作制备根据本发明的化合物的中间物。
在本发明的一个优选实施例中，式I的化合物中，R4为(C8-12)环烷基，例如环辛基、环十二烷基、金刚烷基，更优选R4为金刚烷基(诸如金刚烷-1-基或金刚烷-2-基)，所述(C8-12)环烷基任选地被(C1-4)烷基(例如甲基)、羟基取代。该化合物为新的且形成本发明的一部分。此外，其中R4不是(C8-12)环烷基的表1的化合物为新的，且也形成本发明的一部分。
本发明的另一方面提供了式I的化合物，其中R4为(C8-12)环烷基，例如环辛基、环十二烷基、金刚烷基，更优选R4为金刚烷基，诸如金刚烷-1-基或金刚烷-2-基，所述(C8-12)环烷基任选地被(C1-4)烷基(例如甲基)、羟基取代，诸如(C1-4)烷基，且其他残基为式I的化合物中限定的；
例如其中R4为式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33、I-34、I-35、I-36、I-37、I-38、I-39、I-40、I-41、I-42、I-43、I-55、I-62、I-64、I-66、I-70、I-71、I-72、I-73、I-74、I-75、I-76、I-86、I-87、I-91、I-92的金刚烷基的式I的化合物；和其中R4为包括金刚烷基、环辛基和环十二烷基的(C5-12)环烷基的式I的化合物；所述式I的化合物包括以上所示的金刚烷基化合物和式I-52的化合物和式I-53的化合物，
在权利要求1中限定的式I的化合物中R4为苯基的情况下，此外还包括以下化合物
式I-44的2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-45的N-(4-氟-苯基)-2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-49的2-[3-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-59的2-(3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-60的2-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，和
式I-63的N-苄基-2-{2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基)-丙基-氨基]-丙氧基}-苯甲酰胺，
且在权利要求1中限定的式I的化合物中R2和R3与和其连接的氮原子一起形成杂环的情况下，此外包括以下化合物
其中
R1P为氢或卤素，优选氢，
R4P和R5P与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基例如在位置4任选地被(C1-4)n-亚烷基-R7PR8P取代，其中n为0或1且R7P和R8P为苯基或氢，条件是R7P和R8P中的至少一个为苯基，例如哌啶基或哌嗪基任选地被苯基、苄基或二苯甲基取代，例如其中苯基任选地被(C1-4)烷基(例如甲基)取代，且
R6P具有以下式Ip中R3P的定义，优选R6P为被以下基团取代的苯基
-卤代(C1-4)烷基，例如R6P为三氟甲基苯基，诸如3-三氟甲基苯基，
-卤素，例如氟，例如一个或两个，R6P为2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二-氟苯基，
-(C1-4)烷基，诸如甲基，例如R6P为4-甲基苯基，
所述化合物包括式I-46至I-48、I-51、I-67至I-69、I-77至I-85和I-88至I-90的化合物，即
式I-46的N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-47的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-48的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-51的2-{3-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-67的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-68的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-69的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-77的N-(2-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-78的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-79的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-80的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-85的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-88的5-溴-N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-89的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-90的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
和在权利要求1限定的式I的化合物中R3存在且R4为氢的情况下，此外包括以下化合物
式I-54的2-(2-羟基-3-丙氨基-丙氧基)-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-56的2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-57的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-58的2-[2-羟基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-61的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-65的2-(3-烯丙基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个方面提供了一种以上限定的式I的化合物，所述化合物选自以下化合物构成的组
式I-1的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-2的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-3的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-4的2-[3-(3,5-二甲基-金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-5的2-[3-(4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-6的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-7的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-8的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-9的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-10的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-11的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-12的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-丙基-苯甲酰胺，
式I-13的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-16的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-17的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-18的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-19的2-[3-(金刚烷-2-基-戊基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-20的2-[3-(金刚烷-2-基-环丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-21的2-{3-[金刚烷-2-基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-22的2-[3-(金刚烷-2-基-苯乙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-23的2-{3-[金刚烷-2-基-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-24的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-25的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-26的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-27的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-28的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-29的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-30的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-31的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-32的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-33的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-34的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-35的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-36的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-37的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-38的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-39的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2,4-二氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-40的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-41的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-42的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-43的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺，
式I-44的2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-45的N-(4-氟-苯基)-2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-46的N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-47的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-48的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-49的2-[3-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-51的2-{3-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-52的N-苄基-2-(3-环十二烷基氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺，
式I-53的N-苄基-2-(3-环辛氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺，
式I-54的2-(2-羟基-3-丙氨基-丙氧基)-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-55的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-56的2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-57的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-58的2-[2-羟基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-59的2-(3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-60的2-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-61的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-62的2-[3-(2-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-63的N-苄基-2-{2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基)-丙基-氨基]-丙氧基}-苯甲酰胺，
式I-64的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-叔-丁基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-65的2-(3-烯丙基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-66的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-67的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-68的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-69的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-70的2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-71的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-萘-2-基-苯甲酰胺，
式I-72的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-73的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-74的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-75的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-76的N-(4-溴-苯基)-2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-77的N-(2-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-78的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-79的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-80的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-85的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-86的3-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-87的3-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-88的5-溴-N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-89的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-90的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-91的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-92的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺。
本发明的一个优选实施例提供了一种下式的化合物
其中ADA为金刚烷基，例如金刚烷-1-基或金刚烷-2-基，所述金刚烷基任选地被(C1-4)烷基或羟基取代，
R1P为氢或卤素(例如氯、溴)，诸如氯，
R2P为
-氢，
-(C1-8)烷基，诸如(C1-6)烷基，例如未被取代的烷基，诸如甲基、丙基、戊基或被以下基团取代的烷基
-苯基，例如未被取代的苯基或取代的苯基，例如被(C1-4)烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基，
-(C3-6)环烷基，诸如环丙基，和
R3P为
-(C6-12)芳基，例如苯基或萘基，所述芳基为未被取代的或被取代的，包括下列基团的一个或更多个例如一个或者两个基团取代的芳基：
-卤素，例如氟、溴，
-(C1-4)烷基，例如甲基，
-(C2-4)烯基，例如烯丙基，
-卤代(C1-4)烷基，例如CF3，或
-(C1-4)烷氧基，诸如甲氧基，
例如，特别地，苯基任选地被取代且萘基为未被取代的，
或
-(C1-12)烷基，例如所述烷基为未被取代的，例如在这种情况下，烷基优选为(C3-8)烷基，例如丙基、异戊基，或所述烷基被(C6-12)芳基(例如苯基或萘基)取代，在这种情况下烷基优选为(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、丙基，其中芳基为未被取代的或被取代的，例如被式的基团取代，或与R3P的定义中被取代的芳基一样被取代，
例如式I-1至I-43、I-55、I-62、I-64、I-66、I-70至I-76、I-86、I-87、I-91和I-92的化合物。
本发明的另一个优选实施例提供了一种式I的化合物，所述化合物为下式的化合物
其中
R1P为氢或卤素，优选为氢，
R4P和R5P与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基为被取代的，例如在位置4例如被(C1-4)n-亚烷基-R7PR8P取代，其中n为0或1且R7P和R8P为苯基或氢，条件是R7P和R8P中的至少一个为苯基，例如哌啶基或哌嗪基任选地被苯基、苄基或二苯甲基取代，例如其中苯基任选地被(C1-4)烷基(例如甲基)取代，且R6P具有R3P的定义，优选R6P为被以下基团取代的苯基
-卤代(C1-4)烷基苯基，例如三氟甲基苯基，诸如2-三氟甲基苯基，
-卤素，例如氟，例如2-氟苯基，
-(C1-4)烷基，诸如甲基，包括4-甲基苯基，
所述化合物包括式I-46至I-48、I-67至I-69、I-77至I-85和I-88至I-90的化合物。
另一方面，本发明的化合物选自式I-39、I-40、I-41、I-42、I-55、I-66、I-67、I-68、I-69、I-71、I-72、I-74、I-84和I-85的化合物。
本发明提供的新化合物在本申请中还定义为“(根据)本发明的化合物”。本发明的活性化合物包括本发明的化合物。
在本发明的一个特定实施例中，式I的化合物中，R6优选不是H。
本发明的另一个方面提供了示例部分中表1中列出的式I-1至I-13和I-16至I-92的化合物，所述化合物为式I的化合物。表1中式INT-14和INT-15的化合物为用于制备式I的化合物的中间物。式I-1至I-13和I-16至I-92和INT-14和INT-15的化合物的特征数据也在表1中列出。
在式I的化合物中，限定的取代基的每个单独基团可为取代基的优选基团，例如与取代基中的每个另外基团或限定的单个取代基无关。
如果本申请中没有另外特别限定，
本申请中限定的任何基团(取代基)可包括1至18个碳原子，例如
-烷基(包括其他基团(如烷氧基)中的“烷”部分)包括(C1-12)烷基，例如(C1-8)烷基，诸如(C1-4)烷基；
-烯基(包括其他基团(如烯基烯氧基)中的“烯基”部分)包括(C2-12)烯基(例如(C2-6)烯基)，诸如(C2-4)烯基；
-炔基包括(C2-12)炔基(例如(C2-6)炔基)，诸如(C2-4)炔基；
-环烷基包括(C3-12)环烷基(例如(C3-6)环烷基)，例如(C8-12)环烷基，
-芳基包括(C6-18)芳基(例如苯基、萘基、菲基)，例如苯基，萘基，
-酰基包括(C1-12)酰基，例如包括烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、芳基羰基和杂环基羰基，
杂环基例如包括
-脂肪族杂环基和芳香族杂环基，
-4至8元杂环基，
-杂环基任选地与另外的环(体系)稠合，例如与芳基稠合，例如与杂环的环(体系)稠合；
-具有选自S、O、N的1至4个杂原子的杂环基；
-胺包括未被取代的胺和被烷基、环烷基、芳基、杂环基取代的胺；
-卤素包括氟、氯、溴。
本申请新的任意基团(化合物)可为未被取代的或被取代一次或多次，例如一次、两次。
本发明提供的化合物和根据本发明有用的化合物在以下也指定为“(根据)本发明的活性化合物”。本发明的活性化合物包括任意形式(例如自由形式和形式为共晶，诸如形式为盐、形式为溶剂化物和形式为盐和溶剂化物)的化合物。
本发明的另一方面提供了一种形式为盐的本发明的活性化合物。
该盐类尽管包括药物不接受的盐类，优选包括药物可接受的盐类，例如用于制备/分离/纯化目的。
本发明的活性化合物的盐包括金属盐或加酸的盐。
本发明的另一发明提供了一种形式为盐的本发明的活性化合物。
该盐类尽管包括药物不接受的盐类，优选包括药物可接受的盐类，例如用于制备/分离/纯化目的。
本发明的活性化合物的盐包括金属盐或加酸的盐。
自由形式的本发明的活性化合物可被转化为对应的形式为盐的化合物；且反之亦然。自由形式的或形式为盐的和形式为溶剂化物的本发明的化合物可被转化为对应的自由形式的化合物或形式为非溶剂化物形式的盐的化合物；且反之亦然。
本发明的活性化合物和其制备中的任选中间物可以以异构体和其混合物的形式存在；例如光学异构体、非对映异构体、反式/顺式异构体。本发明的活性化合物可包含例如不对称碳原子，且因此可以以对映异构体或非对映异构体和其混合物的形式存在，例如消旋体。关于本发明的活性化合物中诸如不对称碳原子处的每个取代基，本发明的化合物可以以(R)-结构、(S)-结构或(R,S)-结构(优选(R)-结构或(S)-结构)存在。例如，关于式I的化合物中与不对称碳原子连接的羟基，本发明的活性化合物可以以(R)-结构、(S)-结构或(R,S)-结构(优选(R)-结构或(S)-结构)存在。
异构混合物可例如根据常规方法(例如与常规方法类似的方法)适当分离以获得纯异构体。本发明包括任何异构形式和任何异构混合物形式的本发明的活性化合物。
互变异构体可能存在时，本发明还包括本发明的活性化合物的互变异构体。
本发明的式1的活性化合物的合成可根据以下反应方案1或反应方案2进行。
反应方案1
在反应方案1中，式IIS的水杨酸盐类(例如已知化合物甲酯或苯酯)可作为起始材料。式III的水杨酸酰胺类可以以IIS的水杨酸盐类通过化学文献中描述的很多方法可获得。式VS的化合物中的氨基醇可通过使式IIIS的2-水杨酰胺与表氯醇O-烷基化以得到式IVS的化合物来建立。随后的用胺亲核体打开式IVS的化合物中的环氧乙烷的亲核环提供了式VS的化合物。反应步骤a1)至c1)的原理在化学中是熟知的。
反应方案2
在反应方案2中，式IISS的水杨酸盐类(例如已知化合物甲酯或乙酯)可作为起始材料。在步骤a2)中，可以通过将式IISS的水杨酸盐类与表氯醇反应来制备式VIS的环氧乙烷。步骤b2)中，通过经历式VIS的环氧乙烷与胺反应的亲核开环，获得式VIIS的氨基醇类。步骤c2)中的式VIIS的酯类的皂化提供了式VIIIS的羧酸类，使所述羧酸类与步骤d2)中的胺反应以获得式IXS的化合物。反应步骤a2)至d2)的原理在化学中是熟知的。
本发明的另一发明提供了一种用于制备式I的化合物(例如包括本发明的活性化合物和本发明的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为以上限定的)的方法，所述方法包括以下步骤
a1)将式V的化合物与式VI的胺反应以获得式VII的化合物
其中R5和R6为以上限定的且R8甲氧基或苯氧基，
H2N-R7   VI
其中R7为以上限定的
其中R5、R6和R7为以上限定的，
b1)使式VII的化合物与表氯醇反应以获得式VIII的化合物
其中R5、R6和R7为以上限定的，
c1)用式IX的胺将式VIII的化合物中的环氧乙烷环的开环
NH(R2)(R3-R4)   IX
其中R2、R3和R4为以上限定的，
或
a2)将式V′的化合物与表氯醇反应以获得式X的化合物
其中R5和R6为以上限定的且R8’为甲氧基或乙氧基，
其中R5、R6和R8’为以上限定的，
b2)用式IX的胺将式X的化合物的环氧乙烷环开环以获得式XI的化合物
NH(R2)(R3-R4)   IX
其中R2、R3和R4为以上限定的，
其中R2、R3、R4、R5、R6和R8’为以上限定的，
c2)将式XI的化合物皂化以获得式XII的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6和R8’为以上限定的
其中R2、R3、R4、R5和R6为以上限定的；和
d2)使式XII的化合物与式VI的胺反应，其中R2、R3、R4、R5和R6为以上限定的
H2N-R7   VI
其中R7为以上限定的，和
将式I的化合物从反应混合物中分离，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为以上限定的。
因此获得的式I的化合物可被转化为另外的式I的化合物。获得的自由形式的式I的化合物可被转化为式I的化合物的盐，或，反之亦然，形式为盐的式I的化合物可被转化为自由形式的式I的化合物。
在式V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII(起始材料)的中间物中，官能团(如果存在)任选地可以为被保护的形式或形式为盐(如果形成盐的基团存在)。保护基团(如果存在)可在适当的阶段例如根据常规方法(例如与常规方法类似地)除去。
步骤b1)或a2)中的表氯醇可用作消旋(R,S)混合物或为纯对映异构体形式，作为(S)-2-氯甲基-环氧乙烷或(R)-2-氯甲基-环氧乙烷。该试剂为商业可得的。(R,S)-表氯醇已被用于合成本发明的化合物。氨基醇结构的羟基取代的碳(反应方案1中的C*)的立体化学可通过引用O-烷基化步骤中的(R)-表氯醇或(S)-表氯醇来控制。所有最终的消旋的式I的化合物因此可按照相同的合成方法合成为关于羟基基团的单个(R)-对映异构体或(S)-对映异构体。
式VII的仲水杨酸酰胺类为用于合成式VIII的化合物的优选起始材料。优选用5-位置优选被卤素或烷氧基取代的式V或V’的水杨酸盐类合成式VIII的酰胺类。
可用伯酰胺类或仲酰胺类使通过式VII的仲水杨酸酰胺类的O-烷基化可获得的式VIII的环氧乙烷中间物或通过式V的化合物的O-烷基化可获得的式X的环氧乙烷中间物经历亲核环的打开。用于环氧化物环打开的优选酰胺类为用金刚烷基残基取代的酰胺结构单元。
式VIII或X的化合物中的环氧乙烷环的分别开环可用无金刚烷基取代的胺类进行，例如以获得式I(44-54、56-61、63)的化合物。式VIII或X的化合物中的环氧乙烷环的分别开环可用无金刚烷基取代的胺类进行，例如以获得式I-44至I-54(包括I-52和I-53)、I-56至I-61、I-63、I-65、I-67至I-68、I-77至I-85的式I的化合物。
在根据反应方案1中的步骤a1)和根据反应方案2中的步骤d2)的合成中，胺类用作试剂。优选的用于酰胺合成的胺类为芳环上优选被吸电子基团(诸如氟或三氟甲基基团)另外取代的伯胺类。
步骤a1)和步骤d2)中的以上反应分别为羧酸衍生物的酰胺化反应且可适当进行，例如与常规方法类似。
步骤a1)和步骤a2)中的以上反应分别为醇衍生物的烷基化反应且可适当进行，例如与常规方法类似。
步骤c1)和步骤b2)中的以上反应为用胺打开环氧乙烷环的反应且可适当进行，例如与常规方法类似。
以上反应步骤c2)为羧酸酯的皂化且可适当进行，例如与常规方法类似。
V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII的中间物(起始材料)为已知的或可根据常规方法(例如与常规方法类似)或如本申请中描述地制备。
例如，例如用于根据反应方案2制备式I-43的化合物的化合物2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酸甲酯为已知化合物(CAS 22589-46-4)。
例如，其中R5和/或R6分别为烷氧基、烯基-亚烷氧基、HC≡C-亚烷氧基的式V’的化合物可以以下式的化合物制备
其中RS9为甲氧基或乙氧基且相互独立地RS7和/或RS8为与对应卤化烷基、卤化烯基或卤化炔基烷基化的羟基。其中RS9、RS7和RS8为以上限定的式I的化合物ISSS为已知的。
其中R5、R6和R7为以上限定的式VIII的一些化合物为新的，例如，其中R2、R3、R4、R5、R6和R8’为以上限定的式XI的化合物为新的，这些新的化合物也形成本发明的一部分。
本发明的另一方面提供了一种化合物，该化合物选自以下化合物
5-氯-2-羟基-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
N-(4-氟-苯基)-2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
N-(2-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺，
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺，
2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，
N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-萘-1-基甲基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2,4-二氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，和
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
N-(2-烯丙基-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
N-萘-2-基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2-烯丙基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺，
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯(INT-14)，
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(INT-15)。
例如
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯(INT-14)，
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(INT-15)。
式I的化合物的制备中的另一有价值的中间物为下式的化合物
其中R3-4为式IV的二吖丙啶基苯基或苯甲酰基苯基，诸如4-苯甲酰基苯基且R8’为以上限定的；该式INT3-4的中间物也形成本发明的一部分。
残基为以上限定的式VIII和XI的化合物对制备式I的化合物的中间物有用。
本申请中描述的任意混合物(例如本发明的化合物和式V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII的中间物)可适当制备，例如根据常规方法(例如与常规方法类似)，或例如如本申请中描述地。
本申请的化合物(例如包括式I的化合物)呈现出药学活性且因此用作药物。例如，本发明的化合物被发现抑制原生生物(诸如顶复门、动基体目原生生物、微孢子、疟原虫)的生长。很多疾病(诸如疟疾、美洲锥虫病、非洲锥虫病、滴虫病、利什曼病、贾第虫病、变形虫病、弓形体病、锥虫病(动物非洲锥虫病)、巴贝西虫病、泰勒氏梨浆虫病、球虫病)由原生生物的感染介导，例如导致。疟原虫属生物是南亚和撒哈拉沙漠以南非洲最流行的疾病疟疾的原因。
具体实施方式
活性测试
抗疟疾能力的评估(IC50)
高度敏感的基于HRP2的ELISA和[3H]-次黄嘌呤核素掺入法用作抑制寄生虫生长的标记，如先前描述地(12,14)。基于HRP2的ELISA中包括溶剂对照和氯喹(CQ)对照。CQ、本芴醇和青蒿琥酯作为对照包括在[3H]-次黄嘌呤分析系列中。基于HRP2的ELISA的分析治疗方案更详细地描述在以下段落中。
恶性疟原虫无性系如先前描述地连续培养来保持(10)。简单而言，3D7(CQ敏感的)、NF54和K1(抗CQ的)恶性疟原虫无性系从登录号为MR4-102(3D7)、MRA-1000(NF54)和MR4-159(K1)下的MR4/美国标准菌种收集中心(马纳萨斯，弗吉利亚，美国)来获得。将恶性疟原虫菌种保持在25cm2烧瓶中。在5％CO2、5％O2和90％N2气氛中在37℃的含10％人血清(血细胞比容为5％(血型0，阴性))的RPMI 1640(Sigma Aldrich,Austria)中培养寄生虫。每24至48小时更换一次培养基。将培养液稀释且每当寄生虫密度达到>1％时加入新鲜红细胞。
原虫率的测定
将一滴血(约10μL；灭菌的巴斯德吸管)放在干净载玻片上且因此制备了薄的涂片。将涂片完全干燥且固定在100％MeOH溶液中。在水(10mL)中制备吉姆萨染料(1:10)且将吉姆萨染料分配在固定的涂片上。将载玻片染色15分钟，之后将载玻片用蒸馏水完全洗涤。将载玻片安装在油浸100x物镜之下且随后检测原虫率[(寄生虫数目/RBC的数目)x100＝原虫率％]。
体外分析
在DMSO中制备式I的化合物的原液(10mg/mL)。氯喹和本芴醇的原液浓度总是保持为1mg/mL且在70％乙醇中制备。将具有式I的化合物和对照的培养皿进行涂覆：如先前描述，将96孔培养皿进行涂覆(11)。工作标准通过将母液稀释在RPMI1640中以获得需要的最终浓度来制备。将药物(25μL/孔)的连续三次稀释物(七个浓聚物和一个无药物的对照孔)一式两份分配至标准96孔微培养皿。所有试验中包括氯喹作为参考药物。
同步
达到5％或更高的原虫率之后，将5mL细胞培养基混合物在700g下在室温(RT)下离心5分钟。将红细胞压积在RT下再次悬浮3mL的5％右旋三梨糖醇(Sigma Aldrich,Austria)的水中且立即再次在700g下在RT下离心5分钟，接下来用3mL的RPMI1640培养基洗涤三次。
将寄生虫加入至药物/化合物涂覆的96孔培养皿中
通过加入未感染的红血细胞，利用包含0.5％Albumax II(GIBCO,Invitrogen,Vienna,Austria)的RPMI1640对样品进行稀释至1.5％的血细胞比容(hematocrit)和0.05％的原虫率(parasitemia)。然后将150μL该细胞培养基混合物加入至用测试化合物预涂覆的96孔培养皿的每个孔中且在包含5％CO2、5％O2和90％N2的气体混合物中在37℃下培养72小时。72小时之后，将培养皿在-20℃下冰冻，直到富含组氨酸蛋白II分析(23)。
HRP II酶联免疫吸附分析(ELISA)
基于针对恶性疟原虫特异的HRPII的两种商业可得的单克隆抗体(ImmunologyConsultants Laboratory,Inc.,Newberg,OR)使用高度敏感的HRPII ELISA：MPFM-55A，作为第一捕获抗体的免疫球蛋白M抗体；和HRP-共轭MPFG-55P(Immunology ConsultantsLaboratory,Inc.,Newberg,OR)作为第二抗体。引用ELISA以评估生长抑制，作为先前描述的药物敏感性的测量。使用标准ELISA板阅读器在450nm下测量光密度(12-13)。
IC50值的测定
通过非线性最小二乘法使用包括解算器的Excel软件使双曲线浓度响应曲线适合于数据点。
用式I的化合物评估的体外抗疟疾能力(IC50[nM])的简要说明
表2中示出的是表2中用其式号示出的式I的化合物用于抑制恶性疟原虫的3D7(NF54)菌种和K1菌种的生长的IC50[nM]值。恶性疟原虫的K1菌种和3D7菌种的未标记的IC50值用以上描述的HRP II酶联免疫吸附分析(ELISA)来测定。而对于恶性疟原虫的K1菌种以及znf54菌种，使用[3H]-次黄嘌呤作为用于抑制寄生虫生长的标识，评估用星号“*”标记的IC50值。式号与化学结构的相互关系在示例部分的表1中示出。
表2
化合物 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10
3D7/NF54* 2460 680 51* 38* 59* 121 198 140 264 96*
K1 507 435 11* 8* 12* 29 99 13 29 26*
化合物 I-11 I-12 I-13 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22
3D7 186 611 457 131 1189 1567 153 1261 4122 368
K1 45 92 168 54 209 349 40 100 613 251
化合物 I-23 I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 I-30 I-31 I-32
3D7/NF54* 226 134* 74* 472 177 309 97 57* 101* 148*
K1 34 36* 18* 8 50 90 5 18* 30* 52*
化合物 I-33 I-34 I-35 I-36 I-37 I-38 I-39 I-40 I-41 I-42
3D7/NF54* 27* 20* 14* 670* 63* 24* 9* 6* 70 2*
K1 8* 5* 4* 182* 16* 8* 3* 2* 12 0.5*
化合物 I-43 I-44 I-45 I-46 I-47 I-48 I-49 I-50 I-51 I-52
3D7/NF54* 119* 1314 1863* 26* 16* 14* 9304 1746 2020 561
K1 28* 466 542* 9* 7* 4* 3228 403 134 52
化合物 I-53 I-54 I-55 I-56 I-57 I-58 I-59 I-60 I-61 I-62
3D7/NF54* 197 276 6* 2751* 333* 1693* 1295 1362* 18* 704
K1 29 85 2* 827* 76* 467* n.d. 371* 6* 30
化合物 I-63 I-64 I-65 I-66 I-67 I-68 I-69 I-70 I-71 I-72
3D7/NF54* 9488 1485 2554* 2.4* 8.8* 8.6* 5.5* 1503* 6,2* 4,2*
K1 982 397 488* 0.6* 2.2* 2.3* 1.3* 921* 1,8* 1,0*
化合物 I-73 I-74 I-75 I-76 I-77 I-78 I-79 I-80 I-81 I-82
3D7/NF54* 73* 4,8* 28* n.d. 256* 205* 258* 47* 36* 24*
K1 21* 1,2* 7,1* n.d. 105* 74* 83* 11* 8,6* 5,9*
化合物 I-83 I-84 I-85 I-86 I-87 I-88 I-89 I-90 I-91 I-92
3D7/NF54* 16* 3,8* 5,7* n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
K1 3,5* 1,0* 1,2* n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
n.d.：未测定
体内分析
本发明的化合物的体内抗疟疾效率的主要生物评估使用最近描述的伯氏(P.berghei)疟原虫咬发疟疾4天抑制试验来评估(14)(寄生虫：伯氏疟原虫，ANKA菌种，GFP MRA-865；小鼠：NMRI小鼠，SPF，雌性，25±2g。无球型附红血球体和鼠血巴尔通体)。将试验组用单次剂量的本发明的化合物(30mg/kg)通过腹腔注射途径处理。化合物制备为适当浓度的包含7％吐温80/3％乙醇的溶液或悬浮液。在第一天至第三天(感染之后24h、48h和72h)，用相同剂量和通过第0天相同的途径将小鼠的试验组再次处理。第四天(最后处理之后24h，如感染之后96h)，制备来自所有动物的血涂片且用吉耶姆萨染色。原虫率如别处描述地测定(14)。计算对照组的平均值(当作100％)与试验组的平均值之间的差异且表现为百分比减少(＝活性)。
用式I的化合物评估的体内抗疟疾能力的简要说明。
以下表3中示出的是表2的用其式号示出的式I的化合物用于抑制疟原虫属伯氏疟原虫寄生虫生长的百分比减少值。式号与化学结构的相互关系在示例部分的表1中示出。
表3
本发明的化合物在以上活性试验中显示出活性且因此用于治疗由原生生物(诸如顶复门、动基体目原生生物、微孢子或疟原虫)(感染)介导(例如导致)的异常(疾病)。由原生生物介导(例如导致)的感染可引起异常或疾病，诸如疟疾、美洲锥虫病、非洲锥虫病、滴虫病、利什曼病、贾第虫病、变形虫病、弓形虫病、锥虫病(动物非洲锥虫病)、巴贝西虫病、泰勒氏梨浆虫病、球虫病。
本发明的另一方面提供了
-一种作为药物使用的本发明的化合物，
-一种本发明的化合物作为药物的用途，
例如用于治疗由原生生物(诸如顶复门、动基体目原生生物、微孢子、疟原虫)介导的异常。
关于药物用途，可使用本发明的一种或多种化合物，例如一种本发明的化合物、或两种或多种本发明的化合物的组合，优选使用一种本发明的化合物。
本发明的化合物可作为药物组合物的药物的形式。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(例如适当的载体或稀释剂)，例如包括填料、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖类或增甜剂、香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐类和/或缓冲剂。
本发明的另一方面提供了
-一种用于治疗由原生生物介导的异常的本发明的药物组合物；
-一种本发明的药物组合物用于处理由原生生物介导的异常的用途。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗由原生生物介导的异常(例如包括以上描述的异常)的方法，该治疗包括将治疗有效量的本发明的活性化合物(例如形式为药物组合物)给药至需要该治疗的受试者。
本申请中使用的异常(疾病)的治疗包括预防(防止)。对该治疗，当然适当的药量根据例如使用的本发明的活性化合物的化学特征和药物代谢动力学数据、个别寄主(例如体重、年龄和需要该治疗的受试者的个别状态)、给药模式和被治疗的状态的特征和严重性而改变。然而，总体上，关于更大哺乳动物(例如人类)中的令人满意的结果，示出的每日剂量包括以下范围
-从约0.0001g至约1.5g，诸如0.001g至1.5g；
-从约0.001mg/kg体重至约20mg/kg体重，诸如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，
例如，分别给药剂量高达一天四次。通常，儿童可接受成人剂量的一半。
式I-42的化合物为优选的本发明的化合物。例如，已经测定式I-42的化合物对CQ敏感的NF54的IC50[nM]为2且对抗CQ的K1的IC50[nM]为0.5。
这表示，关于治疗由原生生物介导的疾病(异常)，诸如疟疾，在类似剂量下，比通常使用的批准的抗疟药(例如与青蒿素衍生物(例如)组合或与青蒿素衍生物具有类似作用模式和药代动力学的药物组合)，本发明的活性化合物通过类似的给药模式给药至更大的哺乳动物，例如人类。
本发明的活性化合物可通过任意常规途径，例如肠内(例如包括鼻、口、直肠、口服给药)；肠外(静脉内、动脉内、肌肉内、心内、皮下、经皮(通过完整皮肤扩散)、转化粘液质(通过分泌黏液的薄膜扩散)、吸入给药；例如以包衣片或未包衣的片、胶囊、(可注射)溶液、固溶液、悬浮液、分散体、固体分散体的形式；例如以针剂、小瓶的形式，以吸入粉末、液滴、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式给药。
本发明的活性化合物可以药物可接受的盐的形式或自由形式、任选地以溶剂化物的形式给药。形式为盐和/或形式为溶剂化物的本发明的化合物显示出与自由形式的本发明的化合物的活性级别相同的活性。
本发明的活性化合物可单独或与一种或多种、至少一种其他药物物质组合用于任何方法或如本申请中描述地使用。
本发明的另一方面提供了
-一种本发明的化合物与至少一种第二药物物质的组合；
-一种包括本发明的化合物和至少一种第二药物物质的药物组合；
-一种包括本发明的化合物与至少一种第二药物物质和一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物；
-一种例如用于本申请中限定的任意方法的本发明的化合物与至少一种第二药物物质(例如形式为药物组合或组合物)的组合，
-一种用作药物的包括本发明的化合物和至少一种第二药物物质的组合、药物组合或药物组合物；
-本发明的化合物与至少一种第二药物物质(例如形式为药物组合或药物组合物)的组合作为药物的用途；
-本发明的化合物与第二药物物质的组合用于制备药物药剂的用途；
-一种用于治疗需要治疗的受试者中由原生生物介导的异常的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物与至少一种第二药物物质(例如形式为药物组合或组合物)伴随地或连续地共同给药。
-一种用于制备用于由原生生物介导的异常的药剂的本发明的化合物与至少一种第二药物物质的组合，例如形式为药物组合或组合物。
组合包括：固定组合，其中本发明的组合物与至少一种第二药物物质在相同的配方中；试剂盒，其中本发明的化合物与至少一种第二药物物质在独立配方中且提供在相同包装中(例如具有用于共同给药的指令)；以及自由组合，其中本发明的化合物与至少一种第二药物物质分开包装但是给出用于伴随或连续给药的指令。
本发明的另一方面提供了
-一种药物包，所述药物包除了用于组合给药的指令之外还包括为本发明的化合物的第一药物物质和至少一种第二药物物质；
-一种药物包，所述药物包除了用于与至少一种第二药物物质组合给药的指令之外还包括本发明的组合物；
-一种药物包，所述药物包除了用于与本发明的化合物组合给药的指令之外还包括至少一种第二药物物质。
用根据本发明的组合的治疗与用单个治疗相比可提供改进。
本发明的另一方面提供了
-一种药物组合，所述药物组合包括一定量的本发明的化合物和一定量的第二药物物质的药物组合，其中所述量适于产生协同疗效；
-一种用于促进本发明的化合物的治疗用途的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物与第二药物物质共同给药，例如伴随地或连续地。
-一种用于促进第二药物物质的治疗用途的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物与第二药物物质共同给药，例如伴随地或连续地。
本发明的化合物与作为组合搭档的第二药物物质的组合可通过任意常规途径给药，例如，以上用于本发明的化合物的。第二药物可以以适当剂量(例如与那些使用于单个治疗的剂量类似的剂量范围，或在协同的情况下，甚至低于常规剂量范围)给药。
根据本发明的药物组合物可根据常规方法(例如与常规方法类似)(例如通过混合、造粒、涂覆、溶解或冷冻干燥方法)制备。单位剂量形式可包含，例如，约0.1mg至约1500mg的范围、诸如1mg至约1000mg的范围。
术语“第二药物物质”是指化学治疗药物，特别是不是本发明的活性化合物(诸如式I的化合物)的任意化学治疗剂。
例如，本申请中使用的第二药物物质包括对治疗由原生生物介导的疾病有用的药物或药物组合，例如抗疟药。
芳氨基醇抗疟药的分子靶的识别将大大有利于该化合物类的抵抗机制的更深理解。此外，整个化合物类的靶相关的知识将极大地帮助新抗疟药物的发现。
本发明的特定化合物满足作为用于在支架的默认位置引入靶识别工具的起始点且保持高抗疟疾能力的所有要求。该工具为光敏感的官能团与化学诱导物的组合。前者经过用光照射在药物分子与分子靶支架建立共价键，后者允许在结论分子分析之前的交联产物的配体定向捕获、富集和随后的纯化。
光敏感的基团可通过使用包含该光敏感的官能团的胺构建单元并入本发明的式I的分子中。关于本申请提供的一般方法，该工具式I的化合物的合成方案保持不变。
本发明的式I的基于水杨酸酰胺的氨基醇可在分子的酰胺部分或胺部分并入光敏感的基团。令人意外地，发现本发明的式I的化合物中两个位置允许该改变，由此保持了抗疟活性，例如分别用本发明的化合物I-43和I-44(表1)例示。包含光亲和标记的芳氨基醇的抗疟疾能力(对菌种K1和3D7/NF54的IC50；用星号标记的值：K1/NF54，[3H]-次黄嘌呤核素掺入分析；没有标号的值：K1/3D7，基于HRP2的ELISA)在以下表4中示出：
表4
假设用于引入该磷光核的试剂包含适当胺官能团，光亲和标记可来自例如二苯甲酮类或二吖丙啶基的基团(例如本发明的化合物I-49和I-43)。由于碳烯的高交联效率，二吖丙啶基被选择为优选的光活性基团。
此外，已经具有光活性基团的生物活性水杨酰胺类(例如本发明的化合物I-43)允许进一步并入作为诱导物的炔部分且保持抗疟疾活性(例如本发明的化合物I-44)。
将该药物与未知靶交联(以下反应方案3中的靶)交联的产物可通过捕获工具来捕获。如反应方案3中绘示的，捕获工具向仍然存在于交联产物中的炔提供了用于铜催化环加成的叠氮化物官能团(反应方案3)。炔类和叠氮化物类的铜催化环加成(CuAAC)为熟知的(15)。CuAAC可在水中在生理条件下进行。
反应方案3
在以上反应方案3中，表达“I-44”表示本发明的式I-44的化合物。T表示靶。
本发明的另一方面提供了本发明(例如式I)的化合物用于识别包含药物(例如抗疟疾化合物)的芳氨基醇氨基靶的用途，所述化合物包括光亲和标记(例如二吖丙啶基)或二苯甲酮基团。
本发明的另一方面提供了下式的化合物用于治疗由原生生物介导的异常的用途
其中
Rp1为下式的基团
Rp2为H、(C1-8)烷基或(C3-6)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基，或
-苯基，所述苯基任选地被(C1-6)烷氧基一次或多次取代，
Rp3不存在或为(C1-8)亚烷基，所述亚烷基为未被取代的或被(C1-8)烷基取代；或
Rp2和Rp3与和其连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地包括另外的杂原子，
Rp4为
-H，例如如果R3存在，
-(C5-12)环烷基，所述环烷基任选地被(C1-4)烷基取代；
-任选地被苯基取代的(C1-4)烷基，
-如果Rp3存在，(C6-12)芳基，所述芳基任选地被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚甲氧基、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基、卤素、卤化(C1-4)烷基、苯基羰基或下式的二吖丙啶基取代
相互独立的Rp5和Rp6为H、卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚甲氧基、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基，和
Rp7为
(C1-8)烷基或(C6-12)芳基，其中烷基或芳基为未被取代的或被取代的，特别地芳基为被取代的，其中取代的烷基或芳基被以下基团取代
-卤素，
-(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基，
-卤化(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚甲氧基、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基，或
-(C6-12)芳基，所述芳基任选地被卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤化(C1-4)烷基(例如CF3)、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚甲氧基、HC≡C-(C1-6)亚甲氧基、苯基羰基或式III的二吖丙啶基取代；
并且，本发明的另一方面提供了以上限定的式IPRIO的化合物，其中Rp4为(C8-12)环烷基且其他残基为以上限定的，且该化合物选自以下化合物
2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(I-44),
N-(4-氟-苯基)-2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(I-45),
N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺(I-46),
2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺(I-47),
2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺(I-48),
2-[3-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺(I-49),
N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺(I-50),
2-{3-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺(I-51),
2-(2-羟基-3-丙氨基-丙氧基)-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(I-54),
2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(I-56),
2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(I-57),
2-[2-羟基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(I-58),
2-(3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(I-59)
2-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(I-60),
2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺(I-61),和
N-苄基-2-{2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基)-丙基-氨基]-丙氧基}-苯甲酰胺(I-63),
例如任选地形式为盐的式I-1至I-13和I-16至I-64的化合物。
以下示例中，所有温度为摄氏度(℃)且未被校正。
NMR：除非另外指示，所有1H/13C-光谱都使用Brucker Avance 400NMR-光谱仪在23℃的CDCl3中测量。化学位移(δ)校正为使用溶剂的剩余信号。用自由软件SpinWorks，第3.1.7.版(版权2010,Kirk Marat University of Manitoba)进行分析。
MS：MS-光谱记录在AB Sciex QStar Elite上且用Analyst QS软件处理。
使用以下缩略语
br：宽
calc.：计算的，
d：天
DIPEA：N,N-二异丙基-乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
dyn：动态的
EDC-HCl：形式为HCl盐的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
h：小时
HMBC：异核多键相关
HOBt：1-羟基-苯并三唑
MeOH：甲醇
min：分钟
MTBE：叔-丁基-甲基醚
obs.：观察的
PE：石油醚
RT：室温
示例1
2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(式I-40的化合物)
化合物根据以上反应方案1制备。
步骤a1)2-羟基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺
将一滴三氟化硼乙醚加入至2-羟基苯甲酸苯酯(1g,46.7mmol)和4-甲苯胺(0.5g,46.7mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将获得的反应混合物室温下过夜。形成结晶沉淀物，将晶体通过过滤收集，用冷MTBE洗涤3次且在真空中干燥以提供形式为无色晶体的2-羟基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(理论上0.81g,76％)。化学特征数据与来自已知化合物(CAS 7164-80-9)的数据对应。
步骤b1)2-环氧乙烷基甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺
将新粉化的KOH(0.7g,13.2mmol)加入至2-羟基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(3g,13.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液且将混合物用旋转蒸发器保持在60℃。在减压下将溶剂从形成的均匀溶液中除去。将消旋表氯醇(10mL)加入且将获得的混合物加热以便回流5min。将过量表氯醇在减压下除去且将获得的原油用EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩以提供灰色固体，灰色固体用EtOAc再次结晶以提供形式为无色晶体的2-环氧乙烷基甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(理论上1.6g,43％)。化学特征数据与来自已知化合物(CAS 81500-04-01)的数据对应。
步骤c1)2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺
在螺口管中制备2-环氧乙烷基甲氧基-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(0.1g,0.353mmol)与C-金刚烷-1-基-甲胺(0.058g,0.353mmol)在EtOH(4mL)中的混合物。将该管密封且在135℃油浴中保持7h且将反应混合物冷却至RT。用旋转蒸发器在减压下将获得的混合物中的溶剂除去，将生成的油性剩余物用色谱法(硅胶,EtOAc)纯化且获得2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺(理论上81mg,52％)。化学特征数据在以下表1中示出(式I-40的化合物)。
示例2
2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(式I-44的化合物)
该化合物根据以下反应方案4制备：
反应方案4
前步骤a1)2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酸甲酯
将炔丙基溴(30.7mL,285mmol)加入到2,5-二羟基-苯甲酸甲酯(40g,237.9mmol)与K2CO3(40g,285mmol)在丙酮(250mL)的悬浮液中且将反应混合物保持回流20h。将获得的多相混合物过滤且将挥发性材料在减压下除去。将剩余油用2N HCl中和。将获得的混合物用EtOAc萃取，将有机相用饱和NaHCO3-溶液洗涤一次且用MgSO4干燥。在减压下将溶剂从干燥过的溶液中除去且将获得的油性剩余物在冰水浴中冷却30min。在MTBE中用玻璃棒捣碎，产生结晶且将晶体收集和干燥以提供2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酸甲酯(理论上39g,80％)。化学特征数据与来自已知化合物(CAS 73922-94-8)的数据对应。
步骤a1)2-羟基-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺
将2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酸甲酯(1.36g,6.6mmol)与异戊胺(1.15g,13.2mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在RT下保持2d。将获得的混合物用EtOAc(50mL)稀释，用2N HCl洗涤三次，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。用MTBE研磨，生成的油结晶。将晶体收集且用冷MTBE洗涤一次以产生2-羟基-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(理论上1.3g,75％)。
1H NMR:δ＝0.96(6H),1.48-1.55(2H),1.63-1.73(1H),2.52(1H),3.42-3.50(2H),4.64(2H),6.17(1H),6.93(1H),6.93(1H),7.08(1H),11.88(1H)；13C NMR:δ＝22.58,26.10,38.24,38.42,57.29,75.97,78.66,112.24,114.51,119.44,122.03,149.68,156.53,169.58.
步骤b1)N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺
将新粉化的KOH(0.47g,0.819mmol)中加入2-羟基-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(0.2g,0.765mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。将获得的混合物用旋转蒸发器保持在60℃。在减压下将溶剂从形成的均匀溶液中除去。加入消旋表氯醇(5mL)且将混合物加热以便回流5min。从获得的混合物中将过量表氯醇在减压下除去，将获得的原油用EtOAc(50mL)稀释，将获得的稀释物用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩以产生灰色固体。将获得的固体用EtOAc再次结晶以提供形式为无色晶体的N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(理论上0.19g,78％)。
1H NMR:δ＝0.93(6H),1.46-1.54(2H),1.63-1.73(1H),2.49(1H),2.75-2.77(1H),2.90-2.92(1H),3.18-3.23(1H),3.42-3.48(2H),3.99(1H),4.36(1H),4.66(2H),6.87(1H),7.00(1H),7.79(1H),7.92(1H)；13C NMR:δ＝22.54,26.02,38.29,38.34,44.45,49.81,56.55,70.03,75.72,78.49,114.83,117.30,120.09,123.40,151.12,152.43,164.52.
步骤c1)2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基- 丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺
将N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(0,123g,0.387mmol)与4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄胺(0.084g,0.387mmol)在EtOH(4mL)中的溶液在密封管中在135℃下保持4h。将获得的混合物冷却至RT且将溶剂在减压下除去。将获得的油性剩余物通过色谱法用硅胶(EtOAc)纯化以提供形式为带黄色的油的2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺(理论上88mg,43％)。化学特征数据在以下表1中示出(式I-44的化合物)。
示例3
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺(式I-43的化合物)
该化合物根据以上反应方案2制备。
步骤a2)2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酸甲酯
将新粉化的KOH(0.74g,13.1mmol)加入2-羟基苯甲酸甲酯(2g,13.1mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中且将混合物用旋转蒸发器保持在60℃。在减压下将溶剂从形成的均匀溶液中除去。加入消旋表氯醇(10mL)且将获得的混合物加热以便回流5min。将过量表氯醇在减压下除去且将生成的油用EtOAc(30mL)稀释。将获得的稀释物用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩且通过色谱法(MTBE/PE 3:2)纯化以产生2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酸甲酯(理论上1.48g,54％)。化学特征数据与来自已知化合物(CAS 22589-46-4)的数据对应。
步骤b2)2-[3-(金刚烷-2-基-甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-苯甲酸甲酯
在螺口管中制备2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酸甲酯(2.57g,12.34mmol)与金刚烷-2-基-甲胺(2.04g,12.3mmol)在EtOH(4mL)中的混合物。将管密封且保持在90℃油浴中保持16h。将获得的混合物冷却至RT，用旋转蒸发器在减压下将溶剂除去且将获得的油性剩余物通过色谱法用硅胶(EtOAc)纯化以产生形式为带黄色的油的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-苯甲酸甲酯(理论上4.06g,88％)。化学特征数据在以下表I中示出(式INT-14的化合物)。
步骤c2)2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸
将2-[3-(金刚烷-2-基-甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-苯甲酸甲酯(3g,13.2mmol)用KOH(4.47g,79.53mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在RT下皂化24h以上。在减压下将溶剂从获得的混合物中除去，将剩余物用2N HCl中和，将获得的混合物在水(50mL)中加热且冷却至RT。发生结晶且将晶体通过过滤收集、用温水洗涤三次且在真空下干燥以提供形式为白色晶体的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(理论上2.9g,90％)。化学特征数据在以下表I中示出(式INT-15的化合物)。
步骤d2)2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶 -3-基)-苄基]-苯甲酰胺
将2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(1.0g,2.78mmol)、EDC-HCl(0.59g,3.07mmol)、HOBt(0.42g,3.07mmol)和DIPEA(0.76g,5.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌30min。加入4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄胺(0.60g,2.79mmol)且将混合物搅拌另外的2h。将获得的混合物用EtOAc(50mL)稀释，将获得的稀释物用水洗涤三次且用Na2SO4干燥。在减压下将溶剂从获得的溶液中除去且将油性剩余物通过色谱法用硅胶(EtOAc)纯化以提供形式为带黄色的油的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺(理论上1.04g,67％)，将2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺储存在+4℃的暗处。化学特征数据在以下表1中示出(式I-43的化合物)。
与示例1至3中描述的方法类似但使用适当的起始材料(中间物)，获得具有以下表1中限定的特征数据的、以下表1中示出的式I的化合物。
表1
表1中的式I-46的化合物分别合成为高度富含(R)-对映异构体的形式和高度富含(S)-对映异构体的形式。
表1中的式I NT-14的化合物和式I NT-15的化合物都不是式I的化合物，但是是式I的化合物的制备中的新的中间物且还形成为本发明的一部分。
新的中间物的另外化学特征数据
5-氯-2-羟基-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺
1H NMR:δ＝5.08(2H),6.38(1H),6.95(1H),7.20(1H),7.31(1H),7.45-7.604H),7.88(1H),7.92(1H),8.02(1H),12.25(1H)；13C NMR:δ＝42.26,115.11,120.36,123.27,123.49,125.10,125.61,126.43,127.23,127.44,129.17,129.43,131.54,132.32,134.16,134.38,160.40,168.67
N-(4-氟-苯基)-2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6):δ＝3.59(1H),4.83(2H),6.88(1H),7.06-7.10(2H),7.14-7.21(2H),7.69-7.77(2H),9.36(1H),10.14(1H)；13C NMR:δ＝57.41,78.52,79.21,115.24,115.80,115.96,118.18,121.39,126.08,135.31,147.37,151.79,158.15,163.78
N-(2-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-2、I-7、I-18和I-29的化合物。1H NMR:δ＝2.64(1H),2.77(1H),3.22-3.26(1H),3.87(3H),4.07(1H),4,31(1H),4.68(2H),6.88(1H),6,91(1H),6.92(1H),7.09(1H),7.25(1H),7.38(1H,7.40(1H),8.15(1H),8.21(1H)；13C NMR:δ＝39.46,44.43,49.69,55.51,69.61,110.45,112.86,120.75,122.10,122.69,126.86,128.77,129.83,132.64(2x),156.42,157.76,165.00
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-8和I-51的化合物。
1H NMR:δ＝2.62(1H),2.75(1H),3.22-3.26(1H),3.79(3H),4.10(1H),4.31(1H),4.54-4.65(2H),6.86,6.88(2H),6.91(1H),7.11(1H),7.32,7.34(2H),7.41(1H),8.11(1H),8.22(1H)；13C NMR:δ＝43.59,44.50,49.69,55.46,69.04,112.87,114.15,122.22,122.47,129.45,131.02,132.65,132.78,156.37,(未记录在4-甲氧苄基中的Cq-4),164.98
2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-9和I-10和I-31的化合物。1H NMR:δ＝2.66-2.68(1H),2.83-2.86(1H),2.99-3.03(2H),3.12-3.15(1H),3.75-3.87(2H),4.03(1H),4.31(1H),6.96(1H),7.14(1H),7.23-7.38(5H),7.44(1H),7.98(1H),8.25(1H)；13C NMR:δ＝35.64,41.09,44.43,49.66,69.21,113.06,122.13,122.39,126.40,128.61,128.97,132.46,132.69,139.52,156.40,165.16
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-33的化合物。1H NMR:δ＝2.60-2.62(1H),2.80-2.83(1H),2.95-2.98(2H),3.07-3.10(1H),3.70-3.82(2H),3.95(1H),4.27(1H),6.87(1H),7.20-7.33(5H),7.35(1H),7.87(1H),8.17(1H)；13C NMR:δ＝35.54,41.18,44.39,49.57,69.73,114.71,123.90,126.50,127.64,128.67,128.98,132.21,132.30,139.36,154.93,163.87
2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-11和I-32的化合物。1H NMR:δ＝1.94-2.01(2H),2.71-2.75(2H),2.80-2.82(1H),2.92-2.94(1H),3.37-3.41(1H),3.46-3.58(2H),4.08(1H),4.45(1H),6.94(1H),7.10(1H),7.15-7.30(5H),7.42(1H),7.91(1H),8.20(1H)；13C NMR:δ＝31.28,33.54,39.67,44.56,49.85,69.19,112.89,122.21,122.61,126.00,128.52,128.56,132.58,132.66,141.83,156.32,165.23
N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-24、I-25、I-56、I-57、-I58、I-59和I-60的化合物。1H NMR:δ＝0.94(6H),1.49-1.55(2H),1.65-1.75(1H),2.79-2.81(1H),2.92-2.95(1H),3.35-3.39(1H),3.41-3.54(2H),4.06(1H),4.41(1H),6.92(1H),7.08(1H),7.39(1H),7.81(1H),8.18(1H)；13CNMR:δ＝22.59,26.07,38.26,38.42,44.52,49.79,69.19,112.79,122.12,122.61,132.49,132.55,156.29,165.07
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-16和I-30的化合物。1H NMR:δ＝2.66-2.68(1H),2.79-2.81(1H),3.26-3.29(1H),4.09(1H),4.42(1H),4.65-4.80(2H),6.94(1H),7.12(1H),7.44(1H),7.50,7.52(2H),7.58-7.60(2H),8.21(1H),8.32(1H)；13C NMR:δ＝43.55,44.39,49.74,68.92,113.05,122.11,122.36,123.5(HMBC),125.68,128.20,132.70,133.07,143.08,156.41,165.34
5-氯-N-萘-1-基甲基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-34和I-35的化合物。1H NMR:δ＝2.25-2.27(1H),2.35-2.37(1H),2.81-2.84(1H),3.96(1H),4.07(1H),5.04-5.17(2H),6.79(1H),7.33(1H),7.43-7.58(4H),7.82(1H),7.88(1H),8.09(1H),8.12(1H),8.22(1H)；13C NMR:δ＝42.34,44.19,49.14,69.33,114.35,123.67,123.86,125.65,126.07,126.70,127.12,127.64,128.67,128.89,131.69,132.36,132.44,133.84,134.07,154.85,163.54
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-3、I-4、I-5、I-37、I-46、I-47、I-48、I-55和I-61的化合物。1H NMR:δ＝2.88-2.90(1H),2.98-3.01(1H),3.47-3.51(1H),4.13(1H),4.59(1H),6.98(1H),7.01-7.08(2H),7.15(1H),7.47(1H),7.75-7.80(2H),8.27(1H),9.81(1H)；13C NMR:δ＝44.66,49.96,68.91,112.78,115.68,121.94,122.47,122.50,132.86,133.33,134.87,156.02,159.36,163.12
N-(2-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-38的化合物。1H NMR:δ＝2.76-2.78(1H),2.99-3.01(1H),3.51-3.55(1H),4.18(1H),4.40(1H),7.02(1H),7.04-7.20(4H),7.49(1H),8.31(1H),8.60(1H),10.21(1H)；13C NMR:δ＝45.07,49.53,71.11,112.69,114.79,121.97,122.14,122.34,124.08,124.80,127.29,132.92,133.65,152.89,156.43,163.17
N-(2,4-二氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-39的化合物。1H NMR:δ＝2.76-2.28(1H),2.99-3.01(1H),3.49-3.53(1H),4.15(1H),4.43(1H),6.86-6.94(2H),7.01(1H),7.16(1H),7.50(1H),8.30(1H),8.52-8.58(1H),10.11(1H)；13C NMR:δ＝44.96,49.52,71.04,103.57,111.31,112.70,121.72,122.38,123.04,123.62,132.89,133.74,152.84,156.41,158.47,163.15
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-42的化合物。1H NMR:δ＝2.90-2.92(1H),3.00-3.03(1H),3.49-3.53(1H),4.16(1H),4.61(1H),7.00(1H),7.17(1H),7.36(1H),7.46(1H),7.49(1H),7.95(1H),8.22(1H),8.27(1H),10.00(1H)；13C NMR:δ＝44.69,49.94,68.76,112.85,117.17,120.64,122.18,122.59,123.31,123.86,129.57,131.50,132.93,133.64,139.34,156.06,163.46
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-45的化合物。1H NMR:δ＝2.66(1H),2.74-2.77(1H),2.89-2.92(1H),3.33-3.38(1H),3.96(1H),4.31(1H),4.84(2H),6.99-7.07(3H),7.09(1H),7.63-7.69(2H),7.82(1H),9.85(1H)；13C NMR:δ＝44.69,50.22,58.41,69.55,77.22,77.35,115.39,115.74,116.68,120.80,122.04,123.42,134.56,150.03,153.98,159.48,162.55
N-(2-烯丙基-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-65的化合物。1H NMR:δ＝2.75(1H),2.92(1H),3.37-3.42(1H),3.48(2H),4.13(1H),4.54(1H),5.02(1H),5.10(1H),5.95-6.09(1H),7.06(1H),7.12-7.19(2H),7.23(1H),7.27-7.32(1H),7.44-7.52(1H),8.00(1H),8.28(1H),9.41(1H)；13C NMR:δ＝36.00,44.81,49.81,70.46,113.04,116.60,122.36,122.76,124.67,125.50,127.24,129.89,131.57,132.97,133.23,136.01,136.14,156.33,163.66
5-氯-N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-66的化合物。1H NMR:δ＝2.88(1H),3.00(1H),3.46-3.51(1H),4.08(1H),4.58(1H),6.92(1H),7.00-7.08(2H),7.40(1H),7.70-7.78(2H),8.22(1H),9.74(1H)；13C NMR:δ＝44.67,49.80,69.39,114.34,115.75,122.00,123.86,127.96,132.48,132.90,134.52,154.49,159.50,161.75
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-83、I-84、I-85的化合物。1H NMR:δ＝2.90(1H),3.02(1H),3.47-3.53(1H),4.12(1H),4.60(1H),6.94(1H),7.37(1H),7.42(1H),7.46(1H),7.92(1H),8.19(1H),8.22(1H),9.91(1H)；13C NMR:δ＝44.69,49.78,69.25,114.42,117.18,120.92,123.36,124.12,123.55,128.05,129.63,131.50,132.54,133.20,139.00,154.53,162.08
N-萘-2-基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺
用于根据反应方案1制备式I-71的化合物。1H NMR:δ＝2.92(1H),3.02(1H),3.51-3.56(1H),4.17(1H),4.61(1H),7.01(1H),7.15-7.21(1H),7.37-7.42(1H),7.43-7.48(1H),7.48-7.52(1H),7.69(1H),7.78(1H),7.83(1H),7.85(1H),8.33(1H),8.59(1H),9.99(1H)；13C NMR:δ＝44.71,49.99,69.09,112.75,117.07,120.57,122.51,122.67,124.93,126.46,127.64,128.04,128.80,130.79,132.91,133.33,134.24,136.21,156.08,163.38
N-(2-烯丙基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺
1H NMR:δ＝3.47(2H),5.15(1H),5.29(1H),6.01-6.13(1H),6.88-6.93(1H),7.04(1H),7.18-7.28(2H),7.32-7.37(1H),7.41-7.48(2H),7.86(1H),8.10(1H),12.11(1H)；13C NMR:δ＝37.23,114.68,117.16,119.07,119.12,124.74,125.41,126.41,127.76,130.75,131.30,134.79,135.12,136.47,162.17
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15)Tornoe CW,Christensen C,Meldal M.Peptidotriazoles on solid phase:[1,2,3]-triazolesby regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides.J.Org.Chem.2002；67(9),3057-64.

Claims (15)

1.下式的化合物在治疗由原生生物介导的异常中的用途
其中
R1为下式的基团
R2为H、(C1-8)烷基或(C3-6)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基，或
-苯基，所述苯基任选地被(C1-6)烷氧基一次或多次取代，
R3不存在，或R3为(C1-8)亚烷基，所述亚烷基未被取代或被(C1-8)烷基取代；或
R2和R3和与其连接的氮原子一起形成任选地包括另外的杂原子的杂环，
R4为
-H，如果R3存在，
-(C5-12)环烷基，所述环烷基任选地被(C1-4)烷基、羟基取代；
-任选地被苯基取代的(C1-4)烷基，
-如果R3存在，R4为(C6-12)芳基，所述芳基任选地被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基、卤素、卤化(C1-4)烷基、苯基羰基取代，或
-式的二吖丙啶基，
相互独立的R5和R6为H、卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，
或
R5和R6与和其连接的苯基一起形成芳环体系，例如萘基和
R7为
(C1-8)烷基或(C6-12)芳基，其中烷基为未被取代的或被取代的且芳基被以下基团取代
-卤素，
-(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基，
-卤化(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，或
-(C6-12)芳基，所述芳基被卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、例如CF3的卤化(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，苯基羰基或式III的二吖丙啶基取代。
2.根据权利要求1所述的用途，其中在式I的化合物中
R1如权利要求1中的限定，
R2为H、(C1-8)烷基，所述(C1-8)烷基任选地被(C1-4)烷氧基苯基或(C3-6)环烷基取代，
R3不存在，或R3为(C1-8)亚烷基，或
R2和R3与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；
R4为
-氢，
-任选地被(C1-4)烷基取代的(C8-12)环烷基，
-被苯基取代的(C1-4)烷基，
-未被取代的苯基，或被(C1-6)烷基、苯基羰基、式III的二吖丙啶基、卤化(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或HC≡C-(C1-6)亚烷氧基取代的苯基，
相互独立的R5和R6为H，卤素或HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，和
R7为
(C1-8)烷基，所述烷基任选地被(C1-4)烷氧基苯基、卤化苯基、被卤化(C1-4)烷基取代的苯基、式III的二吖丙啶基或(C1-6)烷基苯基取代，或
包括萘基和苯基的(C6-12)芳基，其中苯基被卤素、(C1-6)烷基或卤化(C1-4)烷基取代。
3.一种权利要求1中限定的式I的化合物，其中R4为(C8-12)环烷基且其他残基如权利要求1中的限定，
且对于权利要求1限定的式I的化合物中R4为苯基的情况，另外包括以下化合物
式I-44的2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-45的N-(4-氟-苯基)-2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-49的2-[3-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-59的2-(3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-60的2-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，和
式I-63的N-苄基-2-{2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基)-丙基-氨基]-丙氧基}-苯甲酰胺，
和对于在权利要求1所限定的式I的化合物中R2和R3与和其连接的氮原子一起形成杂环的情况，另外包括下式的化合物
其中
R1P为氢或卤素，
R4P和R5P与和其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基或哌嗪基被(C1-4)n-亚烷基-R7PR8P取代，其中n为0或1且R7P和R8P为苯基或氢，条件是R7P和R8P中的至少一个是苯基，和
R6P具有R3P的定义，包括以下化合物
式I-46的N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-47的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-48的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-51的2-{3-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-67的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-68的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-69的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-77的N-(2-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-78的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-79的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-80的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-85的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-88的5-溴-N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-89的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-90的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
且对于在权利要求1所限定的式I的化合物中R3存在且R4为氢的情况，另外包括以下化合物
式I-54的2-(2-羟基-3-丙氨基-丙氧基)-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-56的2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-57的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-58的2-[2-羟基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-61的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-65的2-(3-烯丙基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺。
4.一种权利要求1或2中任一项所述的下式的化合物
其中ADA为金刚烷基，所述金刚烷基任选地被(C1-4)烷基或羟基取代，
R1P为氢或卤素，
R2P为
-氢，
-包括未被取代的烷基或被苯基取代的烷基的(C1-8)烷基，或
-(C3-6)环烷基，和
R3P为
-(C6-12)芳基，所述芳基为未被取代的或被取代的，包括被下列基团的一个或更多个例如一个或者两个基团取代的芳基：
-卤素，
-(C1-4)烷基,
-(C2-4)烯基，
-卤代(C1-4)烷基或
-(C1-4)烷氧基，或
-(C1-12)烷基，所述烷基为未被取代的或被(C6-12)芳基取代，包括被式的基团取代的芳基或如R3P的定义中被取代的芳基，
特别是选自以下组的化合物
式I-1的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-2的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-3的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-4的2-[3-(3,5-二甲基-金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-5的2-[3-(4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-6的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-7的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-8的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-9的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-10的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-11的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-12的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-丙基-苯甲酰胺，
式I-13的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-16的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-17的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-18的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-19的2-[3-(金刚烷-2-基-戊基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-20的2-[3-(金刚烷-2-基-环丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-21的2-{3-[金刚烷-2-基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-22的2-[3-(金刚烷-2-基-苯乙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-23的2-{3-[金刚烷-2-基-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-24的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-25的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-26的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-27的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-28的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-29的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-30的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-31的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-32的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-33的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-34的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-35的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-36的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-37的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-38的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-39的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2,4-二氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-40的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-41的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-42的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-43的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺，
式I-55的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-62的2-[3-(2-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-64的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-叔-丁基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-66的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-70的2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-71的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-萘-2-基-苯甲酰胺，
式I-72的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-73的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-74的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-75的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-76的N-(4-溴-苯基)-2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-86的3-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-87的3-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-91的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-92的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺。
5.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物选自
式I-1的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-2的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-3的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-4的2-[3-(3,5-二甲基-金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-5的2-[3-(4-金刚烷-1-基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-6的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-7的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-8的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-9的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-10的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-11的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-12的2-[3-(金刚烷-2-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-丙基-苯甲酰胺，
式I-13的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-16的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-17的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-18的2-[3-(金刚烷-2-基-丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-19的2-[3-(金刚烷-2-基-戊基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-20的2-[3-(金刚烷-2-基-环丙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-21的2-{3-[金刚烷-2-基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-22的2-[3-(金刚烷-2-基-苯乙基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-23的2-{3-[金刚烷-2-基-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-24的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-25的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-26的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-27的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-28的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-29的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-30的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-31的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-32的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺，
式I-33的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-苯乙基-苯甲酰胺，
式I-34的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-35的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
式I-36的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-37的2-[3-(金刚烷-1-基甲基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-38的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-39的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2,4-二氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-40的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-41的2-[3-(1-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-42的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-43的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺，
式I-44的2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-N-(3-甲基-丁基)-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-45的N-(4-氟-苯基)-2-{2-羟基-3-[4-(3-三氟甲基-3H-二吖丙啶-3-基)-苄基氨基]-丙氧基}-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
式I-46的N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-47的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-48的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-49的2-[3-(4-苯甲酰基-苄基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-50的N-苄基-2-[2-羟基-3-(3-苯基-丙氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-51的2-{3-[4-(2,3-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-52的N-苄基-2-(3-环十二烷基氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺，
式I-53的N-苄基-2-(3-环辛氨基-2-羟基-丙氧基)-苯甲酰胺，
式I-54的2-(2-羟基-3-丙氨基-丙氧基)-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-55的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-56的2-(3-丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-57的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-58的2-[2-羟基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-59的2-(3-苄基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-60的2-[2-羟基-3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙氧基]-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺，
式I-61的2-(3-二丁基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-62的2-[3-(2-金刚烷-1-基-乙氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-苄基-苯甲酰胺，
式I-63的N-苄基-2-{2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-丙炔-2-基氧基-苄基)-丙基-氨基]-丙氧基}-苯甲酰胺，
式I-64的2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-叔-丁基-苄基)-苯甲酰胺，
式I-65的2-(3-烯丙基氨基-2-羟基-丙氧基)-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-66的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-67的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-68的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-69的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-70的2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-71的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-萘-2-基-苯甲酰胺，
式I-72的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-73的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(2-烯丙基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-74的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-75的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-N-(4-溴-苯基)-苯甲酰胺，
式I-76的N-(4-溴-苯基)-2-[2-羟基-3-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-77的N-(2-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-78的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-79的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-(2-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-80的2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-81的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-82的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-N-对-甲苯基-苯甲酰胺，
式I-83的5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-84的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-85的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-氯-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
式I-86的3-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-87的3-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-萘-2-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，
式I-88的5-溴-N-(4-氟-苯基)-2-[2-羟基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，
式I-89的2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-90的2-[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，
式I-91的2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙氧基}-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺，和
式I-92的2-[3-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-丙氧基]-5-溴-N-(4-氟-苯基)-苯甲酰胺。
6.一种权利要求1中限定的式I的化合物，所述化合物为下式的化合物
其中
R3-4为4-苯甲酰基苯基或下式的二吖丙啶基苯基
且R5、R6和R7如权利要求1中的限定。
7.一种权利要求1中限定的式I的化合物，所述化合物为下式的化合物
其中
R3-4为被下式的二吖丙啶基苯基取代的4-苯甲酰基苯基或甲基，
且R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中的限定。
8.一种权利要求3至7中任一项限定的形式为盐的化合物或权利要求1或2中限定的形式为盐的式I的化合物的用途。
9.一种用作药物的权利要求3至8中任一项所述的化合物。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求3至8所述的化合物和至少一种药物赋形剂。
11.一种治疗由原生生物介导的异常的方法，所述治疗方法包括将有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物给药至需要所述治疗的受试者。
12.权利要求1至8中任一项中限定的包括光亲和标记的化合物用于识别包含药物的芳氨基醇的分子靶的用途。
13.一种化合物，所述化合物选自
5-氯-2-羟基-N-萘-1-基甲基-苯甲酰胺，
N-(4-氟-苯基)-2-羟基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
N-(2-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-苄基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺，
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-苯乙基-苯甲酰胺，
2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，
N-(3-甲基-丁基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺，
5-氯-N-萘-1-基甲基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2,4-二氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-5-丙炔-2-基氧基-苯甲酰胺，
N-(2-烯丙基-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-N-(4-氟-苯基)-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-2-环氧乙烷基甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，
N-萘-2-基-2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酰胺，
N-(2-烯丙基-苯基)-2-羟基-苯甲酰胺，
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯(INT-14)，和
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(INT-15)；
特别是
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸甲酯(INT-14)，和
2-[3-(金刚烷-2-基-甲基-氨基)-2-羟基-丙氧基]-苯甲酸(INT-15)。
14.一种下式的化合物
其中
R3-4为权利要求6中限定的式IV的二吖丙啶基苯基或苯甲酰基苯基，且R8’为甲氧基或乙氧基。
15.下式的化合物在治疗由原生生物介导的异常中的用途
其中
Rp1为下式的基团
Rp2为H、(C1-8)烷基或(C3-6)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被以下基团取代
-(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基，或
-苯基，所述苯基任选地被(C1-6)烷氧基一次或多次取代，
Rp3不存在或为(C1-8)亚烷基，所述亚烷基为未被取代的或被(C1-8)烷基取代；或
Rp2和Rp3与和其连接的氮原子一起形成任选地包括另外的杂原子的杂环，
Rp4为
-H，
-(C5-12)环烷基，所述环烷基任选地被(C1-4)烷基取代；
-任选地被苯基取代的(C1-4)烷基，
-如果Rp3存在，那么为(C6-12)芳基，所述芳基任选地被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基、卤素、卤化(C1-4)烷基、苯基羰基，或
-式的二吖丙啶基，
相互独立的Rp5和Rp6为H、卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，和
Rp7为
(C1-8)烷基或(C6-12)芳基，其中烷基或芳基为未被取代的或被以下基团取代
-卤素，
-(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、C2-4)炔基，
-卤化(C1-4)烷基，
-(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基，或
-(C6-12)芳基，所述芳基任选地被卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、例如CF3的卤化(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C2-6)烯基-(C1-4)亚烷氧基、HC≡C-(C1-6)亚烷氧基、苯基羰基或式III的二吖丙啶基取代。
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