KR20150024329A - 아미도페녹시프로판올아민 - Google Patents

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피터 치바
마티아스 마스타리아
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메디치니쉐 유니베르지테트 빈
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Abstract

원생동물 유기체에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 아래 식의 화합물의 사용:
Figure pct00070

여기서 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 몇 가지 의미를 지닌다; 상기 식의 신규 화합물 및 이러한 화합물의 제조를 위한 중간체, 이러한 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물을 선택적으로 제2 약물 물질과 함께 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법 및 이러한 화합물의 사용으로서, 언제나 아릴아미노 알코올 항말라리아제의 분자 표적(들)의 식별을 위해 광친화성 표지를 포함한다.

Description

아미도페녹시프로판올아민{AMIDOPHENOXYPROPANOLAMINES}
본 발명은 말라리아, 샤가스병, 수면병, 트리코모나스증, 리슈마니아증, 지아디아증, 아메바증, 톡소플라즈마증, 트리파노소마증(동물 수면병), 바베시아증, 타일레리아증, 콕시디아증과 같은 질환을 가져오는 원생동물 유기체에 의해서 매개된, 예를 들어 야기된 감염의 치료에서 활성인 것으로 밝혀진 아미도페녹시프로판올아민에 관한 것이다.
많은 질환이 원생동물 유기체, 예컨대 정단복합체충류(apicomplexa), 동원핵편모충류(kinetoplastids), 미포자충류(microsporidia), 말라리아원충(plasmodia)에 의해서 매개, 예를 들어 야기된다. 뒤의 것은 남아시아 및 사하라 이남 아프리카에서 가장 흔한 질환인 말라리아를 일으킨다.
말라리아는 감염된 개체의 적혈구에 침범하여 파괴하는 네 가지 원생동물 플라스모디움(Plasmodium) 기생충들에 의해서 야기된다. P. falciparum이 가장 흔하며, 특히 사하라 이남 아프리카에서 사망을 일으키는 속의 대표이다. 말라리아가 치료가능하며 예방가능한 질환임에도 개발도상국에서는 아직도 100만 명에 가까운 사람들이 대부분은 아이와 임산부인데 매년 말라리아로 사망한다(1).
WHO는 이 질환의 전세계적 박멸이라는 궁극적 목표 아래 새로운 의약들의 개발을 위한 의제를 제기했다. 또한, 치료 가이드라인이 발행되었는데, 이것은 아르테미시닌 기반 조합 치료법(ACT)의 중요성을 강조한다. 아르테미시닌 유도체를 포함하는 모든 부류의 약물에서 약물-내성의 출현이 관찰되었다(2). 뒤의 것은 심각하게 받아들여져야 하는데, ACT에서 아르테미시닌의 활성 손실은 파트너 약물에 대한 빠른 내성 발생을 초래하기 때문이다. 최근 조사는 P. falciparum이 말라리아의 최선두 치료에 대해 내성이 되어 가고 있다는 앞선 보고에 대한 증거를 추가했다. 내성 균주는 최근 남동아시아에서 전파되기 시작했다(3-4). 아르테미시닌 내성 P. falciparum의 여파가 사하라 이남 아프리카에까지 미친다면 건강상의 재앙을 야기할 것이다.
말라리아의 치료를 위한 가장 규정된 ACT는 약물 성분으로서 Coartem®와 병용된 Lumefantrine® 및 Artemether®이다. Coartem®는 2002년 이래로 WHO의 필수 의약 모델 리스트에 포함되고 있다. 루메판트린은 퀴닌과 메플로퀸을 포함하는 항말라리아제의 아릴아미노 알코올 그룹에 따른다:
Figure pct00001
뒤의 두 약물은 단일치료법으로 광범하게 사용되었는데, 남동아시아에서 빠른 효과 감소를 나타내었다(5). 루메판트린은 절대 단일치료법으로 사용되지 않았으며, 이 약물에 대한 내성의 발생은 빠르게 작용하는 아르테미시닌 파트너 약물인 Artemether®와의 조합에 의해서 지연된다. 그러나, 아르테미시닌 내성의 전파에 비추어 볼 때 P. falciparum 감염의 ACT에서 가장 본질적인 부분은 아릴아미노 알코올 그룹의 다른 화합물에서 보이는 것처럼 내성의 발생에 직면하게 된다는 위기이다.
종합하면 항말라리아제의 아릴아미노 알코올 그룹의 손실에 대해 중대한 위험이 있다. 후기 단계 개발을 위한 경로에서 현재 새로운 항말라리아 약물의 수는 극히 적고 구 약물의 조합이 지배적이다. 추가로, 항말라리아 약물 연구에서 제한 요인 중 하나는 대부분의 약물의 작용 방식에 대해 이해가 부족하다는 점이다. 분자 표적에 대한 지식이 없다면 새로운 약물의 발견에서 합리적인 접근이 어렵다.
아르테미시닌 조합 섭생에서 아릴아미노 알코올 항말라리아제의 명백한 임상적 유용성 때문에 대용 신규 스캐폴드에 의해서 이 화합물 부류를 확장시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 스캐폴드는 시중에 나와 있는 클래스 1c 항부정맥제인 프로파페논으로 표시된다. 프로파페논(아래 식 A의 화합물)은 우수한 항말라리아 활성을 가진다는 것이 밝혀졌다(6-8). 이 화합물은 화학적으로는 아릴아미노 알코올 그룹에 속하고, 퀴닌, 메플로퀴닌 또는 루메판트린과 각각 비교해서 상이한, 잠재적으로 더 좋은 약물학적 특성을 가진 이 그룹의 항말라리아제의 확장을 위한 유망한 출발 포인트로서 소용된다. 프로파페논의 항부정맥 효과는 적절한 화학적 변형에 의해서 조작하여 제거되도록 시도되었다. 프로파페논 스캐폴드에 변형된 아미노 치환체의 도입이 이 목표를 달성했다(8). 프로파페논 스캐폴드는 α-위치에서 메틸렌 기의 질소 원자에 의한 케톤 관능성으로의 치환을 포함하여, 광범위하게 유도체화되었다. 하나의 원자 변형은 식 A의 프로파페논의 스캐폴드를 아래 나타낸 식 B의 살리실아미드의 부류로 이전시켰고, 항부정맥 효능을 심장 장애의 치료법에서 더 이상 유용하지 않은 수준까지 감소시켰다(9):
Figure pct00002
이 관찰은 프로파페논 스캐폴드의 항부정맥 활성을 조작하여 제거하기 위한 아민 잔기의 변형 이외의 다른 대용 전략을 추가한다. 그러나, 프로파페논(A)의 "아자-프로파페논"(B)으로의 변형은 항말라리아 활성에 해롭다. 하나의 원자 변형은 프로파페논(A)과 비교해서 P. falciparum의 클로로퀸(CQ) 감응(3D7) 균주에 대해 IC50-값에 70배 감소를 초래했다(데이터 미도시).
이제 놀랍게도 새로운 아미도페녹시프로판올아민이 P. falciparum의 클로로퀸(CQ) 감응 3D7(NF54) 균주에 대해 그리고 CQ 내성 K1 균주에 대해 예상외의 높은 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 본 발명의 선택된 신규 화합물은 P. berghei 설치류 말라리아 모델에서 생체내 항말라리아 효능을 나타낸다.
한 양태에서, 본 발명은 장애의 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 식 I의 화합물의 사용을 제공한다:
Figure pct00003
여기서
R1은 식 II의 기이고,
Figure pct00004
R2는 수소, (C1-8)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 아래의 기로 치환되고:
- (C1-4)알킬,
- (C1-4)알콕시, 또는
- 페닐, 여기서 페닐은 선택적으로 (C1-6)알콕시, 예를 들어 (C1-4)알콕시로 한번 또는 그 이상, 예를 들어 한번 치환되고;
R3은 존재하지 않거나, 또는 R3은(C1-8)알킬렌, 예를 들어 (C1-6)알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소펜틸렌이며, 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나 또는 (C1-8)알킬로 치환되고, 바람직하게 알킬렌은 치환되지 않거나, 또는
R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 바람직하게 6 또는 7개 고리 멤버, 예컨대 6개 고리 멤버를 포함하고, 선택적으로 추가의 헤테로원자, 예를 들어 추가의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리 고리, 예를 들어 지방족 고리, 예컨대 피페라진일 또는 피페리딘일을 형성하며,
예를 들어 여기서 헤테로고리 고리는 선택적으로 치환되는데, 예를 들어 R4는 이 경우 바람직하게 벤즈하이드릴, 아다만탄일, 벤질 또는 페닐로서, 여기서 페닐 기는 선택적으로 (C1-4)알킬로 치환되고,
R4는 아래의 기이고:
- R3이 존재할 경우 수소,
- (C5-12)시클로알킬, 예컨대 (C8-12)시클로알킬, 예를 들어 시클로옥틸, 시클로도데실, 아다만틸, 예컨대 아다만탄-1-일 또는 아다만탄-2-일,
예를 들어 여기서 시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸 또는 하이드록시로 한번 또는 그 이상, 예컨대 한번 또는 두번 치환되고,
(C1-4) 알킬, 예컨대 메틸은 선택적으로 예를 들어 하나 이상의, 예컨대 하나의 페닐로 치환되며, 예를 들어 여기서 페닐은 선택적으로, 예를 들어 할로(C1-4)알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환되고,
- R3이 존재할 경우 R4는 (C6-12)아릴, 예를 들어 페닐, 예를 들어 치환되지 않은 아릴 또는 아래의 기로 한번 또는 그 이상, 예를 들어 한번 또는 두번 치환된 아릴이고:
- (C1-6)알킬,(C2-6)알켄일, 예컨대 에텐일, (C2-6)알킨일, (C1-6)알킬옥시, 예컨대 메톡시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 예컨대 프로핀일옥시, 할로겐, 할로겐화(C1-4)알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, (C6-12)아릴카보닐, 예를 들어 페닐카보닐, 또는 식
Figure pct00005
의 디아지린일, 예를 들어 식
Figure pct00006
의 기,
- 예를 들어 R4는 식 IV의 디아지린일페닐이고:
Figure pct00007
예를 들어 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로고리 고리를 형성할 경우, R4는 바람직하게 (C1-4)n-알킬렌-R7PR8P이며, 여기서 n은 0 또는 1이고, R7P 및 R8P은 페닐 또는 수소이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나 또는 (C1-4)알킬로 치환되며, 단 R7P 및 R8P 중 적어도 하나는 페닐이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 예컨대 프로핀일옥시이고,
예를 들어 R5는 수소이고, R6은 수소이거나, 또는 수소 이외의 다른 것으로서 상기 제시된 의미를 가지거나, 또는
R5와 R6은 이들이 부착된 페닐과 함께 방향족 고리 시스템, 예를 들어 나프탈린일을 형성하고,
R7은 (C1-8)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소펜틸, 또는 (C6-12)아릴, 예를 들어 페닐, 나프탈린일이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 또는 치환되고, 아릴은 아래의 기로, 예를 들어 한번 또는 그 이상, 예를 들어 한번 또는 두번 치환되고:
- 할로겐, 예컨대 브로모, 플루오로,
- (C1-6)알킬, 예를 들어 tert-부틸, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일,
- 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3,
- (C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시,HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시,
- (C6-12)아릴, 예를 들어 페닐, 나프탈린일, 여기서 아릴, 예를 들어 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, (C2-6)알켄일, 예컨대 알릴, (C2-6)알킨일, 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, (C1-6)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 페닐카보닐, 또는 식 III의 디아지린일, 예를 들어 식
Figure pct00008
의 기로, 예를 들어 한번 또는 그 이상, 예컨대 한번 또는 두번 치환된다.
식 I의 화합물에서, 바람직하게
- R2는 수소, 메틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필, 부틸, 예를 들어 n-부틸, 펜틸, 예를 들어 n-펜틸, 이소펜틸, 메톡시페닐-메틸, 2-페닐에틸, 3-페닐-n-프로필 또는 시클로프로필이고,
- R3은 존재하지 않거나, 또는 R3은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소펜틸렌이거나, 또는
R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페라진일, 예를 들어 피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일을 형성하고, 이것은 예를 들어 위치 4에서 R4로 선택적으로 치환되며, 여기서 R4는 바람직하게 (C1-4)n-알킬렌-R7PR8P이며, 여기서 n은 0 또는 1이고, R7P 및 R8P는 페닐 또는 수소, 예를 들어 치환되지 않은 페닐 또는 (C1-4)알킬로 한번 또는 그 이상 치환된 페닐로서, 단 R7P 및 R8P 중 적어도 하나는 페닐이고,
예를 들어 피페리딘일은 벤질 또는 페닐, 예를 들어 치환된 페닐, 예를 들어 2,3-디메틸-페닐로 치환되며,
예를 들어 피페라진일은 벤즈하이드릴 또는 아다만탄일, 예를 들어 아다만탄-1-일로 치환되고,
- R4는 아래의 기이고:
- R3이 존재할 경우 수소,
- (C8-12)시클로알킬, 예를 들어 시클로옥틸, 시클로도데실,아다만틸, 예컨대 아다만탄-1-일 또는 아다만탄-2-일, 여기서 (C8-12)시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸로 치환되고,
- 페닐로 치환된, 예를 들어 치환된 페닐, 예를 들어 트리플루오로메틸페닐, 예컨대 4-트리플루오로메틸페닐, 디메틸페닐로 치환된 메틸,
- 에텐일,
- 아다만탄일, 예를 들어 아다만탄-1-일, 아다만탄-2-일,예를 들어 여기서 아다만탄일은 하이드록시로 치환되고,
- 시클로옥틸, 시클로도데실,
- 치환되지 않은 페닐, 또는 아래의 기로 치환된 페닐:
- (C1-6)알킬, 페닐카보닐, 예를 들어 4-페닐카보닐, 식 III의 디아지린일, 예를 들어 식
Figure pct00009
의 기, 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, (C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 예컨대 프로프-2-인일옥시,
- 예를 들어 페닐은, 예를 들어 메톡시, 예를 들어 4-메톡시, 페닐카보닐, 예를 들어 4-페닐카보닐, 식
Figure pct00010
의 기, 프로프-2-인일옥시로 선택적으로 치환되고;
- R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 예컨대 Cl, Br, 또는 HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 예컨대 프로프-2-인일옥시이고,
- 더 바람직하게 R5는 H이고, R6은 H, 할로겐, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 예컨대 프로프-2-인일옥시이거나, 또는
- R5와 R6은 이들이 부착된 페닐과 함께 나프탈린일을 형성하고,
- R7은 아래의 기이고:
- (C1-8)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 예컨대 이소펜틸, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 또는 아래의 기로 치환된 알킬이고:
- 페닐, 나프탈린일, 예를 들어 나프탈린-1-일, (C1-4)알킬페닐, 예를 들어 tert-부틸페닐, (C1-4)알콕시페닐, 예를 들어 메톡시페닐, 할로겐화 페닐, 예를 들어 플루오로페닐, 브로모페닐, 할로겐화 (C1-4)알킬로 치환된 페닐, 예컨대 트리플루오로메틸페닐, 디아지린일페닐, 예를 들어 식
Figure pct00011
의 기로 치환된 페닐 또는 (C1-6)알킬페닐, 또는
- (C6-12)아릴, 예를 들어 나프탈린일, 또는 페닐, 여기서 페닐은 할로겐, 예를 들어 브로모, 플루오로, 또는 (C1-6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소펜틸, 부틸, 예를 들어 tert-부틸, 알릴, 또는할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3로, 예를 들어 한번 또는 두번 치환된다.
한 특정 양태에서, 본 발명은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 식 XIII의 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
여기서
R3-4는 식 IV의 디아지린일페닐, 또는 4-벤조일페닐이고, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 대로이다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 식 I의 화합물로서 식 XIV의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00013
여기서
R3-4는 4-벤조일페닐 또는 메틸로서, 식 IV의 디아지린일페닐로 치환되고:
Figure pct00014
R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 대로이다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 식 I의 화합물에서 R4는 (C8-12)시클로알킬, 예를 들어 시클로옥틸, 시클로도데실, 아다만틸이고, 더 바람직하게 R4는 아다만틸, 예컨대 아다만탄-1-일 또는 아다만탄-2-일이며, 여기서 (C8-12)시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸, 하이드록시로 치환된다. 이러한 화합물들은 신규 화합물이며, 또한 본 발명의 일부를 형성한다. R4가 (C8-12)시클로알킬 이외의 다른 것인 표 1의 화합물들도 추가된 신규 화합물이며, 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
다른 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 (C8-12)시클로알킬, 예를 들어 시클로옥틸, 시클로도데실, 아다만틸이고, 더 바람직하게 R4는 아다만틸, 예컨대 아다만탄-1-일 또는 아다만탄-2-일이며, 여기서 (C8-12)시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸, 하이드록시, 예컨대 (C1-4)알킬로 치환되고, 나머지 잔기들은 식 I의 화합물에서 정의된 대로이며;
예를 들어 식 I의 화합물로서, R4가 아다만탄일인 식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, 2 I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-41, I-42, I-43, I-55, I-62, I-64, I-66, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, I-76, I-86, I-87, I-91, I-92의 화합물; 및 식 I의 화합물로서, R4가 아다만탄일, 시클로옥틸 및 시클로도데실을 포함하는 (C5-12)시클로알킬인 화합물; 상기 나타낸 아다만탄일 화합물 및 식 I-52 및 I-53의 화합물을 포함해서, 청구항 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R4가 페닐인 경우, 추가로 화합물
식 I-44의 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
식 I-45의 N-(4-플루오로-페닐)-2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
식 I-49의 2-[3-(4-벤조일-벤질아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-50의 N-벤질-2-[2-하이드록시-3-(3-페닐-프로필아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-59의 2-(3-벤질아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-60의 2-[2-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드, 및
식 I-63의 N-벤질-2-{2-하이드록시-3-[(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시벤질)-프로필-아미노]-프로폭시}-벤즈아미드,
및 청구항 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로고리 고리를 형성하는 경우, 추가로 식 IIp의 화합물:
Figure pct00015
여기서
R1P는 수소 또는 할로겐, 바람직하게 수소이고,
R4P와 R5P는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하며, 여기서 피페리딘일 또는 피페라진일은, 예를 들어 위치 4에서, 예를 들어 (C1-4)n-알킬렌-R7PR8P로 선택적으로 치환되고, 여기서 n은 0 또는 1이고, R7P 및 R8P는 페닐 또는 수소로서, 단 R7P 및 R8P 중 적어도 하나는 페닐이고, 예를 들어 피페리딘일 또는 피페라진일은 선택적으로 페닐, 벤질 또는 벤즈하이드릴로 치환되며, 예를 들어 여기서 페닐은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸로 치환되고,
R6P은 아래 식 Ip에서 R3P의 의미를 가지며, 바람직하게 R6P는 아래의 기로 치환된 페닐이고:
- 할로(C1-4)알킬, 예를 들어 R6P는 트리플루오로메틸페닐, 예컨대 3-트리플루오로메틸페닐,
- 할로겐, 예를 들어 플루오로, 예를 들어 하나 또는 두 개의 플루오로, R6P는 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐,
- (C1-4)알킬, 예컨대 메틸, 예를 들어 R6P는 4-메틸페닐,
식 I-46 내지 I-48, I-51, I-67 내지 I-69, I-77 내지 I-85, 및 I-88 내지 I-90의 화합물, 즉
식 I-46의 N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-47의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-48의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-51의 2-{3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-67의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-68의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-69의 2-[3-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로프-옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-77의 N-(2-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-78의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-79의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 벤즈아미드,
식 I-80의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-81의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-82의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-83의 5-클로로-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-84의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-85의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-88의 5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-89의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
식 I-90의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드를 포함해서,
청구항 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R3이 존재하고, R4가 수소인 경우, 추가로 화합물
식 I-54의 2-(2-하이드록시-3-프로필아미노-프로폭시)-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-56의 2-(3-부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-57의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-58의 2-[2-하이드록시-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-61의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
식 I-65의 2-(3-알릴아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드를 제공한다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 식 I의 화합물로서, 다음 화합물들로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
식 I-1의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-2의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-3의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-4의 2-[3-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-5의 2-[3-(4-아다만탄-1-일-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-6의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-7의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-8의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-9의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-펜에틸-벤즈아미드,
식 I-10의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
식 I-11의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
식 I-12의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-프로필-벤즈아미드,
식 I-13의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-16의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
식 I-17의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-18의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-19의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-20의 2-[3-(아다만탄-2-일-시클로프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-21의 2-{3-[아다만탄-2-일-(2-메톡시-벤질)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-22의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜에틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-23의 2-{3-[아다만탄-2-일-(3-페닐-프로필)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-24의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-25의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-26의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
식 I-27의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-28의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-29의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-30의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
식 I-31의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-펜에틸-벤즈아미드,
식 I-32의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
식 I-33의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
식 I-34의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
식 I-35의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
식 I-36의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-37의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-38의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-39의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(2,4-디플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-40의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-41의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-42의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-43의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질]-벤즈아미드,
식 I-44의 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
식 I-45의 N-(4-플루오로-페닐)-2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
식 I-46의 N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-47의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-48의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-49의 2-[3-(4-벤조일-벤질아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-50의 N-벤질-2-[2-하이드록시-3-(3-페닐-프로필아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-51의 2-{3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
식 I-52의 N-벤질-2-(3-시클로도데실아미노-2-하이드록시프로폭시)-벤즈아미드,
식 I-53의 N-벤질-2-(3-시클로옥틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
식 I-54의 2-(2-하이드록시-3-프로필아미노-프로폭시)-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-55의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-56의 2-(3-부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-57의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-58의 2-[2-하이드록시-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-59의 2-(3-벤질아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-60의 2-[2-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
식 I-61의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-62의 2-[3-(2-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
식 I-63의 N-벤질-2-{2-하이드록시-3-[(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시벤질)-프로필-아미노]-프로폭시}-벤즈아미드,
식 I-64의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드,
식 I-65의 2-(3-알릴아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드,
식 I-66의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-67의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-68의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-69의 2-[3-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로프-옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-70의 2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-71의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-나프탈렌-2-일-벤즈아미드,
식 I-72의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-73의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드,
식 I-74의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
식 I-75의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
식 I-76의 N-(4-브로모-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-77의 N-(2-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-78의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-79의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-80의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-81의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-82의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
식 I-83의 5-클로로-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-84의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-85의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
식 I-86의 3-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
식 I-87의 3-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-나프탈렌-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
식 I-88의 5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
식 I-89의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-90의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
식 I-91의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
식 I-92의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 식 Ip의 화합물을 제공한다:
Figure pct00016
여기서 ADA는 아다만틸, 예를 들어 아다만트-1-일 또는 아다만트-2-일이며, 여기서 아다만틸은 선택적으로 (C1-4)알킬, 또는 하이드록시로 치환되고,
R1P는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모, 예컨대 클로로이고,
R2P는 아래의 기이고:
- 수소,
- (C1-8)알킬, 예컨대 (C1-6)알킬, 예를 들어 치환되지 않은 알킬, 예컨대 메틸, 프로필, 펜틸, 또는 아래의 기로 치환된 알킬;
- 페닐, 예를 들어 치환되지 않은 페닐, 또는 치환된 페닐, 예를 들어 (C1-4)알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환된 페닐,
- (C3-6)시클로알킬, 예컨대 시클로프로필;
R3P는 아래의 기이고:
- (C6-12)아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프탈린일, 여기서 아릴은 치환되지않거나 또는 치환되며, 예를 들어 하나 이상의, 예를 들어 하나 또는 두 개의 아래의 기로 치환된 아릴을 포함하고:
- 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모,
- (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸,
- (C2-4)알켄일, 예를 들어 알릴,
- 할로(C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, 또는
- (C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시,
예를 들어 특히 페닐은 선택적으로 치환되며, 나프탈린일은 치환되지않거나, 또는
- (C1-12)알킬, 예를 들어 여기서 알킬은 치환되지 않으며, 예를 들어 이 경우 알킬은 바람직하게 (C3-8)알킬, 예를 들어 프로필, 이소펜틸이거나, 또는 알킬은 (C6-12)아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프탈린일로 치환되며, 이 경우 알킬은 바람직하게 (C1-6)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필이고, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환되며, 예를 들어 식
Figure pct00017
의 기로 치환되거나, 또는 R3P의 의미에서 치환된 아릴과 같이 치환되고,
예를 들어 I-1 내지 I-43, I-55, I-62, I-64, I-66, I-70 내지 I-76, I-86, I-87, I-91 및 I-92의 화합물이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 식 I의 화합물로서, 식 IIp의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00018
여기서
R1P는 수소 또는 할로겐, 바람직하게 수소이고,
R4P와 R5P는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하며, 여기서 피페리딘일 또는 피페라진일은, 예를 들어 위치 4에서, 예를 들어 (C1-4)n-알킬렌-R7PR8P로 치환되며, 여기서 n은 0 또는 1이고, R7P 및 R8P는 페닐 또는 수소로서, 단 R7P 및 R8P 중 적어도 하나는 페닐이고, 예를 들어 피페리딘일 또는 피페라진일은 선택적으로 페닐, 벤질 또는 벤즈하이드릴로 치환되며, 예를 들어 여기서 페닐은 선택적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸로 치환되고,
R6P은 R3P의 의미를 가지며, 바람직하게 R6P는 아래의 기로 치환된 페닐이고:
- 할로(C1-4)알킬페닐, 예를 들어 트리플루오로메틸페닐, 예컨대 2-트리플루오로메틸페닐,
- 할로겐, 예를 들어 플루오로, 예를 들어 2-플루오로페닐,
- (C1-4)알킬, 예컨대 4-메틸페닐을 포함하는 메틸;
식 I-46 내지 I-48, I-67 내지 I-69, I-77 내지 I-85, 및 I-88 내지 I-90의 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 식 I-39, I-40, I-41, I-42, I-55, I-66, I-67, I-68, I-69, I-71, I-72, I-74, I-84 및 I-85의 화합물로부터 선택된다.
본 발명에 의해서 제공된 신규 화합물들은 여기서 "본 발명의(에 따른) 화합물(들)"로 지칭된다. 본 발명의 활성 화합물은 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 특정 구체예에서, 식 I의 화합물에서 R6은 바람직하게 H 이외의 다른 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 실시예 부분에서 표 1에 제시된 식 I-1 내지 I-13 및 I-16 내지 I-92의 화합물을 제공하며, 상기 화합물들은 식 I의 화합물이다. 표 1에서 식 INT-14 및 INT-15의 화합물은 식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체이다. 식 I-1 내지 I-13 및 I-16 내지 I-92 및 INT-14 및 INT-15의 화합물의 특성화 데이터가 또한 표 1에 제시된다.
식 I의 화합물에서 정의된 치환체의 각 하나의 기는 치환체의 바람직한 기일 수 있으며, 예를 들어 서로 독립적으로 정의된 치환체 또는 단일 치환체의 기일 수 있다.
본원에서 구체적으로 다르게 정의되지 않는다면,
여기 정의된 어떤 기(치환체)는 1 내지 18개 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어
- 알콕시와 같은 다른 기에서 "알크" 부분을 포함해서 알킬은 (C1-12)알킬, 예를 들어 (C1-8)알킬, 예컨대 (C1-4)알킬을 포함한다;
- 알켄일알킬렌옥시와 같은 다른 기에서 "알켄일" 부분을 포함해서 알켄일은 (C2-12)알켄일, 예를 들어 (C2-6)알켄일, 예컨대 (C2-4)알켄일을 포함한다;
- 알킨일은 (C2-12)알킨일, 예를 들어 (C2-6)알킨일, 예컨대 (C2-4)알킨일을 포함한다;
- 시클로알킬은 (C3-12)시클로알킬, 예를 들어 (C3-6)시클로알킬, 예를 들어 (C8-12)시클로알킬을 포함한다;
- 아릴은 (C6-18)아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 페난트렌일, 예를 들어 페닐, 나프틸을 포함한다;
- 아실은, 예를 들어 알킬카보닐, 알켄일카보닐, 알킨일카보닐, 시클로알킬카보닐, 아릴카보닐 및 헤테로시클릴카보닐을 포함해서 (C1-12)아실을 포함한다;
헤테로시클릴은, 예를 들어
- 지방족 헤테로시클릴 및 방향족 헤테로시클릴,
- 4 내지 8-원 헤테로시클릴,
- 다른 고리(시스템)과 선택적으로 어닐레이트(anellate)된, 예를 들어 아릴과 어닐레이트된, 예를 들어 헤테로고리 고리(시스템)과 어닐레이트된 헤테로시클릴
- S, O, N으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다;
- 아민은 치환되지 않은 아민, 및 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴로 치환된 아민을 포함한다;
- 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모를 포함한다.
여기 정의된 모든 기(화합물)는 치환되지 않거나 또는, 예를 들어 한번 또는 그 이상, 예를 들어 한번, 두번 치환될 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 화합물 및 본 발명에 따라서 유용한 화합물은 이후 또한 "본 발명의(에 따른) 활성 화합물(들)"이라고 지칭된다. 본 발명의 활성 화합물은 모든 형태의 화합물, 예를 들어 자유 형태 및 공결정 형태, 예컨대 염 형태, 용매화합물 형태 및 염과 용매화합물의 형태를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 활성 화합물을 제공한다.
이러한 염은 바람직하게 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 제약학적으로 허용되지 않는 염은, 예를 들어 제조/분리/정제 목적을 위해 포함된다.
본 발명의 활성 화합물의 염은 금속염 또는 산 부가 염을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 활성 화합물을 제공한다.
이러한 염은 바람직하게 제약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 제약하적으로 허용되지 않는 염은, 예를 들어 제조/분리/정제 목적을 위해 포함된다.
본 발명의 활성 화합물의 염은 금속염 또는 산 부가 염을 포함한다.
자유 형태의 본 발명의 활성 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 자유 형태 또는 염 형태 및 용매화합물 형태의 본 발명의 화합물은 비-용매화된 형태의 자유 형태 또는 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
본 발명의 활성 화합물 및 선택적으로 제조 중간체는 이성질체 및 이성질체 혼합물의 형태, 예를 들어 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 활성 화합물의 이러한 비대칭 탄소 원자에 있는 각각의 치환체와 관련하여 (R)- 또는 (S)- 또는 (R,S)-입체형태, 바람직하게 (R)- 또는 (S)-입체형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 활성 화합물은 비대칭 탄소 원자에 부착된 식 I의 화합물의 하이드록실 기와 관련하여 (R)- 또는 (S)- 또는 (R,S)-입체형태, 바람직하게 (R)- 또는 (S)-입체형태로 존재할 수 있다.
이성질체 혼합물은 순수한 이성질체를 얻기 위하여, 예를 들어 종래의 방법에 따라서, 예를 들어 유사하게 적절히 분리될 수 있다. 본 발명은 모든 이성질체 형태 및 모든 이성질체 혼합물 상태의 본 발명의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 활성 화합물의 토토머를 포함하며, 이 경우 토토머가 존재할 수 있다.
본 발명의 식 I의 활성 화합물의 합성은 다음 반응도 1 또는 반응도 2에 따라서 수행될 수 있다:
반응도 1
Figure pct00019
반응도 1에서 식 IIS의 살리실레이트, 예를 들어 공지된 화합물인 메틸- 또는 페닐에스테르가 출발 물질로 사용될 수 있다. 식 IIS의 살리실레이트로부터 식 IIIS의 살리실산 아미드가 화학 문헌에 설명된 여러 방법에 의해 얻어질 수 있다. 식 VS의 화합물의 아미노알코올 부분은 식 IIIS의 2-하이드록시벤즈아미드를 에피클로로히드린으로 O-알킬화함으로써 확립될 수 있고, 이로써 식 IVS의 화합물이 얻어진다. 이어서 식 IVS의 화합물에서 옥시란을 아민 친핵체로 친핵성 개환하여 식 VS의 화합물을 얻는다. 반응 단계 a1) 내지 c1)의 원리는 화학에서 잘 알려져 있다.
반응도 2
Figure pct00020
반응도 2에서 식 IISS의 살리실레이트, 예를 들어 공지된 화합물인 메틸- 또는 에틸에스테르가 출발 물질로 사용될 수 있다. 식 IISS의 살리실레이트로부터 식 VIS의 옥시란이 에피클로히드린과의 반응에 의해 단계 a2)에서 제조될 수 있다. 식 VIS의 옥시란은 단계 b)에서 아민과의 반응에 의해 친핵성 고리 개환을 거치고, 식 VIIS의 아미노알코올이 얻어진다. 단계 c2)에서 식 VIIS의 에스테르의 비누화로 식 VIIIS의 카복실산이 얻어지며, 이것은 단계 d2)에서 아민과 반응되어 식 IXS의 화합물이 얻어진다. 반응 단계 a2) 내지 d2)의 원리는 화학에서 잘 알려져 있다.
다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어 본 발명의 활성 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는, 식 I의 화합물의 제조 과정을 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 대로이고, 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a1) 식 V의 화합물과 식 VI의 아민을 반응시켜서 식 VII의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00021
여기서 R5 및 R6은 상기 정의된 대로이고, R8은 메톡시 또는 페녹시이다.
H2N-R7 VI
여기서 R7은 상기 정의된 대로이다.
Figure pct00022
여기서 R5, R6 및 R7은 상기 정의된 대로이다.
b1) 식 VII의 화합물을 에피클로로히드린과 반응시켜서 식 VIII의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00023
여기서 R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
c1) 식 VIII의 화합물의 옥시란 고리를 식 IX의 아민으로 개환하는 단계.
NH(R2)(R3-R4) IX
여기서 R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
또는
a2) 식 V의 화합물을 에피클로로히드린과 반응시켜서 식 X의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00024
R5 및 R6은 상기 정의된 대로이고, R8'은 메톡시 또는 에톡시이다.
Figure pct00025
R5, R6 및 R8'은 상기 정의된 대로이다.
b2) 식 X의 화합물의 옥시란 고리를 식 IX의 아민으로 개환하여 식 XI의 화합물을 얻는 단계;
NH(R2)(R3-R4) IX
여기서 R2, R3 및 R4는 상기 정의된 대로이다.
Figure pct00026
여기서 R2, R3, R4, R5, R6 및 R8'은 상기 정의된 대로이다.
c2) 식 XI의 화합물(여기서 R2, R3, R4, R5, R6 및 R8'은 상기 정의된 대로이다)을 비누화하여 식 XII의 화합물을 얻는 단계;
Figure pct00027
여기서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 대로이다; 및
d2) 식 XII의 화합물(여기서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 대로이다)을 식 VI의 아민과 반응시키고:
H2N-R7 VI
여기서 R7은 상기 정의된 대로이다;
반응 혼합물로부터 식 I의 화합물(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 대로이다)을 분리하는 단계.
이렇게 얻어진 식 I의 화합물은 식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 자유 형태로 얻어진 식 I의 화합물이 식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있거나, 또는 그 반대로 염 형태의 식 I의 화합물이 자유 형태의 식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
식 V, V', VI, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII의 중간체(출발 물질)에서 작용기는, 존재한다면, 선택적으로 보호된 형태, 또는 염-형성 기가 존재한다면 염의 형태일 수 있다. 보호기는 선택적으로 존재하며, 적절한 단계에서, 예를 들어 종래의 방법에 따라서, 예를 들어 유사하게 제거될 수 있다.
단계 b1) 또는 a2)에서 에피클로로히드린은 라세미(R,S) 혼합물이나 거울상이성질체적으로 순수한 형태로, 즉 (S)-2-클로로메틸-옥시란 또는 (R)-2-클로로메틸-옥시란으로 사용될 수 있다. 이러한 시약은 상업적으로 입수가능하다. (R,S)-에피클로로히드린이 본 발명의 화합물의 합성에 사용되었다. 아미노알코올 하위구조에서 하이드록시 치환된 탄소(반응도 1에서 C*)의 입체화학은 O-알킬화 단계에서 (R)- 또는 (S)-에피클로로히드린을 이용함으로써 제어될 수 있다. 따라서, 식 I의 모든 최종 라세미 화합물은 동일한 합성 과정에 따라서 하이드록시 기와 관련하여 단 하나의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체로서 합성될 수 있다.
식 VII의 2차 살리실산 아미드가 식 VIII의 화합물의 합성을 위한 바람직한 출발 물질이다. 바람직하게 할로겐 또는 알콕시에 의해 5-위치에서 치환된 식 V 또는 V'의 살리실레이트가 식 VIII의 아미드의 합성에 바람직하다.
식 VII의 2차 살리실산 아미드의 O-알킬화에 의해서 얻어질 수 있는 식 VIII의 옥시란 중간체, 또는 식 V의 화합물의 O-알킬화에 의해서 얻어질 수 있는 식 X의 옥시란 중간체는 1차 또는 2차 아민에 의한 친핵성 개환을 거칠 수 있다. 에폭시드 개환을 위한 바람직한 아민은 아다만틸 잔기로 치환된 아민 빌딩 블록이다.
식 VIII 또는 X의 화합물에서 옥시란 고리의 개환은 각각 비-아다만틸 치환된 아민을 가지고 수행될 수 있으며, 이로써 예를 들어 식 I의 화합물(44-54, 56-61, 63)을 얻을 수 있다. 식 VIII 또는 X의 화합물에서 옥시란 고리의 개환은 각각 비-아다만틸 치환된 아민을 가지고 수행될 수 있으며, 이로써 예를 들어 식 I-44 내지 I-54(I-52 및 I-53을 포함해서), I-56 내지 I-61, I-63, I-65, I-67 내지 I-68, I-77 내지 I-85의 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도 1에 따른 합성에서 단계 a1)에서 그리고 반응도 2에 따른 단계 d2)에서 아민들이 시약으로 사용된다. 아미드 합성을 위한 바람직한 아민은 1차 방향족 아민이며, 불소 또는 트리플루오로메틸 기와 같은 전자끌기 기에 의해 방향족 고리에서 추가로 치환된 것이 바람직하다.
단계 a) 및 단계 d2)에서 상기 반응은 각각 카복실산 유도체의 아미드화 반응이며, 적절히, 예를 들어 종래의 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 단계 b1) 및 단계 a2)에서 상기 반응은 각각 알코올 유도체의 알킬화 반응이며, 적절히, 예를 들어 종래의 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 단계 c1) 및 단계 b2)에서 상기 반응은 아민에 의한 옥시란 개환 반응이며, 적절히, 예를 들어 종래의 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 단계 c2)에서 상기 반응은 카복실산 에스테르의 비누화이며, 적절히, 예를 들어 종래의 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
V, V', VI, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII의 중간체(출발 물질)는 공지이며, 종래의 방법에 따라서, 예를 들어 유사하게 또는 여기 명시된 대로 제조될 수 있다.
예를 들어 반응도 2에 따라서 식 I-43의 화합물의 제조에 유용한, 예를 들어 화합물 2-옥시란일메톡시-벤조산 메틸 에스테르는 공지된 화합물(CAS 22589-46-4)이다.
예를 들어, 식 V'의 화합물(여기서 R5 및/또는 R6은 알콕시, 알켄일-알킬렌옥시, HC≡C-알킬렌옥시이다)은 각각 상응하는 알킬-, 알켄일- 또는 알킨일-할로겐화물에 의한 알킬화에 의해 식 IISSS의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00028
여기서 RS9는 메톡시 또는 에톡시이고, RS7 및/또는 RS8은 서로 독립적으로 하이드록시이다. 식 IISSS의 화합물(여기서 RS9, RS7 및 RS8은 상기 정의된 대로이다)은 공지이다.
식 VIII(여기서 R5, R6 및 R7은 상기 정의된 대로이다)의 특정 화합물은 신규이고, 예를 들어 식 XI(여기서 R2, R3, R4, R5, R6 및 R8'은 상기 정의된 대로이다)의 화합물은 신규이며, 이 신규 화합물들은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 화합물을 제공하다:
5-클로로-2-하이드록시-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
N-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
N-(2-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
N-(4-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드,
5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드,
2-(옥시란-2-일메톡시)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
N-(3-메틸-부틸)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
2-옥시란일메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
N-(2-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
N-(2,4-디플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드, 및
N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
N-(2-알릴-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
N-나프탈렌-2-일-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
N-(2-알릴-페닐)-2-하이드록시-벤즈아미드,
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산 메틸 에스테르(INT-14),
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(INT-15).
예를 들어
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산 메틸 에스테르(INT-14),
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(INT-15).
식 I의 화합물의 제조에서 다른 귀중한 중간체는 식 INT3-4의 화합물이다:
Figure pct00029
여기서 R3-4는 식 IV의 디아지린일페닐, 또는 벤조일페닐, 예컨대 4-벤조일페닐이고, R8'은 상기 정의된 대로이다; 식 INT3-4의 중간체도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
식 VIII 및 XI의 화합물(여기서 잔기들은 상기 정의된 대로이다)은 식 I의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이다.
여기 설명된 모든 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 식 V, V', VI, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII의 중간체는 적절히, 예를 들어 종래의 방법에 따라서, 예를 들어 유사하게, 예를 들어 또는 여기 명시된 대로 제조될 수 있다.
예를 들어 식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 약물학적 활성을 나타내며, 따라서 제약으로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 원생동물 유기체, 예컨대 정단복합체충류, 동원핵편모충류, 미포자충류, 말라리아원충의 성장을 억제하는 것으로 나타난다. 많은 질환, 예컨대 말라리아, 샤가스병, 수면병, 트리코모나스증, 리슈마니아증, 지아디아증, 아메바증, 톡소플라즈마증, 트리파노소마증(동물 수면병), 바베시아증, 타일레리아증, 콕시디아증이 원생동물 유기체에 의한 감염에 의해 매개, 예를 들어 야기된다. 플라스모디움 유기체는 남아시아 및 사하라 이남 아프리카에서 가장 흔한 질환인 말라리아를 일으킨다.
활성 시험
항말라리아 효능의 평가(IC50)
이전에 설명된 대로 기생충 성장의 억제에 대한 마커로서 매우 민감한 HRP2-기반 ELISA 및 [3H]-하이포잔틴 통합 분석이 사용되었다(12, 14). 용매 대조군과 클로로퀸(CQ) 대조군이 HRP2-기반 ELISA에 포함되었다. CQ, 루메판트린 및 아르테수네이트는 [3H]-하이포잔틴 분석 시리즈에서 대조군으로 포함되었다. HRP2-기반 ELISA의 분석 프로토콜이 다음 문단들에 더 상세히 설명된다.
이전에 설명된 대로 P. falciparum 클론을 연속 배양물에 유지했다(10). 간단히 말해서, 3D7(CQ-감응성), NF54, 및 K1(CQ-감응성) P. falciparum 클론을 수탁 번호 MR4-102(3D7), MRA-1000(NF54) 및 MR4-159(K1)로서 MR4/아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(미국 버지니아주 매너사스)으로부터 얻었다. P. falciparum 배양물을 25㎠ 플라스크에 유지했다. 5% CO2, 5% O2 및 90% N2의 분위기에서 37℃에서 5% 헤마토크릿(혈액군 0 네가티브)에서 10% 사람 혈청을 함유하는 RPMI 1640(Sigma Aldrich, 오스트리아) 배지에서 기생충을 배양했다. 배지를 24시간 내지 48시간마다 교환했다. 배양물을 희석했고, 기생출 농도가 >1%에 도달할 때마다 신선한 적혈구를 첨가했다.
기생충혈증 결정
혈액 한 방출(대략 10μL; 멸균 파스퇴르 피펫)을 깨끗한 슬라이드 위에 놓고 얇은 얼룩을 제조했다. 이 얼룩을 완전히 건조시켰고, 100% MeOH 용액에 고정했다. 김자 염색(1:10)을 물(10mL)에 제조했고, 고정된 얼룩 위에 배치했다. 슬라이드를 15분간 염색했고, 이후 증류수로 완전히 세척했다. 슬라이드를 오일 침지 100x 대물렌즈 아래 장착했고, 이어서 기생충혈증을 점검했다[(기생충의 수/RBC의 수) x 100 = % 기생충혈증].
시험관내 분석
식 I의 화합물의 스톡 용액을 DMSO(10mg/mL)에 제조했다. 클로로퀸과 루메판트린의 스톡 농도는 언제나 1mg/mL로 유지했고, 70% 에탄올에 제조했다. 식 I의 화합물 및 대조군으로 배양 플레이트의 코팅: 96웰 배양 플레이트를 이전에 설명된 대로 코팅했다(11). 원하는 최종 농도가 얻어지도록 스톡 용액을 RPMI 1640에 희석해서 작업 표준을 제조했다. 약물의 연속 3배 희석물(7 농도 및 1 약물-무함유 대조군 웰)(25μL/웰)을 표준 96웰 마이크로 배양 플레이트에 중복 디스펜스했다. 모든 실험에서 기준 약물로서 클로로퀸이 포함되었다.
동기화
5% 이상의 기생출혈증에 도달한 후, 세포 배지 혼합물 5mL를 실온(RT)에서 5분간 700g에서 원심분리했다. 충진된 적혈구를 RT에서 수중 5% D-소르비톨(Sigma Aldrich, 오스트리아) 3mL에 재현탁했고, 즉시 RT에서 5분간 700g에서 다시 원심분리한 후, RPMI 1640 배지 3mL로 3번 세척했다.
약물/화합물 코팅된 96웰 플레이트에 기생충의 첨가
1.5% 헤마토크릿 및 0.05% 기생충혈증까지 감염되지 않은 적혈구 세포를 첨가함으로써 0.5% Albumax II(GIBCO, Invitrogen, 오스트리아 비엔나)를 함유하는 RPMI 1640으로 샘플을 희석했다. 다음에, 이 세포 배지 혼합물 150μL를 시험 화합물로 예비 코팅된 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5% CO2, 5% O2 및 90% N2를 함유하는 기체 혼합물에서 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 72시간 후 히스티딘 부화 단백질 II 분석시까지 플레이트를 -20℃에서 냉동시켰다(23).
HRP II 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)
P. falciparum-특이적 HRPII에 대해 지향된 상업적으로 입수가능한 두 단클론 항체(Immunology Consultants Laboratory, Inc., 오레건주 뉴버그)에 기반한 매우 민감한 HRPII ELISA를 사용했는데, 1차 포착 항체로서 사용되는 면역글로불린 M 항체 MPFM-55A, 및 2차 항체로서 HRP-콘쥬게이트 MPFG-55P(Immunology Consultants Laboratory, Inc., 오레건주 뉴버그)가 사용되었다. ELISA는 이전에 설명된 대로 약물 감수성의 척도로서 성장 억제를 평가하기 위해 이용되었다. 광학 밀도는 표준 ELISA 플레이트 리더를 사용하여 450nm에서 측정되었다(12-13).
IC50 값의 결정
엑셀 소프트웨어의 솔버 애드-인을 사용하여 비선형 최소 자승법에 의해 쌍곡선형 농도 반응 곡선을 데이터 포인트에 따라 피팅했다.
식 I의 화합물로 평가된 시험관내 항말라리아 효능(IC50[nM])의 요약
표 2에서 자신의 식 번호로 나타낸 식 I의 화합물에 대하여 P. falciparum의 3D7(NF54) 및 K1 균주의 성장 억제에 대한 IC50[nM] 값이 표 2에 제시된다. P. falciparum의 K1 및 3D7 균주에 대한 표식되지 않은 IC50 값은 상기 설명된 HRP II 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 결정되었다. 한편, 별표 "*" 표식된 IC50 값은 기생출 성장 억제 마커로서 [3H]-하이포잔틴을 사용하여 P. falciparum의 K1뿐만 아니라 NF54 균주에 대해 평가되었다(14). 식 번호와 화학 구조의 상관성이 실시예 부문의 표 1에 제시된다.
[표 2]
Figure pct00030
생체내 분석
본 발명의 화합물의 생체내 항말라리아 효과에 대한 일차적 생물학적 평가는 최근 설명된 대로 P. berghei 설치류 말라리아 4일 억제 시험을 사용하여 평가되었다(14)(기생충: P. berghei, ANKA 균주, GFP MRA-865; 마우스: NMRI 마우스, SPF, 암컷, 25±2g. 에페리스로존 코코이데스(Eperythrozoon coccoides) 및 헤모바르토넬라 뮤리스(Haemobartonella muris)는 없음). 복강내 경로에 의해 본 발명의 화합물의 단일 용량(30mg/kg)으로 실험 그룹을 치료했다. 화합물은 7% Tween 80/3% 에탄올을 함유하는 용액 또는 현탁액으로서, 적절한 농도로 제조했다. 제1일 내지 제3일에(감염 후 24h, 48h 및 72h), 마우스 실험 그룹을 제0일과 동일한 용량과 동일한 경로로 다시 치료했다. 제4일에(마지막 치료 후 24h, 즉 감염 후 96h) 모든 동물로부터 혈액 얼룩을 제조하고 김자로 염색한다. 설명된 대로 기생충혈증을 결정했다(14). 대조군의 평균값(100%로 간주)과 실험 그룹의 평균값 사이의 차이를 계산했고, 감소 퍼센트(=활성)로 표시했다.
식 I의 화합물로 평가된 생체내 항말라리아 효능의 요약
표 2에서 자신의 식 번호로 나타낸 식 I의 화합물에 대하여 Plasmodium ber-ghei 기생충의 성장 억제에 대한 감소 퍼센트 값이 아래 표 3에 제시된다. 식 번호와 화학 구조의 상관성이 실시예 부문의 표 1에 제시된다.
[표 3]
Figure pct00031
본 발명의 화합물은 상기 활성 시험에서 활성을 나타내며, 따라서 원생동물 유기체, 예컨대 정단복합체충류, 동원핵편모충류, 미포자충류 또는 말라리아원충(의 감염)에 의해 매개된, 예를 들어 야기된 장애(질환)의 치료를 위해 소용된다. 원생동물 유기체에 의해 매개된, 예를 들어 야기된 감염은 말라리아, 샤가스병, 수면병, 트리코모나스증, 리슈마니아증, 지아디아증, 아메바증, 톡소플라즈마증, 트리파노소마증(동물 수면병), 바베시아증, 타일레리아증, 콕시디아증과 같은 장애나 질환을 가져올 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 다음을 제공한다:
- 제약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물,
- 예를 들어 원생동물 유기체, 예컨대 정단복합체충류, 동원핵편모충류, 미포자충류, 말라리아원충에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 제약으로서 본 발명의 화합물의 사용.
제약학적 사용을 위해서 본 발명의 하나 이상의 화합물이 사용될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 하나의 화합물, 또는 둘 이상의 화합물의 조합, 바람직하게 본 발명의 하나의 화합물이 사용된다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물의 형태로 제약으로서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 적절한 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 필러, 바인더, 붕해제, 유동성 컨디셔너, 윤활제, 당 또는 감미제, 항료, 보존제, 안정제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절 염 및/또는 버퍼를 포함하는 것과 결합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
- 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물;
- 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애를 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물의 사용.
추가의 양태에서, 본 발명은 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애, 예를 들어 상기 명시된 것과 같은 장애를 포함하는 것을 치료하는 방법을 제공하며, 치료는 본 발명의 활성 화합물의 치료적 유효량을, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 이러한 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 장애(질환)의 치료는 예방(방지)을 포함한다. 이러한 치료를 위해서 적절한 용량은 물론 예를 들어 사용된 본 발명의 활성 화합물의 화학적 속성 및 약동학적 데이터, 개별 숙주, 예를 들어 이러한 치료가 필요한 대상의 체중, 나이 및 개별적 상태, 투여 방식 및 치료될 상태의 속성 및 중증도에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유류, 예를 들어 사람에서 만족스러운 결과를 위해서 나타낸 대로 일일 용량은 다음 범위를 포함하며, 예를 들어 하루 최대 4회 나눠진 용량으로 투여된다:
- 약 0.0001g 내지 약 1.5g, 예컨대 0.001g 내지 1.5g;
- 약 0.001mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중, 예컨대 0.01mg/kg 체중 내지 20mg/kg 체중. 일반적으로 소아는 성인 용량의 절반을 수용할 수 있다.
식 I-42의 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다. 예를 들어 식 I-42의 화합물의 IC50[nM]은 CQ 감응 NF54에 대해 2이고, CQ 감응 K1에 대해 0.5이다.
원생동물 유기체에 의해 매개된 질환(장애), 예컨대 말라리아의 치료를 위해 본 발명의 활성 화합물은 승인된 항말라리아제와 함께, 예를 들어 아르테미시닌 유도체, 예를 들어 Artemether®와 조합하여, 또는 아르테미시닌 유도체와 유사한 작용 방식 및 약동학을 갖는 약물과 조합하여 종래에 사용된 것과 유사한 용량으로 유사한 투여 방식에 의해서 큰 포유류, 예를 들어 사람에 투여될 수 있다고 제시된다.
본 발명의 활성 화합물은 어떤 종래의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들어 장 경로, 예를 들어 코, 볼쪽, 직장, 경구 투여를 포함하는 것; 비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 경피(무손상 피부를 통한 확산), 경점막(점막을 통한 확산), 흡입 투여를 포함하는 것; 예를 들어 코팅 또는 미코팅 정제, 캡슐, (주사가능한) 용액, 고체 용액, 현탁액, 분산액, 고체 분산액의 형태; 예를 들어 앰풀, 바이알의 형태, 흡입장치 분말, 드롭, 스프레이의 형태, 또는 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 자유 형태; 선택적으로 용매화합물의 형태로 투여될 수 있다. 염 형태 및/또는 용매화합물 형태의 본 발명의 화합물은 자유 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
본 발명의 활성 화합물은 여기 설명된 어떤 방법 또는 용도를 위해, 단독으로 또는 하나 이상의, 적어도 하나의 다른 약물 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
- 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 물질의 조합;
- 적어도 하나의 제2 약물 물질과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조합;
- 적어도 하나의 제2 약물 물질 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제(들)과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물;
- 여기 정의된 어떤 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 제약 조합 또는 조성물 형태의, 적어도 하나의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물로서, 예를 들어
- 제약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 물질을 포함하는 조합, 제약 조합 또는 제약 조성물;
- 예를 들어 제약 조합 또는 조성물 형태의, 적어도 하나의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 제약으로서의 사용;
- 제2 약물 물질과 조합 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용;
- 본 발명의 화합물의 치료적 유효량과 적어도 하나의 제2 약물 물질을, 예를 들어 제약 조합 또는 조성물의 형태로 동시에 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는 필요한 대상에서 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애를 치료하기 위한 방법;
- 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 예를 들어 제약 조합 또는 조성물의 형태로 적어도 하나의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물.
조합은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 물질이 동일한 제제인 고정된 조합; 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 물질이 분리된 제제로서, 예를 들어 공-투여를 위한 설명서와 함께 동일한 패키지에 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 물질이 별도로 포장되고, 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서가 주어지는 자유 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
- 조합 투여를 위한 설명서와 함께 본 발명의 화합물인 제1 약물 물질 및 적어도 하나의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 패키지;
- 적어도 하나의 제2 약물 물질과의 조합 투여를 위한 설명서와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 패키지;
- 본 발명의 화합물과의 조합 투여를 위한 설명서와 함께 적어도 하나의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 패키지.
본 발명에 따른 조합 치료는 단일 치료와 비교하여 개선을 제공할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 제공한다:
- 본 발명의 화합물의 양과 제2 약물 물질의 양을 포함하는 제약 조합, 여기서 상기 양은 상승작용적 치료 효과를 생성하기에 적절하다;
- 본 발명의 화합물의 치료적 유효량과 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는 본 발명의 화합물의 치료 활용성을 개선하기 위한 방법;
- 본 발명의 화합물의 치료적 유효량과 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공-투여하는 것을 포함하는 제2 약물 물질의 치료 활용성을 개선하기 위한 방법.
본 발명과 조합 파트너인 제2 약물 물질의 조합은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 상기 제시된 것과 같은 어떤 종래의 경로에 의해 투여될 수 있다. 제2 약물은 적절한 용량으로, 예를 들어 단일 치료에 사용된 것들과 유사한 용량 범위로, 또는 예를 들어 상승작용의 경우에는 종래의 용량 범위 이하로도 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 종래의 방법에 따라서, 예를 들어 유사하게, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 단위 제형은 예를 들어 약 0.1mg 내지 약 1500mg, 예컨대 1mg 내지 약 1000mg을 함유할 수 있다.
용어 "제2 약물 물질"은 화학치료 약물, 특히 본 발명의 활성 화합물, 예컨대 식 I의 화합물 이외의 다른 어떤 화학치료제를 의미한다.
예를 들어, 본원에서 사용된 제2 약물 물질은 원생동물 유기체에 의해 매개된 질환의 치료에 유용한 약물 또는 약물 조합, 예를 들어 항말라리아제를 포함한다.
아릴아미노 알코올 항말라리아제의 분자 표적(들)의 식별은 이 화합물 부류에 대한 내성 메커니즘의 더 깊은 이해에 상당히 기여한다. 또한, 전체 화합물 부류의 표적(들)에 대한 지식은 새로운 항말라리아 약물의 발견에 크게 도움이 될 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 높은 항말라리아 효능을 유지하면서 스캐폴드의 관용성 위치에서 표적 식별 도구의 도입을 위한 출발 포인트로서 사용할 수 있는 모든 요건을 만족한다. 이러한 도구는 화학적 유인제와 조합된 광활성 작용기이다. 뒤의 것은 광 조사시 약물 분자와 분자 표적(들) 사이에 공유 결합을 확립하고, 뒤의 것은 분석을 끝내기 전에 가교 생성물의 리간드-지향 포착, 부화 및 후속 정제를 허용한다.
광활성 기는 이러한 광활성 관능성을 지닌 아민 빌딩 블록을 사용하여 본 발명의 식 I의 분자에 통합될 수 있다. 식 I의 이러한 도구 화합물을 위한 합성 프로토콜은 여기 제공된 일반적인 방법과 변화없이 그대로이다.
본 발명의 식 I의 살리실아미드 기재 아미노알코올은 광활성 기를 분자의 아미드- 또는 아민 부분에 통합할 수 있다. 놀랍게도 본 발명의 식 I의 화합물에서 두 위치 모두 이러한 변형에 관용성인 것으로 밝혀졌으며, 이로써 항말라리아 활성이 보유되는데, 예를 들어 각각 본 발명의 화합물 I-43 및 I-44(표 1)로 예시된다. 광친화성 표지를 지닌 아릴아미노 알코올의 항말라리아 효능(균주 K1 및 3D7/NF54에 대한 IC50; 별표로 표식된 값: K1/NF54, [3H]-하이포잔틴 통합 분석; 표지 없는 값: K1/3D7, HRP2-기반 ELISA)이 아래 표 4에 제시된다.
[표 4]
Figure pct00032
광친화성 표지는 예를 들어 벤조페논 또는 디아지린의 그룹(예를 들어 본 발명의 화합물 I-49 및 I-43)으로부터 유래될 수 있으며, 단 이러한 발광기의 도입을 위한 시약은 적절한 아민 관능성을 지닌다. 디아지린은 카르벤의 높은 가교 효능으로 인한 바람직한 광활성 기로서 선택되었다.
또한, 광활성화가능한 기를 이미 장착한 생물학적으로 활성인 살리실아미드(예를 들어 본 발명의 화합물 I-43)는 또한 유인제로서 알킨 부분의 통합을 관용하며, 항말라리아 활성을 보유한다(예를 들어 본 발명의 화합물 I-44).
미지 표적(아래 반응도 3에서의 표적)에 대한 이러한 약물의 가교 생성물은 포획-도구에 의해 포착될 수 있다. 반응도 3에 묘사된 대로, 포획-도구는 가교 생성물에 여전히 존재하는 알킨 위에 구리 촉매화된 고리부가를 위한 아지드 관능성을 제공한다(반응도 3). 알킨과 아지드의 구리 촉매화된 고리부가(CuAAC)는 잘 공지되어 있다(15). CuAAC는 생리학적 조건에서 물에서 수행될 수 있다.
반응도 3
Figure pct00033
상기 반응도 3에서 표현 "I-44"는 본 발명의 식 I-44의 화합물을 표시한다. T는 표적을 표시한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들어 식 I의 화합물의 사용을 제공하며, 화합물은 아릴아미노 알코올 함유 약물, 예를 들어 항말라리아 화합물의 분자 표적(들)의 식별을 위해 광친화성 표지, 예를 들어 디아지린일 기, 또는 벤조페논 기를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 원생동물 유기체에 의해 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 식 IPRIO의 화합물의 사용을 제공한다:
Figure pct00034
여기서
Rp1는 식 IIPRIO의 기이다:
Figure pct00035
Rp2는 H, (C1-8)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 아래의 기로 치환되고:
- (C1-4)알킬,
- (C1-4)알콕시, 또는
- 페닐, 여기서 페닐은 선택적으로 (C1-6)알콕시로 한번 또는 그 이상 치환되고;
Rp3은 존재하지 않거나, 또는 (C1-8)알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나, 또는 (C1-8)알킬로 치환되고; 또는
Rp2와 Rp3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 추가의 헤테로원자를 포함하는, 헤테로고리 고리를 형성하고,
Rp4는 아래의 기이고:
- 예를 들어 R3이 존재할 경우 H,
- (C5-12)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬로 치환되고,
- 선택적으로 페닐로 치환된, (C1-4)알킬,
- Rp3이 존재한다면, (C6-12)아릴이며, 여기서 아릴은 선택적으로 (C1-6)알킬, (C2-6)알켄일,(C2-6)알킨일, (C1-6)알킬옥시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 할로겐, 할로겐화 (C1-4)알킬, 페닐카보닐, 또는 식 III의 디아지린일로 치환되고:
Figure pct00036
;
Rp5 및 Rp6은 서로 독립적으로 H, 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시이고, 그리고
Rp7은 (C1-8)알킬 또는 (C6-12)아릴이며, 여기서 알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환되며, 특히 아릴은 치환되는데, 여기서 치환된 알킬 또는 아릴은 아래의 기로 치환된다:
- 할로겐,
- (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일,
- 할로겐화 (C1-4)알킬,
- (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 또는
- (C6-12)아릴, 여기서 아릴은 선택적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 페닐카보닐, 또는 식 III의 디아지린일로 치환된다.
그리고, 추가의 양태에서,
상기 정의된 바와 같은 식 IPRIO의 화합물로서, Rp4는 (C8-12)시클로알킬이고, 나머지 잔기들은 상기 정의된 바와 같으며, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(I-44),
N-(4-플루오로-페닐)-2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(I-45),
N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드(I-46),
2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드(I-47),
2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드(I-48),
2-[3-(4-벤조일-벤질아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드(I-49),
N-벤질-2-[2-하이드록시-3-(3-페닐-프로필아미노)-프로폭시]-벤즈아미드(I-50),
2-{3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드(I-51),
2-(2-하이드록시-3-프로필아미노-프로폭시)-N-p-톨릴-벤즈아미드(I-54),
2-(3-부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드(I-56),
2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드(I-57),
2-[2-하이드록시-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드(I-58),
2-(3-벤질아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드(I-59)
2-[2-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드(I-60),
2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드 (I-61), 및
N-벤질-2-{2-하이드록시-3-[(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시-벤질)-프로필-아미노]-프로폭시}-벤즈아미드(I-63),
예를 들어 선택적으로 염 형태의 식 I-1 내지 I-13 및 I-16 내지 I-64의 화합물.
다음 실시예들에서 모든 온도는 섭씨 단위(℃)이고 보정되지 않는다.
NMR: 달리 나타내지 않는다면, 모든 1H/13C-스펙트럼은 Brucker Avance 400 NMR-스펙트로미터에서 23℃에서 CDCl3에서 측정되었다. 화학적 이동(δ)은 사용된 용매의 잔기 신호에 대해 캘리브레이션된다. 분석은 무료 소프트웨어인 SpinWorks version 3.1.7.(Copyright ⓒ 2010, Kirk Marat University of Manitoba)를 가지고 수행되었다.
MS: MS-스펙트럼은 AB Sciex QStar Elite에서 기록되었고, Analyst QS 소프트웨어로 가공되었다.
다음 약자들이 사용된다:
br; 브로드
calc. ; 계산값
d; 일(들)
DIPEA; N,N-디이소프로필-에틸아민
DMF; N,N-디메틸폼아미드
DMSO; 디메틸설폭시드
dyn; 동적
EDC-HCl; HCl 염 형태의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드
EtOAc; 에틸 아세테이트
EtOH; 에탄올
h; 시간(들)
HMBC; 이종핵 다중 결합 상관성
HOBt; 1-하이드록시-벤조트리아졸
MeOH; 메탄올
min; 분(들)
MTBE; tert-부틸-메틸에테르
obs.; 관찰값
PE; 석유 에테르
RT; 실온
실시예 1
2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드(식 I-40의 화합물)
이 화합물은 상기 반응도 1에 따라서 제조되었다.
단계 a1) 2-하이드록시-N-p-톨릴-벤즈아미드
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 한 방울을 톨루엔(5mL) 중의 2-하이드록시벤조산 페닐 에스테르(1g, 46.7mmol)와 4-톨루이딘(0.5g, 46.7mmol)의 용액에 첨가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 유지했다. 결정질 침전물이 형성되었는데, 여과해서 결정을 수집하고 차가운 MTBE로 3번 세척하고 진공에서 건조시켜 무색 결정 형태의 2-하이드록시-N-p-톨릴-벤즈아미드(0.81g, 이론의 76%)를 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 공지된 화합물(CAS 7164-80-9)로부터 유래된 데이터에 상응한다.
단계 b1) 2-옥시란일메톡시-N-p-톨릴-벤즈아미드
새로 분말화된 KOH(0.7g, 13.2mmol)를 MeOH(20mL) 중의 2-하이드록시-N-p-톨릴-벤즈아미드(3g, 13.2mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 60℃에서 유지했다. 균질한 용액이 형성되었고, 이로부터 감압하에 용매를 제거했다. 라세미체인 에피클로로히드린(10mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5분간 환류 가열했다. 과량의 에피클로로히드린을 감압하에 제거하고, 얻어진 조 오일을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 간수로 3번 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 회색 고체를 수득했고, 이것을 EtOAc로부터 재결정화해서 무색 결정 형태의 2-옥시란일메톡시-N-p-톨릴-벤즈아미드(1.6g, 이론의 43%)를 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 공지된 화합물(CAS 81500-04-01)로부터 유래된 데이터에 상응한다.
단계 c1) 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드
EtOH(4mL) 중의 2-옥시란일메톡시-N-p-톨릴-벤즈아미드(0.1g, 0.353mmol)와 C-아다만탄-1-일-메틸아민(0.058g, 0.353mmol)의 혼합물을 스크류 캡 튜브에서 제조했다. 튜브를 밀봉하고 7h 135℃에서 오일 배스에 유지한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 회전 증발기에서 감압하에 제거하고, 결과의 오일상 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)에 의해 정제해서 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드(81mg, 이론의 52%)를 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 아래 표 1에 제시된다(식 I-40의 화합물).
실시예 2
2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노] 프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(식 I-44의 화합물)
이 화합물은 아래 반응도 4에 따라서 제조되었다:
반응도 4
Figure pct00037
예비 단계 a1) 2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤조산 메틸 에스테르
프로파르길브로마이드(30.7mL, 285mmol)를 아세톤(250mL) 중의 2,5-디하이드록시-벤조산메틸에스테르(40g, 237.9mmol)와 K2CO3(40g, 285mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20h 환류하에 유지했다. 얻어진 비균질 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거했다. 잔류 오일을 2N HCl로 중화했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 포화 NaHCO3-용액으로 한번 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조된 용액으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 오일상 잔류물을 30분간 아이스 배스에서 냉각했다. 유리 막대로 MTBE에 적정시 결정화가 발생했는데, 결정을 수집하고 건조시켜 2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤조산메틸에스테르(39g, 이론의 80%)를 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 공지된 화합물(CAS 73922-94-8)로부터 유래된 데이터에 상응한다.
단계 a1) 2-하이드록시-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드
톨루엔(5mL) 중의 이소아밀아민(1.15g, 13.2mmol)과 2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤조산메틸에스테르(1.36g, 6.6mmol)의 용액을 2d 동안 실온에서 유지했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 2N HCl로 3번 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축했다. 결과의 오일은 MTBE로 적정시 결정화되었다. 결정을 수집하고 차가운 MTBE로 한번 세척해서 2-하이드록시-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(1.3g, 이론의 75%)를 수득했다.
1H NMR: δ = 0.96 (6H), 1.48-1.55 (2H), 1.63-1.73 (1H), 2.52 (1H), 3.42-3.50 (2H), 4.64 (2H), 6.17 (1H), 6.93 (1H), 6.93 (1H), 7.08 (1H), 11.88 (1H); 13C NMR: δ = 22.58, 26.10, 38.24, 38.42, 57.29, 75.97, 78.66, 112.24, 114.51, 119.44, 122.03, 149.68, 156.53, 169.58.
단계 b1) N-(3-메틸부틸)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드
MeOH(20mL) 중의 2-하이드록시-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(0.2g, 0.765mmol)의 용액에 새로 분말화된 KOH(0.47g, 0.819mmol)를 첨가했다. 얻어진 혼합물을 회전 증발기에서 60℃에서 유지했다. 균질한 용액이 형성되었고, 이로부터 용매를 감압하에 제거했다. 라세미체인 에피클로로히드린(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 환류 가열했다. 얻어진 혼합물로부터 과량의 에피클로로히드린을 감압하에 제거하고, 얻어진 조 오일을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 얻어진 희석물을 간수로 3번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 회색 고체를 수득했다. 얻어진 고체를 EtOAc로부터 재결정화해서 무색 결정 형태의 N-(3-메틸-부틸)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(0.19g, 이론의 78%)를 얻었다.
1H NMR: δ = 0.93 (6H), 1.46-1.54 (2H), 1.63-1.73 (1H), 2.49 (1H), 2.75-2.77 (1H), 2.90-2.92 (1H), 3.18-3.23 (1H), 3.42-3.48 (2H), 3.99 (1H), 4.36 (1H), 4.66 (2H), 6.87 (1H), 7.00 (1H), 7.79 (1H), 7.92 (1H); 13C NMR: δ = 22.54, 26.02, 38.29, 38.34, 44.45, 49.81, 56.55, 70.03, 75.72, 78.49, 114.83, 117.30, 120.09, 123.40, 151.12, 152.43, 164.52.
단계 c1) 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드
EtOH(4mL) 중의 N-(3-메틸-부틸)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시벤즈아미드(0,123g, 0.387mmol)와 4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아민 (0.084g, 0.387mmol)의 용액을 4h 동안 135℃에서 밀봉된 튜브에 유지했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각했고, 감압하에 용매를 제거했다. 얻어진 오일상 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAC)에 의해 정제해서 황색 오일 형태의 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드(88mg, 이론의 43%)를 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 아래 표 1에 제시된다(식 I-44의 화합물).
실시예 3
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질]-벤즈아미드(식 I-43의 화합물)
이 화합물은 상기 반응도 2에 따라서 제조되었다.
단계 a2) 2-옥시란일메톡시-벤조산 메틸에스테르
새로 분말화된 KOH(0.74g, 13.1mmol)를 MeOH(15mL) 중의 2-하이드록시벤조산 메틸에스테르(2g, 13.1mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 60℃에서 유지했다. 균질한 용액이 형성되었고, 이로부터 감압하에 용매를 제거했다. 라세미체인 에피클로로히드린(10mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5분간 환류 가열했다. 과량의 에피클로로히드린을 감압하에 제거하고, 결과의 오일을 EtOAc(30mL)로 희석했다. 얻어진 희석물을 간수로 3번 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하고 크로마토그래피(MTBE/PE 3:2)에 의해 정제해서 2-옥시란일메톡시-벤조산 메틸에스테르(1.48g, 이론의 54%)를 수득했다. 화학적 특성화 데이터는 공지된 화합물(CAS 22589-46-4)로부터 유래된 데이터에 상응한다.
단계 b2) 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]벤조산 메틸에스테르
EtOH(4mL) 중의 2-옥시란일메톡시-벤조산 메틸에스테르(2.57g, 12.34mmol)와 아다만탄-2-일-메틸아민(2.04g, 12.3mmol)의 혼합물을 스크류 캡 튜브에서 제조했다. 튜브를 밀봉하고, 16h 동안 90℃에서 오일 배스에서 유지했다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각하고, 회전 증발기에서 감압하에 용매를 제거하고, 얻어진 오일상 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAC)에 의해 정제해서 황색 오일 형태의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-벤조산메틸에스테르(4.06g, 이론의 88%)를 수득했다. 화학적 특성화 데이터는 아래 표 1에 제시된다(식 INT-14의 화합물).
단계 c2) 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산
2-[3-(아다만탄-2-일-메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-벤조산 메틸에스테르(3g, 13.2mmol)를 실온에서 24h에 걸쳐서 MeOH(50mL) 중의 KOH의 용액(4.47g, 79.53mmol)으로 비누화했다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 2N HCl로 중화하고, 얻어진 혼합물을 물(50mL)에서 가열하고, 실온으로 냉각했다. 결정화가 발생했고, 여과해서 결정을 수집하고 온수로 3번 세척하고 진공에서 건조시켜 흰색 결정 형태의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(2.9g, 이론의 90%)을 얻었다. 화학적 특성화 데이터는 아래 표 1에 제시된다(식 INT-15의 화합물).
단계 d2) 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질]-벤즈아미드
DMF(5mL) 중의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(1.0g, 2.78mmol), EDC-HCl(0.59g, 3.07 mmol), HOBt(0.42g, 3.07mmol) 및 DIPEA(0.76g, 5.84mmol)의 혼합물을 30분간 실온에서 교반했다. 4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아민(0.60g, 2.79mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2h 더 교반했다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 얻어진 희석물을 물로 3번 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 용액으로부터 용매를 감압하에 제거하고, 오일상 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제해서 황색 오일 형태의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)벤질]-벤즈아미드(1.04g, 이론의 67%)를 얻었고, 이것을 +4℃에서 암소에 저장했다. 화학적 특성화 데이터는 아래 표 1에 제시된다(식 I-43의 화합물).
적절한 출발 물질(중간체)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1 내지 3에 설명된 방법과 유사하게 아래 표 1에 정의된 특성화 데이터를 갖는 아래 표 1에 나타낸 식 I의 화합물들을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00038

Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
[표 1-2]
Figure pct00054
Figure pct00055
표 1에서 식 I-46의 화합물은 고도로 부화된 (R)-거울상이정질체 형태 및 고도로 부화된 (S)-거울상이성질체 형태로 각각 합성되었다.
표 1에서 식 INT-14 및 INT-15의 화합물은 모두 식 I의 화합물은 아니지만, 식 I의 화합물의 제조에서 새로운 중간체이며, 본 발명의 일부를 또한 형성한다.
신규 중간체들의 추가의 화학적 특성화 데이터
5-클로로-2-하이드록시-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드
1H NMR: δ = 5.08 (2H), 6.38 (1H), 6.95 (1H), 7.20 (1H), 7.31 (1H), 7.45-7.60 4H), 7.88 (1H), 7.92 (1H), 8.02 (1H), 12.25 (1H); 13C NMR: δ = 42.26, 115.11, 120.36, 123.27, 123.49, 125.10, 125.61, 126.43, 127.23, 127.44, 129.17, 129.43, 131.54, 132.32, 134.16, 134.38, 160.40, 168.67
N-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ = 3.59 (1H), 4.83 (2H), 6.88 (1H), 7.06-7.10 (2H), 7.14-7.21 (2H), 7.69-7.77 (2H), 9.36 (1H), 10.14 (1H); 13C NMR: δ =57.41, 78.52, 79.21, 115.24, 115.80, 115.96, 118.18, 121.39, 126.08, 135.31, 147.37, 151.79, 158.15, 163.78
N-(2-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-2, I-7, I-18, 및 I-29의 화합물에 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.64 (1H), 2.77 (1H), 3.22-3.26 (1H), 3.87 (3H), 4.07 (1H), 4,31 (1H), 4.68 (2H), 6.88 (1H), 6,91 (1H), 6.92 (1H), 7.09 (1H), 7.25 (1H), 7.38 (1H, 7.40 (1H), 8.15 (1H), 8.21 (1H); 13C NMR: δ = 39.46, 44.43, 49.69, 55.51, 69.61, 110.45, 112.86, 120.75, 122.10, 122.69, 126.86, 128.77, 129.83, 132.64 (2x), 156.42, 157.76, 165.00
N-(4-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-8 및 I-51의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.62 (1H), 2.75 (1H), 3.22-3.26 (1H), 3.79 (3H), 4.10 (1H), 4.31 (1H), 4.54-4.65 (2H), 6.86, 6.88 (2H), 6.91 (1H), 7.11 (1H), 7.32, 7.34 (2H), 7.41 (1H), 8.11 (1H), 8.22 (1H); 13C NMR: δ = 43.59, 44.50, 49.69, 55.46, 69.04, 112.87, 114.15, 122.22, 122.47, 129.45, 131.02, 132.65, 132.78, 156.37, (4-메톡시벤질의 Cq-4는 기록되지 않음), 164.98
2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-9 및 I-10 및 I-31의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.66-2.68 (1H), 2.83-2.86 (1H), 2.99-3.03 (2H), 3.12-3.15 (1H), 3.75-3.87 (2H), 4.03 (1H), 4.31 (1H), 6.96 (1H), 7.14 (1H), 7.23-7.38 (5H), 7.44 (1H), 7.98 (1H), 8.25 (1H); 13C NMR: δ = 35.64, 41.09, 44.43, 49.66, 69.21, 113.06, 122.13, 122.39, 126.40, 128.61, 128.97, 132.46, 132.69, 139.52, 156.40, 165.16
5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-33의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.60-2.62 (1H), 2.80-2.83 (1H), 2.95-2.98 (2H), 3.07-3.10 (1H), 3.70-3.82 (2H), 3.95 (1H), 4.27 (1H), 6.87 (1H), 7.20-7.33 (5H), 7.35 (1H), 7.87 (1H), 8.17 (1H); 13C NMR: δ = 35.54, 41.18, 44.39, 49.57, 69.73, 114.71, 123.90, 126.50, 127.64, 128.67, 128.98, 132.21, 132.30, 139.36, 154.93, 163.87
2-(옥시란-2-일메톡시)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-11 및 I-32의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 1.94-2.01 (2H), 2.71-2.75 (2H), 2.80-2.82 (1H), 2.92-2.94 (1H), 3.37-3.41 (1H), 3.46-3.58 (2H), 4.08 (1H), 4.45 (1H), 6.94 (1H), 7.10 (1H), 7.15-7.30 (5H), 7.42 (1H), 7.91 (1H), 8.20 (1H); 13C NMR: δ = 31.28, 33.54, 39.67, 44.56, 49.85, 69.19, 112.89, 122.21, 122.61, 126.00, 128.52, 128.56, 132.58, 132.66, 141.83, 156.32, 165.23
N-(3-메틸-부틸)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-24, I-25, I-56, I-57, -I58, I-59 및 I-60의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 0.94 (6H), 1.49-1.55 (2H), 1.65-1.75 (1H), 2.79-2.81 (1H), 2.92-2.95 (1H), 3.35-3.39 (1H), 3.41-3.54 (2H), 4.06 (1H), 4.41 (1H), 6.92 (1H), 7.08 (1H), 7.39 (1H), 7.81 (1H), 8.18 (1H); 13C NMR: δ = 22.59, 26.07, 38.26, 38.42, 44.52, 49.79, 69.19, 112.79, 122.12, 122.61, 132.49, 132.55, 156.29, 165.07
2-옥시란일메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-16 및 I-30의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.66-2.68 (1H), 2.79-2.81 (1H), 3.26-3.29 (1H), 4.09 (1H), 4.42 (1H), 4.65-4.80 (2H), 6.94 (1H), 7.12 (1H), 7.44 (1H), 7.50, 7.52 (2H), 7.58-7.60 (2H), 8.21 (1H), 8.32 (1H); 13C NMR: δ = 43.55, 44.39, 49.74, 68.92, 113.05, 122.11, 122.36, 123.5 (HMBC), 125.68, 128.20, 132.70, 133.07, 143.08, 156.41, 165.34
5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-34 및 I-35의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.25-2.27 (1H), 2.35-2.37 (1H), 2.81-2.84 (1H), 3.96 (1H), 4.07 (1H), 5.04-5.17 (2H), 6.79 (1H), 7.33 (1H), 7.43-7.58 (4H), 7.82 (1H), 7.88 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H); 13C NMR: δ = 42.34, 44.19, 49.14, 69.33, 114.35, 123.67, 123.86, 125.65, 126.07, 126.70, 127.12, 127.64, 128.67, 128.89, 131.69, 132.36, 132.44, 133.84, 134.07, 154.85, 163.54
N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-3, I-4, I-5, I-37, I-46, I-47, I-48, I-55 및 I-61의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.88-2.90 (1H), 2.98-3.01 (1H), 3.47-3.51 (1H), 4.13 (1H), 4.59 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.08 (2H), 7.15 (1H), 7.47 (1H), 7.75-7.80 (2H), 8.27 (1H), 9.81 (1H); 13C NMR: δ = 44.66, 49.96, 68.91, 112.78, 115.68, 121.94, 122.47, 122.50, 132.86, 133.33, 134.87, 156.02, 159.36, 163.12
N-(2-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-38의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.76-2.78 (1H), 2.99-3.01 (1H), 3.51-3.55 (1H), 4.18 (1H), 4.40 (1H), 7.02 (1H), 7.04-7.20 (4H), 7.49 (1H), 8.31 (1H), 8.60 (1H), 10.21 (1H); 13C NMR: δ = 45.07, 49.53, 71.11, 112.69, 114.79, 121.97, 122.14, 122.34, 124.08, 124.80, 127.29, 132.92, 133.65, 152.89, 156.43, 163.17
N-(2,4-디플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-39의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.76-2.28 (1H), 2.99-3.01 (1H), 3.49-3.53 (1H), 4.15 (1H), 4.43 (1H), 6.86-6.94 (2H), 7.01 (1H), 7.16 (1H), 7.50 (1H), 8.30 (1H), 8.52-8.58 (1H), 10.11 (1H); 13C NMR: δ = 44.96, 49.52, 71.04, 103.57, 111.31, 112.70, 121.72, 122.38, 123.04, 123.62, 132.89, 133.74, 152.84, 156.41, 158.47, 163.15
2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-42의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.90-2.92 (1H), 3.00-3.03 (1H), 3.49-3.53 (1H), 4.16 (1H), 4.61 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.49 (1H), 7.95 (1H), 8.22 (1H), 8.27 (1H), 10.00 (1H); 13C NMR: δ = 44.69, 49.94, 68.76, 112.85, 117.17, 120.64, 122.18, 122.59, 123.31, 123.86, 129.57, 131.50, 132.93, 133.64, 139.34, 156.06, 163.46
N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-45의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.66 (1H), 2.74-2.77 (1H), 2.89-2.92 (1H), 3.33-3.38 (1H), 3.96 (1H), 4.31 (1H), 4.84 (2H), 6.99-7.07 (3H), 7.09 (1H), 7.63-7.69 (2H), 7.82 (1H), 9.85 (1H); 13C NMR: δ = 44.69, 50.22, 58.41, 69.55, 77.22, 77.35, 115.39, 115.74, 116.68, 120.80, 122.04, 123.42, 134.56, 150.03, 153.98, 159.48, 162.55
N-(2-알릴-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-65의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.75 (1H), 2.92 (1H), 3.37-3.42 (1H), 3.48 (2H), 4.13 (1H), 4.54 (1H), 5.02 (1H), 5.10 (1H), 5.95-6.09 (1H), 7.06 (1H), 7.12-7.19 (2H), 7.23 (1H), 7.27-7.32 (1H), 7.44-7.52 (1H), 8.00 (1H), 8.28 (1H), 9.41 (1H); 13C NMR: δ =36.00, 44.81, 49.81, 70.46, 113.04, 116.60, 122.36, 122.76, 124.67, 125.50, 127.24, 129.89, 131.57, 132.97, 133.23, 136.01, 136.14, 156.33, 163.66
5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-66의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.88 (1H), 3.00 (1H), 3.46-3.51 (1H), 4.08 (1H), 4.58 (1H), 6.92 (1H), 7.00-7.08 (2H), 7.40 (1H), 7.70-7.78 (2H), 8.22 (1H), 9.74 (1H); 13C NMR: δ = 44.67, 49.80, 69.39, 114.34, 115.75, 122.00, 123.86, 127.96, 132.48, 132.90, 134.52, 154.49, 159.50, 161.75
5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-83, I-84, I-85의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.90 (1H), 3.02 (1H), 3.47-3.53 (1H), 4.12 (1H), 4.60 (1H), 6.94 (1H), 7.37 (1H), 7.42 (1H), 7.46 (1H), 7.92 (1H), 8.19 (1H), 8.22 (1H), 9.91 (1H); 13C NMR: δ = 44.69, 49.78, 69.25, 114.42, 117.18, 120.92, 123.36, 124.12, 123.55, 128.05, 129.63, 131.50, 132.54, 133.20, 139.00, 154.53, 162.08
N-나프탈렌-2-일-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드
반응도 1에 따라 식 I-71의 화합물의 제조에 유용하다.
1H NMR: δ = 2.92 (1H), 3.02 (1H), 3.51-3.56 (1H), 4.17 (1H), 4.61 (1H), 7.01 (1H), 7.15-7.21 (1H), 7.37-7.42 (1H), 7.43-7.48 (1H), 7.48-7.52 (1H), 7.69 (1H), 7.78 (1H), 7.83 (1H), 7.85 (1H), 8.33 (1H), 8.59 (1H), 9.99 (1H); 13C NMR: δ = 44.71, 49.99, 69.09, 112.75, 117.07, 120.57, 122.51, 122.67, 124.93, 126.46, 127.64, 128.04, 128.80, 130.79, 132.91, 133.33, 134.24, 136.21, 156.08, 163.38
N-(2-알릴-페닐)-2-하이드록시-벤즈아미드
1H NMR: δ = 3.47 (2H), 5.15 (1H), 5.29 (1H), 6.01-6.13 (1H), 6.88-6.93 (1H), 7.04 (1H), 7.18-7.28 (2H), 7.32-7.37 (1H), 7.41-7.48 (2H), 7.86 (1H), 8.10 (1H), 12.11 (1H); 13C NMR: δ = 37.23, 114.68, 117.16, 119.07, 119.12, 124.74, 125.41, 126.41, 127.76, 130.75, 131.30, 134.79, 135.12, 136.47, 162.17
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Claims (15)

  1. 원생동물 유기체에 의해서 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물:
    Figure pct00056

    여기서
    R1은 식 II의 기이고:
    Figure pct00057

    R2는 H, (C1-8)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 아래의 기로 치환되고:
    - (C1-4)알킬,
    - (C1-4)알콕시, 또는
    - 페닐, 여기서 페닐은 선택적으로 (C1-6)알콕시로 한번 또는 그 이상 치환되고;
    R3은 존재하지 않거나, 또는 R3은 (C1-8)알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나, 또는 (C1-8)알킬로 치환되거나, 또는
    R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 추가의 헤테로원자를 포함하는, 헤테로고리 고리를 형성하고,
    R4는 아래의 기이고:
    - R3이 존재할 경우 H,
    - (C5-12)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬, 하이드록시로 치환되고;
    - 선택적으로 페닐로 치환된, (C1-4)알킬,
    - R3이 존재할 경우, R4는 (C6-12)아릴이고, 여기서 아릴은 선택적으로 (C1-6)알킬, (C2-6)알켄일, (C2-6)알킨일, (C1-6)알킬옥시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 할로겐, 할로겐화 (C1-4)알킬, 페닐카보닐, 또는
    - 식 III의 디아지린일로 치환되고:
    Figure pct00058
    ;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시이거나, 또는
    R5와 R6은 이들이 부착된 페닐과 함께 방향족 고리 시스템, 예를 들어 나프탈린일을 형성하고,
    R7은 (C1-8)알킬 또는 (C6-12)아릴이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 또는 치환되고, 아릴은 아래의 기로 치환되고:
    - 할로겐,
    - (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일,
    - 할로겐화 (C1-4)알킬,
    - (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 또는
    - (C6-12)아릴, 여기서 아릴은 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1- 4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 페닐카보닐, 또는 식 III의 디아지린일로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 I의 화합물로서,
    R1은 제 1 항에 정의된 대로이고,
    R2는 H, 선택적으로 (C1-4)알콕시페닐 또는 (C3-6)시클로알킬로 치환된 (C1-8)알킬이고,
    R3은 존재하지 않거나, 또는 R3은 (C1-8)알킬렌이거나, 또는
    R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일또는 피페라진일을 형성하고,
    R4는 아래의 기이고:
    - 수소,
    - 선택적으로 (C1-4)알킬로 치환된, (C8-12)시클로알킬,
    - 페닐로 치환된, (C1-4)알킬,
    - 치환되지 않은 페닐, 또는 (C1-6)알킬, 페닐카보닐, 식 III의 디아지린일, 할로겐화 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 또는 HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시로 치환된 페닐;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, 할로겐 또는 HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시이고,
    R7은 선택적으로 (C1-4)알콕시페닐, 할로겐화 페닐, 할로겐화 (C1-4)알킬로 치환된 페닐, 식 III의 디아지린일 또는 (C1-6)알킬페닐로 치환된 (C1-8)알킬, 또는 나프탈린일 및 페닐을 포함하는 (C6-12)아릴이며, 여기서 페닐은 할로겐, (C1-6)알킬, 또는 할로겐화 (C1-4)알킬로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 I의 화합물로서, R4가 (C8-12)시클로알킬이고, 나머지 잔기들은 제 1 항에 정의된 대로이며, 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R4가 페닐인 경우, 추가로 화합물
    식 I-44의 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-45의 N-(4-플루오로-페닐)-2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-49의 2-[3-(4-벤조일-벤질아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-50의 N-벤질-2-[2-하이드록시-3-(3-페닐-프로필아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-59의 2-(3-벤질아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-60의 2-[2-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드, 및
    식 I-63의 N-벤질-2-{2-하이드록시-3-[(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시벤질)-프로필-아미노]-프로폭시}-벤즈아미드이고,
    제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R2와 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로고리 고리를 형성하는 경우, 추가로 식 IIp의 화합물이며:
    Figure pct00059

    여기서
    R1P는 수소 또는 할로겐이고,
    R4P와 R5P는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하며, 여기서 피페리딘일 또는 피페라진일은 (C1-4)n-알킬렌-R7PR8P로 치환되며, 여기서 n은 0 또는 1이고, R7P 및 R8P은 페닐 또는 수소로서, 단 R7P 및 R8P 중 적어도 하나는 페닐이며,
    R6P는 R3P의 의미를 가지고, 화합물
    식 I-46의 N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-47의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-48의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-51의 2-{3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-67의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-68의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-69의 2-[3-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로프-옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-77의 N-(2-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-78의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-79의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 벤즈아미드,
    식 I-80의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-81의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-82의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-83의 5-클로로-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-84의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-85의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-88의 5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-89의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
    식 I-90의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드를 포함해서, 제 1 항에 정의된 식 I의 화합물에서 R3이 존재하고, R4가 수소인 경우 추가로 화합물
    식 I-54의 2-(2-하이드록시-3-프로필아미노 프로폭시)-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-56의 2-(3-부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드
    식 I-57의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-58의 2-[2-하이드록시-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-61의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
    식 I-65의 2-(3-알릴아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 Ip의 화합물로서:
    Figure pct00060

    여기서 ADA는 아다만틸이며, 여기서 아다만틸은 선택적으로 (C1-4)알킬, 또는 하이드록시로 치환되고,
    R1P는 수소 또는 할로겐이고,
    R2P는 아래의 기이고:
    - 수소,
    - 치환되지 않은 알킬, 또는 페닐로 치환된 알킬을 포함하는 (C1-8)알킬, 또는
    - (C3-6)시클로알킬,
    R3P는 아래의 기이고:
    - (C6-12)아릴, 여기서 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환되며, 아래의 기로 한번 이상, 예를 들어 한번 또는 두번 치환된 아릴을 포함하고:
    - 할로겐,
    - (C1-4)알킬,
    - (C2-4)알켄일,
    - 할로(C1-4)알킬, 또는
    - (C1-4)알콕시, 또는
    - (C1-12)알킬, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 또는 (C6-12)아릴로 치환되며, 식
    Figure pct00061
    의 기로 치환된 아릴 또는 R3P의 의미대로 치환된 아릴을 포함하고, 특히
    식 I-1의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-2의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-3의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-4의 2-[3-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-5의 2-[3-(4-아다만탄-1-일-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-6의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-7의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-8의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-9의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-10의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-11의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    식 I-12의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-프로필-벤즈아미드,
    식 I-13의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-16의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-17의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-18의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-19의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-20의 2-[3-(아다만탄-2-일-시클로프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-21의 2-{3-[아다만탄-2-일-(2-메톡시-벤질)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-22의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜에틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-23의 2-{3-[아다만탄-2-일-(3-페닐-프로필)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-24의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-25의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-26의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-27의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-28의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-29의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-30의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-31의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-32의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    식 I-33의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-34의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
    식 I-35의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
    식 I-36의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-37의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-38의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-39의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(2,4-디플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-40의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-41의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-42의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-43의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질]-벤즈아미드,
    식 I-55의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-62의 2-[3-(2-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-64의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-66의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-70의 2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-71의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-나프탈렌-2-일-벤즈아미드,
    식 I-72의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-73의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-74의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-75의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-76의 N-(4-브로모-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-86의 3-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
    식 I-87의 3-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-나프탈렌-2-카복실산 (4- 플루오로-페닐)-아미드,
    식 I-91의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
    식 I-92의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드의 군으로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    식 I-1의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-2의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-3의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-4의 2-[3-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-5의 2-[3-(4-아다만탄-1-일-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-6의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-7의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-8의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-9의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-10의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-11의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    식 I-12의 2-[3-(아다만탄-2-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-프로필-벤즈아미드,
    식 I-13의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-16의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-17의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-18의 2-[3-(아다만탄-2-일-프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-19의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-20의 2-[3-(아다만탄-2-일-시클로프로필-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-21의 2-{3-[아다만탄-2-일-(2-메톡시-벤질)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-22의 2-[3-(아다만탄-2-일-펜에틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-23의 2-{3-[아다만탄-2-일-(3-페닐-프로필)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-24의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-25의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-26의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-27의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-28의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-29의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-30의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-31의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-32의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-페닐-프로필)-벤즈아미드,
    식 I-33의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-펜에틸-벤즈아미드,
    식 I-34의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
    식 I-35의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
    식 I-36의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-37의 2-[3-(아다만탄-1-일메틸-메틸-아미노)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-38의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-39의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(2,4-디플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-40의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-41의 2-[3-(1-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-42의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-43의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질]-벤즈아미드,
    식 I-44의 2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-N-(3-메틸-부틸)-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-45의 N-(4-플루오로-페닐)-2-{2-하이드록시-3-[4-(3-트리플루오로메틸-3H-디아지린-3-일)-벤질아미노]-프로폭시}-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    식 I-46의 N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-47의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-48의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-49의 2-[3-(4-벤조일-벤질아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-50의 N-벤질-2-[2-하이드록시-3-(3-페닐-프로필아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-51의 2-{3-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-프로폭시}-N-(4-메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-52의 N-벤질-2-(3-시클로도데실아미노-2-하이드록시프로폭시)-벤즈아미드,
    식 I-53의 N-벤질-2-(3-시클로옥틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드,
    식 I-54의 2-(2-하이드록시-3-프로필아미노-프로폭시)-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-55의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-56의 2-(3-부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-57의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-58의 2-[2-하이드록시-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-59의 2-(3-벤질아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-60의 2-[2-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)프로폭시]-N-(3-메틸-부틸)-벤즈아미드,
    식 I-61의 2-(3-디부틸아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-62의 2-[3-(2-아다만탄-1-일-에틸아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-벤질-벤즈아미드,
    식 I-63의 N-벤질-2-{2-하이드록시-3-[(4-메톡시-3-프로프-2-인일옥시벤질)-프로필-아미노]-프로폭시}-벤즈아미드,
    식 I-64의 2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-tert-부틸-벤질)-벤즈아미드,
    식 I-65의 2-(3-알릴아미노-2-하이드록시-프로폭시)-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-66의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-67의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-68의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-69의 2-[3-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로프-옥시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-70의 2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-71의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-N-나프탈렌-2-일-벤즈아미드,
    식 I-72의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-73의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(2-알릴-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-74의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-75의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(4-브로모-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-76의 N-(4-브로모-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(3-하이드록시-아다만탄-1-일아미노)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-77의 N-(2-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-78의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-79의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-(2-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-80의 2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-81의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-82의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-N-p-톨릴-벤즈아미드,
    식 I-83의 5-클로로-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)프로폭시]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-84의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-85의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-클로로-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-86의 3-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드,
    식 I-87의 3-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-나프탈렌-2-카복실산 (4- 플루오로-페닐)-아미드,
    식 I-88의 5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-2-[2-하이드록시-3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    식 I-89의 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-90의 2-[3-(4-벤즈하이드릴-피페라진-1-일)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드,
    식 I-91의 2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)-아미노]-2-하이드록시프로폭시}-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드, 및
    식 I-92의 2-[3-(아다만탄-1-일아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-5-브로모-N-(4-플루오로-페닐)-벤즈아미드로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 I의 화합물로서, 식 XIII의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00062

    여기서
    R3-4는 4-벤조일페닐 또는 식 IV의 디아지린일페닐이고:
    Figure pct00063

    R5, R6 및 R7은 제 1 항에 정의된 대로이다.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 I의 화합물로서, 식 XIV의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00064

    여기서
    R3-4는 4-벤조일페닐 또는 메틸로서, 식 IV의 디아지린일페닐로 치환되고:
    Figure pct00065

    R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에 정의된 대로이다.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 염 형태의 제 1 항 또는 제 2 항 중 어느 한 항에 정의된 식 I의 화합물의 사용.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 적어도 하나의 제약학적 부형제와 결합하여 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 원생동물 유기체에 의해서 매개된 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 치료는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 사용으로서, 여기서 화합물은 아릴아미노 알코올 함유 약물의 분자 표적(들)의 식별을 위해서 광친화성 기를 포함하는 사용.
  13. 5-클로로-2-하이드록시-N-나프탈렌-1-일메틸-벤즈아미드,
    N-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    N-(2-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    N-(4-메톡시-벤질)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드,
    5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-펜에틸-벤즈아미드,
    2-(옥시란-2-일메톡시)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드,
    N-(3-메틸-부틸)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    2-옥시란일메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드,
    5-클로로-N-나프탈렌-1-일메틸-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    N-(2-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    N-(2,4-디플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-5-프로프-2-인일옥시-벤즈아미드,
    N-(2-알릴-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    5-클로로-N-(4-플루오로-페닐)-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    5-클로로-2-옥시란일메톡시-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤즈아미드,
    N-나프탈렌-2-일-2-옥시란일메톡시-벤즈아미드,
    N-(2-알릴-페닐)-2-하이드록시-벤즈아미드,
    2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산 메틸에스테르(INT-14), 및
    2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(INT-15);
    특히
    2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산 메틸에스테르(INT-14), 및
    2-[3-(아다만탄-2-일-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-벤조산(INT-15)로부터 선택된 화합물.
  14. 식 XIII의 화합물:
    Figure pct00066

    여기서
    R3-4는 제 6 항에 정의된 식 IV의 디아지린일페닐, 또는 벤조일페닐이고, R8'은 메톡시 또는 에톡시이다.
  15. 원생동물 유기체에 의해서 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 식 IPRIO의 화합물:
    Figure pct00067

    여기서
    Rp1은 식 IIPRIO의 기이고:
    Figure pct00068

    Rp2는 H, (C1-8)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 아래의 기로 치환되고:
    - (C1-4)알킬,
    - (C1-4)알콕시, 또는
    - 페닐, 여기서 페닐은 (C1-6)알콕시로 한번 또는 그 이상 치환되고;
    Rp3은 존재하지 않거나, 또는 (C1-8)알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 치환되지 않거나, 또는 (C1-8)알킬로 치환되고; 또는
    Rp2와 Rp3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 추가의 헤테로원자를 포함하는, 헤테로고리 고리를 형성하고,
    Rp4는 아래의 기이고:
    - H,
    - (C5-12)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 선택적으로 (C1-4)알킬로 치환되고,
    - 선택적으로 페닐로 치환된, (C1-4)알킬,
    - Rp3이 존재한다면, (C6-12)아릴이며, 여기서 아릴은 선택적으로 (C1-6)알킬, (C2-6)알켄일, (C2-6)알킨일, (C1-6)알킬옥시,(C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 할로겐, 할로겐화 (C1-4)알킬, 페닐카보닐, 또는
    - 식 III의 디아지린일로 치환되고:
    Figure pct00069
    ;
    Rp5 및 Rp6은 서로 독립적으로 H, 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시이고,
    Rp7은(C1-8)알킬 또는 (C6-12)아릴이며, 여기서 알킬 또는 아릴은 아래의 기로 치환되고:
    - 할로겐,
    - (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일,
    - 할로겐화 (C1-4)알킬,
    - (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 또는
    - (C6-12)아릴, 여기서 아릴은 선택적으로 할로겐, (C1-4)알킬, (C2-4)알켄일, (C2-4)알킨일, 할로겐화 (C1-4)알킬, 예를 들어 CF3, (C1-4)알콕시, (C2-6)알켄일-(C1-4)알킬렌옥시, HC≡C-(C1-6)알킬렌옥시, 페닐카보닐, 또는 식 III의 디아지린일로 치환된다.
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