JPWO2016190331A1 - Hiv感染阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]一般式(I):
XはCl、Br、及びFから選ばれるハロゲン原子であり、
Aは炭素数1〜5のアルキレン基であり、
Bは、下記の式(II)〜(IV):
で示される化合物又はその塩。
[2]XがClであり、Aがエチレンである、[1]記載の化合物又はその塩。
[3]R1及びR2が共にエチレンである、[1]もしくは[2]記載の化合物又はその塩。
[4]R3が-CO-(CH2)n-(式中、nは1〜4である)である、[1]もしくは[2]記載の化合物又はその塩。
[5][1]〜[4]のいずれか記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、HIV感染阻害剤。
[6][5]記載のHIV感染阻害剤を含む、HIV感染の治療又は予防のための医薬組成物。
[7]抗-HIV抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、[5]記載のHIV感染阻害剤、又は[6]記載の医薬組成物。
[8]抗-HIV抗体が、HIV-1表面上のV3ループに対して特異的な中和抗体である、[7]記載のHIV感染阻害剤、又は医薬組成物。
NBD-556、HAR-171において、ドッキングシミュレーションの結果、ピペリジン環部位の疎水性官能基の片側には顕著な相互作用が見られないことが示された。また、疎水性官能基が両側に存在することによって、ピペリジン窒素原子周辺の立体障害が大きくなり、Asp368との相互作用を妨げている可能性が考えられた。そこで、本発明者等はまず、ピペリジン環の片側のみにシクロヘキシル基を有したモノシクロヘキシル型CD4ミミック誘導体を設計し、合成した。
ピペリジンユニットをモノシクロヘキシル型にすることで、NBD-556やHAR-171に比べてピペリジン窒素原子周辺の立体障害が解消されるため、NBD-556及びHAR-171では困難であったピペリジン窒素原子の修飾が可能になる。そこで、YIR-329 (化合物11) のピペリジン窒素原子上に官能基を導入した種々のモノシクロヘキシル型CD4ミミック誘導体を設計、合成した (スキーム 5-12)。
溶離液:水及びアセトニトリル(ともに0.1 % TFAを含有)を用いた2成分グラジエントモード
カラム:5C18-AR-II(4.6 × 250 mm)(ナカライテスク社製)
流速:1 mL/分[ポンプ:JASCO JV-2075 plus(日本分光社製)]
検出波長:254 nm[検出器:JASCO PU-2089 plus(日本分光社製)]
[本発明の化合物の合成]
化合物の分析のための1H-NMR及び13C-NMR スペクトルはBruker Avance III 分光計を用いて記録した。化学シフトは内部標準としてのMe4Si (CDCl3中)に対する値(ppm)で記載した。質量分析はBruker Daltonics microTOF focusによりポジティブ及びネガティブモードで記録した。フラッシュクロマトグラフィーにはWakogel C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 及び silica gel 60 N (Kanto Chemical Co., Inc.) を使用した。HPLC分析のためにはCosmosil 5C18-ARII カラム (4.6 × 250 mm, Nacalai Tesque, Inc., Kyoto, Japan)を使用し、0.1% (v/v)トリフルオロ酢酸を含むCH3CNの直線勾配を用いてJASCO PU-2089 plus (JASCO Corporation, Ltd., Tokyo, Japan)で流速 1 cm3min-1で行い、生成物の溶出は220 nmのUVで検出した。分取HPLCは、Cosmosil 5C18-ARII カラム(20 × 250 mm, Nacalai Tesque, Inc.)を用い、JASCO PU-2087 plus (JASCO Corporation, Ltd., Tokyo, Japan)で、0.1% (v/v) トリフルオロ酢酸を含むCH3CN溶液の適切な勾配を用いて流速 7 cm3min-1で行った。マイクロ波の反応は、Initiator(商標)(Biotage社製)のBiotage Microwave Reaction Kit (密封バイアル)内で行った。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.6 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.28-2.31 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.94-2.97 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.4, 25.9, 34.5, 37.5, 43.9, 49.3, 49.5, 60.5, 126.8, 128.1, 128.3, 140.6, 209.8; HRMS (ESI), C17H24NO [M+H]+ m/z:計算値 258.1852, 実測値 258.1850。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.07 (m, 1H), 1.2-1.75 (m, 6H), 1.77-1.83 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.76-3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.2, 26.5, 31.6, 37.7, 39.4, 44.7, 50.3, 50.8, 51.2, 55.2, 56.1, 113.8, 126.3, 128.1, 128.1, 129.2, 133.0, 142.0, 158.5; HRMS (ESI), C25H35N2O [M+H]+ m/z:計算値 379..2744, 実測値 379.2742。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.81-0.87 (m, 1H), 1.03-1.14 (m, 1H), 1.3-1.7 (m, 13H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.77-2.92 (m, 3H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.2, 25.9, 31.0, 37.7, 39.2, 41.1, 44.5, 51.4; HRMS (ESI), C10H21N2[M+H]+ m/z:計算値 169.1699, 実測値 169.1695。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.16 (m, 1H), 1.3-1.9 (m, 12H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 7.33-7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.58-7.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.35 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.5, 26.1, 31.2, 33.4, 39.1, 41.2, 44.6, 51.9, 120.9, 129.2, 130.4, 134.9, 157.5, 158.7; HRMS (ESI), C18H25ClN3O2[M+H]+ m/z:計算値 350.1630, 実測値 350.1632。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.14 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 12H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.91-2.93 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.34-7.34 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 9.38 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.6, 26.1, 31.2, 33.4, 39.2, 41.2, 44.6, 52.0, 101.4, 102.3, 108.2, 113.4, 130.9, 144.9, 147.9, 157.4, 159.1; HRMS (ESI), C19H26N3O4[M+H]+ m/z:計算値 360.1918, 実測値 360.1919。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.13 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 12H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 9.36 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.6, 26.1, 31.3, 33.5, 39.2, 41.3, 44.8, 51.9, 108.5, 116.0, 117.1, 130.8, 136.3, 157.7, 158.5, 159.1; HRMS (ESI), C18H24ClFN3O2[M+H]+ m/z:計算値 368.1536, 実測値 368.1533。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.12 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 12H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.91-2.92 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.41 (br, 1H), 7.51-7.52 (m, 2H), 9.28 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 20.9, 21.5, 26.1, 31.1, 33.4, 39.2, 41.2, 44.5, 51.8, 119.9, 129.5, 133.9, 134.9, 157.5, 159.1; HRMS (ESI), C19H28N3O2[M+H]+ m/z:計算値 330.2176, 実測値 330.2175。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.7 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 9.22 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.4, 22.8, 25.3, 25.9, 30.9, 31.6, 35.5, 37.8, 41.6, 42.9, 60.2, 121.0, 129.4, 130.6, 134.8, 157.3, 159.0, 171.5; HRMS (ESI), C19H26ClKN5O2[M+K]+ m/z:計算値 430.1407, 実測値 430.1406。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3-1.7 (m, 9H), 1.7-1.93 (m, 4H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 5H), 7.57-7.60 (m, 2H), 9.28 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.2, 22.3, 26.3, 26.4, 29.7, 30.8, 31.9, 37.4, 38.1, 44.4, 45.0, 51.4, 56.4, 121.0, 126.6, 128.2, 129.3, 129.4, 130.4, 135.0, 157.6, 158.9; HRMS (ESI), C25H31ClN3O2[M+K]+ m/z:計算値 440.2099, 実測値 440.2096。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.8-0.95 (m, 3H), 1.0-1.4 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.92 (br, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 2H), 9.26 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.2, 25.3, 26.1, 28.3, 29.6, 31.5, 37.2, 38.0, 39.0, 44.7, 44.9, 46.9, 53.4, 56.3, 120.9, 129.2, 130.4, 134.9, 156.1, 157.4, 158.8; HRMS (ESI), C25H38ClN4O4[M+H]+ m/z:計算値 493.2576, 実測値 493.2574。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.7 (m, 11H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 2H), 9.24 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.9, 22.0, 25.8, 26.4, 30.8, 37.1, 37.4, 37.5, 44.2, 46.2, 57.0, 118.3, 120.9, 129.3, 130.5, 134.8, 157.3, 158.9; HRMS (ESI), C20H26ClN4O2 [M+H]+ m/z:計算値 389.1739, 実測値 389.1740。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.25 (m, 2H), 1.25-1.55 (m, 5H), 1.6-1.95 (m, 4H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.9-3.3 (m, 2H), 3.3-3.65 (m, 4H), 3.65-3.8 (m, 1H), 3.8-4.02 (m, 1H), 4.02-4.2 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.54-7.55 (m, 2H), 9.36 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 18.1, 21.4, 21.5, 24.3, 29.6, 31.4, 35.4, 36.5, 41.5, 58.1, 121.3, 129.1, 130.5, 134.9, 157.0, 159.7; HRMS (ESI), C20H30ClN4O2[M+H]+ m/z:計算値 393.2052, 実測値 393.2051。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.55 (m, 4H), 1.55-1.9 (m, 5H), 1.9-2.2 (m, 3H), 2.66-2.68 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.49-3.79 (m, 5H), 4.08 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.81-7.82 (m, 1H), 8.51 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 10.10 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 21.2, 21.4, 24.0, 24.4, 28.2, 33.2, 34.6, 36.9, 41.6, 47.7, 48.2, 67.8, 121.3, 129.2, 130.7, 134.7, 156.9, 157.5, 159.5; HRMS (ESI), C21H32ClN6O2[M+H]+ m/z:計算値 435.2270, 実測値 435.2269。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.35 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.4-1.65 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 5.17 (br, 1H), 6.45-6.60 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 9.35 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.1, 25.5, 26.0, 28.3, 31.3, 37.2, 37.5, 37.9, 44.3, 44.5, 44.8, 46.2, 55.5, 80.0, 121.0, 129.2, 130.4, 134.9, 155.9, 157.5, 158.9, 169.2; HRMS (ESI), C27H41ClN5O5[M+H]+ m/z:計算値 550.2791, 実測値 550.2792。
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ 1.2-1.35 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 8H), 1.95-2.3 (m, 4H), 2.79-2.93 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 6H), 4.17 (m, 1H), 7.34-7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72-7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 22.4, 22.6, 25.1, 25.7, 29.9, 34.6, 36.4, 37.1, 41.4, 42.8, 49.8, 68.8, 122.9, 129.9, 131.0, 137.3, 159.4, 161.4, 169.2; HRMS (ESI), C22H33ClN5O3[M+H]+ m/z:計算値 450.2266, 実測値 450.2264。
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ 1.2-1.4 (m, 1H), 1.5-1.95 (m, 8H), 1.95-2.2 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 1H), 3.3-3.50 (m, 2H), 3.59-3.82 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 7.37-7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74-7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 22.4, 22.7, 25.1, 25.8, 30.1, 34.8, 36.7, 37.5, 42.9, 44.6, 51.0, 68.7, 123.0, 129.9, 131.1, 137.4, 159.4, 161.4, 172.3; HRMS (ESI), C23H35ClN7O3[M+H]+ m/z:計算値 492.2484, 実測値 492.2484。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.4 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.8 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 3H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 8H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.75 (br, 1H), 5.19 (br, 1H), 6.78 (br, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 3H), 9.37 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 22.1, 22.8, 25.4, 25.9, 28.5, 29.6, 29.8, 30.7, 36.1, 36.5, 37.1, 40.1, 40.4, 44.1, 45.6, 47.3, 58.6, 79.0, 121.1, 129.3, 130.5, 135.1, 156.2, 157.5, 159.2, 173.1; HRMS (ESI), C30H47ClN5O5 [M+H]+m/z:計算値 592.3260, 実測値 592.3259。
1H-NMR (500 MHz, MeOH) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.5-1.9 (m, 12H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71-7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 21.2, 21.8, 23.6, 24.2, 26.5, 28.6, 32.5, 33.2, 34.2, 35.3, 36.1, 38.9, 41.5, 50.2, 50.7, 66.7, 121.5, 128.4, 129.6, 135.9, 157.9, 159.9, 175.4; HRMS (ESI), C25H39ClN5O3[M+H]+ m/z:計算値 492.2736, 実測値 492.2737。
1H-NMR (400 MHz, MeOH) δ 1.2-1.4 (m, 1H), 1.5-1.95 (m, 12H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.60-3.82 (m, 4H), 4.15-4.3 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 20.9, 21.2, 22.1, 23.6, 24.3, 27.9, 28.8, 33.3, 34.4, 35.5, 36.2, 40.6, 41.4, 50.5, 66.6, 121.5, 128.4, 129.6, 135.9, 157.2, 157.9, 159.9, 177.2; HRMS (ESI), C26H41ClN7O3[M+H]+ m/z:計算値 534.2954, 実測値 534.2954。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0-1.8 (m, 11H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.60-2.84 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 4H), 3.92-4.00 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 2H), 9.27 (br, 1H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 23.3, 23.4, 23.8, 26.0, 27.2, 31.8, 36.7, 38.2, 38.3, 43.6, 45.4, 47.1, 47.6, 53.6, 58.2, 65.7, 116.3, 122.9, 129.9, 131.0, 137.4, 159.8, 160.9; HRMS (ESI), C24H32ClN6O2[M+H]+ m/z:計算値 471.2270, 実測値 471.2270。
1H-NMR (500 MHz, MeOH) δ 1.1-1.8 (m, 11H), 1.85-2.2 (m, 5H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.86-2.91 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 22.4, 22.7, 25.2, 25.6, 29.7, 29.7, 30.8, 34.6, 36.1, 38.0, 42.8, 47.4, 52.3, 69.1, 122.9, 129.9, 131.0, 137.4, 159.4, 161.4; HRMS (ESI), C24H40ClN6O2[M+H]+ m/z:計算値 479.2896, 実測値 479.2896。
1H-NMR (500 MHz, MeOH) δ 1.3-1.9 (m, 13H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.81-2.82 (m, 3H), 2.9-3.05 (m, 2H), 3.4-3.9 (m, 6H), 4.17-4.21 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H); 13C-NMR (125 MHz, MeOH) δ 22.1, 22.7, 26.5, 26.6, 29.8, 30.0, 31.3, 33.6, 36.6, 37.5, 41.4, 49.4, 50.3., 68.9, 121.9, 129.1, 131.4, 138.2, 157.2, 159.7, 161.8; HRMS (ESI), C26H44ClN10O2[M+H]+ m/z :計算値 563.3332, 実測値 563.3331。
[活性評価]
実施例1で合成した種々の新規化合物について、抗HIV活性、細胞毒性、及び構造変化誘起能を以下の方法を用いて評価した。尚、使用した細胞及び抗体は、K. Yoshimura et al., J. Virology, Aug. 2010, p.7558-7568に記載されたようにして取得されたものである。
HIV-1のcYTA48P株(HIV患者からのウイルスenvをNL43のenvと置き換えて本発明者等が作製した感染性クローンウイルス)及びTZM-bl細胞(NIH AIDS Reagent Program (https://www.aidsreagent.org/Index.cfm)から入手)を用いたレポーターアッセイで行った。TZM-bl細胞は、CD4/CCR5/CXCR4を表面に有すると共に、HIV感染によってルシフェラーゼが発現するインジケーター細胞である。この細胞には、HIV-1 LTR配列に連結されたβ-ガラクトシダーゼ遺伝子が組み込まれており、HIV-1に感染すると、感染したHIV-1のtat遺伝子から転写活性化因子Tatが発現され、このTatがLTRのプロモーター領域に作用することでβ-ガラクトシダーゼが発現するように構成されている。そこへ基質を添加することで酵素切断が起こり、ガラクトースとルシフェリンが生成するため、ルシフェラーゼによってルシフェリンが酸化されて発する化学発光量をルミノメーターで検出することで、HIV-1感染細胞数を測定することができる。
PM1/CCR5細胞を用いて、WST-8アッセイ法により評価した。生細胞中に存在する細胞内脱水素酵素(NADH)は種々の還元反応に直接的又は間接的に関与する。生細胞が存在するサンプル中にテトラゾリウム塩 (WST-8) を添加すると、還元されて橙色の水溶性ホルマザンが産生する。このテトラゾリウム塩の還元反応は、細胞が生きている場合に限り起こるため、産生するホルマザン量と生細胞数は直線的な比例関係にある。このことを用いて、ホルマザンの産生量を吸光度 (450 nm) により測定し、細胞の増殖率や生存率を定量化した。CC50値は、PM1/CCR5細胞をmock感染させ、生存率が50%になったときの濃度である。
CD4ミミック誘導体で処理をしたHIV-1 JR-FL株持続感染PM1細胞(NIH AIDS Reagent Programから入手したPM1細胞に、京都大学ウイルス研究所小柳義夫教授から分与頂いたHIV-1 JR-FL株を感染させて本発明者等が樹立した持続感染細胞株)表面におけるgp120の構造変化の程度を評価した。gp120が構造変化を起こした際に露出する部位(CD4-誘導部位)に特異的に結合することが知られているCD4i抗体 (4C11、本発明者のグループが樹立したモノクローナル抗体)を用い、更にフルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識したヤギ由来抗ヒトIgG抗体 (二次抗体)を用いてgp120の構造変化を検出することができる。蛍光強度 (mean fluorescent intensity: MFI) を蛍光活性化セルソーティング (FACS) 解析によって測定し、CD4i抗体 (4C11) の結合量からgp120の構造変化の程度を定量化した。
rel. FACS = ([CD4ミミック誘導体のMFI] - [4C11のMFI])
/ ([NBD-556のMFI] - [4C11のMFI])
上記の合成例で得られたモノシクロヘキシル型CD4ミミック誘導体について、まず、異なる芳香環構造を有する化合物で抗HIV活性、細胞毒性、及び構造変化誘起能を比較評価した(表1)。
モノシクロヘキシル型CD4ミミック誘導体 (YIR-329, 化合物11) では、細胞毒性が低下したものの、抗HIV活性はNBD-556に比べて低かった(表1)。また、YIR-329 (化合物11) とgp120のドッキングシミュレーションより、Val430との疎水性相互作用は見られたが、Asp368との顕著な相互作用は見られなかった(データは示さない)。そこで、YIR-329 (化合物11) のピペリジン窒素原子の修飾により、Asp368との相互作用が形成できるかどうかを検討した。
実施例2−2と同様にして、YIR-329(化合物11)のピペリジン窒素原子上にグアニジノ基を導入したモノシクロヘキシルCD4ミミック誘導体の抗HIV活性及び細胞毒性を評価した(表3)。
[中和抗体KD-247との併用試験]
高い抗HIV活性を示したYIR-802(化合物29)、YIR-819(化合物23)、YIR-821(化合物26)に対し、V3ループを認識する中和抗体KD-247(一般財団法人 化学及血清療法研究所からご供与頂いた)との併用試験を行った。CD4ミミックによって中和抗体が認識する領域を表面に露出させ、抗体の中和活性を増強させるか否かを評価した。アッセイ方法は、実施例2で用いたβガラクトシダーゼレポーターアッセイにて行いた。化合物と同時にKD-247も数種の濃度で検討した。また、NBD-556、YIR-329(化合物11)を比較化合物として用いた。結果を図3に示す。
[ドッキングシミュレーションによる相互作用様式の比較]
NBD-556とPhe43-キャビティの共結晶構造 (PDB: 3TGS) を基に、MOEを用いて、本発明の化合物とPhe43-キャビティのドッキングシュミレーションを行い、ピペリジン環部位に着目して結合様式を考察した。最も良い抗HIV活性を示したYIR-821 (化合物26)と、比較化合物としてYIR-329 (化合物11)及びNBD-556について、相互作用様式を比較した(図4)。
Claims (8)
- XがClであり、Aがエチレンである、請求項1記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2が共にエチレンである、請求項1もしくは2記載の化合物又はその塩。
- R3が-CO-(CH2)n-(式中、nは1〜4である)である、請求項1もしくは2記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分として含む、HIV感染阻害剤。
- 請求項5記載のHIV感染阻害剤を含む、HIV感染の治療又は予防のための医薬組成物。
- 抗-HIV抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項5記載のHIV感染阻害剤、又は請求項6記載の医薬組成物。
- 抗-HIV抗体が、HIV-1表面上のV3ループに対して特異的な中和抗体である、請求項7記載のHIV感染阻害剤、又は医薬組成物。
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